神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别编码激酶结构域TRKA、TRKB和TRKC三种蛋白，这些蛋白通常会在神经组织中表达。这个基因家族的任意一个基因与其他基因发生了融合突变，则会导致异常活性，驱动肿瘤的发生。NTRK基因融合现已成为肿瘤治疗的理想靶点。拉罗替尼是一种TRK抑制剂，被FDA和NMPA获批用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤成人和儿童患者。近年来，经过国内外肺癌学者的潜心研究，NTRK基因融合领域进展不断。本文整理拉罗替尼治疗NTRK基因融合的 新研究发现，以飨读者。

罕见亦关键，NTRK基因融合为肿瘤患者带来生存希望

原肌球蛋白受体激酶（TRK）蛋白家族由NTRK基因编码，在胚胎发育和神经系统正常功能的维持中发挥作用。已在多种成人和儿童实体瘤中确定NTRK基因融合为致癌驱动因子¹。NTRK基因融合总发生率低，约为0.4%²，其在不同瘤种中表达有较大差异：如在肺癌、结直肠癌（CRC）中NTRK基因融合率＜5%，甲状腺癌（TC）中的发生率约为5%~25%；而在罕见肿瘤中NTRK基因融合频发，如在涎腺分泌性癌、婴儿型纤维肉瘤（IFS）中的发生率超过90%¹,³。然而，NTRK基因融合虽然罕见，但其对应的靶向药物疗效卓越。NTRK基因融合阳性患者的总生存期（OS）是非阳性患者的4倍以上⁴。拉罗替尼是全球包括儿童适应症的不限癌种实体瘤精准靶向药，为NTRK基因融合患者带来生命新希望。

众望所归，拉罗替尼 新临床数据再创佳绩

不限癌种，引领泛瘤种治疗迈向精准

2023 ESMO大会上公布了一项拉罗替尼在NTRK基因融合肿瘤患者的疗效和安全性汇总分析数据⁵，该研究纳入3项拉罗替尼关键试验（NCT02576431、NCT02122913和NCT02637687）的数据，共纳入289例接受拉罗替尼治疗的NTRK基因融合肿瘤成人和儿童患者，包括26种不同的肿瘤类型。274例患者可评估疗效，主要终点为客观缓解率ORR。患者接受拉罗替尼治疗时间长达75个月以上，中位起效时间为1.8个月。结果显示，拉罗替尼治疗多数类型的肿瘤均有疗效，总体ORR达66%。中位DoR为43.3个月，中位PFS为30.8个月，中位OS未达到。

2024 ASCO GI报告了独立审查委员会(IRC)评估的使用拉罗替尼治疗NTRK基因融合胃肠道肿瘤患者的 大队列数据⁷。该研究纳入44例在2期篮式试验（NCT02576531）中接受拉罗替尼治疗的转移性NTRK基因融合胃肠道肿瘤患者。结果显示，患者中位起效时间为1.8个月，在25例IRC可评估结直肠癌患者中，ORR为44%。中位DoR为27.3个月，中位为PFS为6.1个月，中位OS长达29.4个月。拉罗替尼在NTRK基因融合胃肠道肿瘤，特别是MSI-H结直肠癌患者表现出持久的缓解。

无独有偶，2023 ESMO大会进一步分析了在3项拉罗替尼临床试验(NCT02576431、NCT02122913和NCT02122313)中93例接受拉罗替尼一线治疗的局部晚期或转移性NTRK基因融合肿瘤患者⁶，主要终点为ORR。研究显示，在92例可评估疗效的患者中，拉罗替尼ORR达78%，中位起效时间为1.8个月，中位DoR为44.5个月，中位PFS为46.2个月，中位OS未达到。

这些结果表明拉罗替尼对于NTRK基因融合实体瘤患者是一种快速有效的治疗选择。

拯救未来，激活儿童NTRK基因融合患者生命活力

另外一项EPI-VITRAKVI研究回顾性地评估了拉罗替尼在局部晚期或转移性婴儿纤维肉瘤（IFS）儿童患者中的治疗效果⁹。主要研究终点为治疗失败时间。非加权（p=0.0023）和加权（p=0.0058）分析均显示，相比于化疗，拉罗替尼发生治疗失败的时间更晚。拉罗替尼可分别降低79%（HR 0.21，95% CI 0.07-0.63）和85%（HR 0.15,95% CI 0.05-0.42）的治疗失败风险。2023 ASCO大会也公布了一项拉罗替尼用于新辅助治疗初诊为IFS患者的II期研究数据¹⁰，截止到2022年12月31日，来自14个中心的18例IFS患者入组，平均年龄在2个月。患者在服用拉罗替尼后，前6个周期的ORR为94%，1例患者完全缓解（CR）,16例患者部分缓解（PR）。两项研究表明，拉罗替尼在IFS患者中疗效显著，有望为患者带来更多生存获益。

2023 SIOP大会公布了两项研究，评估拉罗替尼在儿童NTRK基因融合肿瘤患者中的疗效。其中一项研究对拉罗替尼在两个临床试验（NCT02637687和NCT02576531）中非CNS原发性NTRK基因融合肿瘤儿童患者（年龄<18岁）数据进行分析⁸，主要终点为ORR。数据截止时，共纳入95例儿童患者。研究结果显示，儿童患者中位DoR为38.4个月，中位PFS为36.1个月，中位OS未达到，48个月的OS率为89%。

强效入脑，助力原发性CNS肿瘤患者无畏前行

临床研究表明拉罗替尼对NTRK基因融合的脑转移患者具有抗肿瘤活性。但对于原发性中枢神经系统肿瘤（CNS）中的报道较少。2023美国神经肿瘤学会（SNO）年会上，一项关于拉罗替尼对NTRK基因融合阳性的原发性CNS肿瘤的疗效和安全性的研究更新了长期随访数据¹¹。该研究研究数据来自2项临床试验，分别为SCOUT研究（NCT02637687）和NAVIGATE研究（NCT02576431），受试者均为NTRK基因融合阳性的原发性CNS患者。结果显示，在全部41例可评价疗效的患者中，28例儿童经RANO评估的总体ORR为29%、24周DCR为71%，其中14例儿童HGG的ORR为14%、24周DCR为71%，7例儿童LGG的ORR为57%、24周DCR为100%；13例成人经RANO评估的总体ORR为8%、24周DCR为15%。这一结果进一步明确了拉罗替尼有良好的血脑屏障穿透性。

临床实践中追求优质疗效的同时，还需要严守安全关，做到疗效与安全两手抓。临床研究结果显示，拉罗替尼在成人和儿童患者中安全性良好，未观察到明显远期用药不良反应，尤其适用于治疗时间较长的患者。拉罗替尼大部分不良反应（AE）为1~2级，常见AE包括便秘、咳嗽、恶心、乏力等。 常见3级治疗相关不良反应（TRAE）包括谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）升高等。针对拉罗替尼治疗过程中出现的不良反应，应在治疗的第1个月内每2周监测患者的肝脏功能，随后每月按照临床指标检测1次¹²,¹³。另外，拉罗替尼的骨折风险较低。STARTRK-NG研究显示，恩曲替尼相关骨折发生率为61.5%¹⁴。而拉罗替尼汇总分析中，没有发生拉罗替尼相关骨折，也没有患者因骨折中止治疗¹⁵。但鉴于神经营养因子在调节骨骼组织形成和愈合中的作用，对于具有骨折风险因素的儿科患者(如因疼痛或神经功能缺陷导致的长期卧床)，在使用NTRK抑制剂时应监测骨骼问题。

精准检测，筑牢NTRK突变诊疗根基

目前临床上NTRK基因融合抑制剂靶向治疗肿瘤疗效显著，在肿瘤治疗领域具有巨大的潜力。NTRK基因融合的识别有助于癌症的精准诊断，也有助于临床NTRK基因融合抑制剂靶向治疗方案的选择。因此推动NTRK基因融合抑制剂的临床研究和基因检测对实体瘤患者的临床获益意义重大。中国患者进行NTRK基因检测的比例仅为1.3%，低于日本（3.4%）、法国（3.7%）、德国（5.6%）等国家¹⁶。因此，亟需加强临床医生和患者对NTRK基因融合检测的认知。《中国实体瘤NTRK融合基因临床诊疗专家共识》指出，所有晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者均建议进行NTRK基因融合检测，并且根据不同癌种的特性采取不同的检测策略（强烈推荐）¹⁷。

NTRK基因融合检测方法包括NGS、FISH、RT-PCR和IHC。建议使用覆盖NTRK基因内含子区域的NGS DNA或者全外显子组检测作为NTRK基因融合检测的首要手段，NGS RNA或者转录组作为NTRK基因融合检测的重要补充手段。ETV6-NTRK3 FISH检测可以作为NTRK基因融合发生率高的肿瘤的确诊手段，其他类型实体瘤则不建议。RT-PCR检测可以作为NTRK基因融合发生率高的肿瘤和在已知伴侣基因的情况下的确诊手段。pan-TRK IHC可以作为NTRK基因融合发生率较低、NTRK基因不表达且常规条件下不推荐NGS DNA panel方法的癌种初筛方法。也可以作为NGS检测手段的复核手段¹⁷。

如何将现有的技术手段进行整合和统一，综合考虑多重因素，实现、NTRK基因融合检测的“ 优解”是未来需要进一步探索的方向。

拉罗替尼治疗TRK融合儿童实体瘤的希望瞬间

2023年第55届SIOP大会重磅公布了拉罗替尼治疗非中枢神经系统(CNS)NTRK基因融合儿童肿瘤患者并进行长期随访扩展数据集的疗效和安全性分析2。结果显示,在长期随访的扩展数据集中，拉罗替尼治疗非原发性CNS TRK融合癌症儿童患者持续显示出快速和持久的抗肿瘤疗效，IRC评估的ORR高达84%，显著延长了患者的生存期，mPFS为36.1个月，且具有良好的安全性。

新启示——儿童肿瘤对TRK抑制剂的脱靶耐药机制首次证实

2023年9月，张翼鷟教授团队关于NTRK融合阳性儿童实体瘤患者对拉罗替尼的脱靶耐药机制的研究“Off-target resistance to larotrectinib in two patients with NTRK fusion-positive pediatric solid tumors”在线发表于国际著名权威期刊Annals of Oncology(影响因子IF=50.50，JCR分区：1区)，在全球首次发现了儿童肿瘤患者对拉罗替尼的主要耐药机制为MAPK通路的激活3，为儿童肿瘤患者拉罗替尼耐药后治疗指明了方向。同时，拉罗替尼新的耐药机制中的基因改变形式：EGFR扩增、BRAF新的变异形式(包括BRAF/CREB3L2重排、intergenic/BRAF重排、BRAF-exon9_exon18扩增)也被发掘，在进一步丰富了拉罗替尼的off-target耐药机制的同时，也为后续开展相关研究做了重要铺垫。

新突破——长期随访数据证实拉罗替尼血脑屏障穿透性强

2023年美国神经肿瘤学会(SNO)年会上，一项关于《拉罗替尼对TRK融合阳性的原发性CNS肿瘤的疗效和安全性》的研究更新了长期随访数据4，在全部41例可评价疗效的TRK融合阳性的原发性CNS患者中，28例儿童经RANO评估的总体ORR为29%，儿童患者中位PFS 为19.1个月，中位OS未达到。治疗相关不良事件(TRAE)多为1级或2级，无患者因TRAE导致治疗中断。

本研究的结果进一步证实了拉罗替尼在穿透血脑屏障方面的能力，为原发性CNS肿瘤患者带来新的治愈希望。在本研究中，几乎所有的完全缓解(CR)和部分缓解(PR)都发生在儿童患者，因此对于这部分患儿而言，拉罗替尼是一种极具价值的治疗选择，或可延迟或避免放疗和化疗带来的不良影响，甚至可作为辅助治疗为患儿保留神经功能，并避免这些患儿进行可能导致神经衰弱的完整肿瘤切除术或侵入性手术。

此外，本研究有71%的患儿疾病控制至少持续了24周，进一步证实了拉罗替尼的疗效不仅快速，而且持久。

新理念——中国专家共识发布中国儿童肿瘤精准诊疗理念引领全球！

2023年9月，中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会与中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会起草的《拉罗替尼治疗TRK融合儿童肿瘤的中国专家共识》正式发布5，共识结合国内外临床研究及真实世界的用药经验，提出了规范、安全、有效应用拉罗替尼的专业指导建议，给临床用药提供了权威参考，规范诊疗过程，推动TRK融合儿童实体瘤靶向诊疗的规范落地，中国共识的全球首次发布标志着中国儿童肿瘤医生精准治疗理念引领全球。

新标准——全球多项指南/共识推荐拉罗替尼为儿童TRK融合肿瘤患者的优选治疗方案

拉罗替尼在NTRK基因融合阳性肿瘤儿童患者中的疗效和安全性均表现良好，已被包括中国、日本、欧盟、加拿大和新加坡等越来越多国家的多项指南/共识推荐成为儿童NTRK基因融合肿瘤患者的优选治疗方案6-11。

期待后续随着用药经验的不断积累，能够为拉罗替尼的临床应用提供更多循证医学建议，不断丰富更新指南/共识，为儿童肿瘤患者用药提供 佳指导。也呼吁全球儿童肿瘤领域的医师在临床中积极尝试，探索更好的治疗策略，为儿童肿瘤诊疗发展贡献力量！

(以下内容仅供参考，具体用药详情请谨遵医嘱）

药品规格和用法用量：（具体用药详情请遵医嘱）

规格：胶囊：100mg/ 25mg   口服液：25mg

用法用量：

1、成年人：拉罗替尼(Larotrectinib)对成年人的剂量是每天口服100mg，每天两次，直至疾病进展或出现不可接受毒性。

2、儿童按年龄和体重使用剂量：体表面积小于1.0米的儿科患者，Vitrakvi((LOXO-101))的推荐剂量是100mg/m2 ,每日口服两次，与或不与食物同服。

3、不良反应剂量调整：出现3级或4级不良反应，减少用量直至改善或不良反应1级。如果不良反应在4周内改善，则在下一次计量时恢复。如果4周内不良反应无法消退，则停用Vitrakvi。

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推荐剂量：

1、如果患者的体表面积≥1平方米，每日两次，每次100mg，空腹或随餐口服。

2、如果患者的体表面积＜1平方米，每日两次，每次100mg/平方米，空腹或随餐口服。

如果漏服，发现时若离下次服药6小时以上，可以按量补服，下次服药仍按照原间隔时间。如果服药后发生呕吐，不可补服，下次服药仍按照原间隔时间。

剂量调整

1、如果发生3/4级不良反应，暂停拉罗替尼(Larotrectinib)，按表1减量直至症状缓解至1级以下，在4周内缓解可按表1减量重新服用。

2、如果症状在4周后仍无法缓解，停用拉罗替尼(Larotrectinib)。

以下表格针对不良反应的VITRAKVI推荐剂量调整

剂量调整 成人和儿童患者体表面积≥1.0平方米 体表面积＜1.0平方米的儿童患者

一 75毫克口服，每日两次 75毫克/平方米，每日两次口服

二 每日两次，每次50毫克 50毫克/平方米，每日两次口服

三 每天口服一次，每次100毫克 25毫克/平方米，每日两次口服

*儿童患者口服25 mg/平方米，每日两次，即使治疗期间体表面积大于1.0平方米，也应保持该剂量。在第三次剂量修改时，上限剂量应为25 mg/平方米，不得超过此计量，每日口服两次。

注：三次剂量调整后无法耐受VITRAKVI的患者应停用拉罗替尼(Larotrectinib)。

1、与CYP3A4强抑制剂合用时的剂量调整

应避免与强效CYP3A4抑制剂同时使用，如果不可避免时，将Larotretinib的剂量减半，停用CYP3A4抑制剂3-5个半衰期后，恢复Larotretinib原剂量。

2、与强或中度CYP3A4诱导剂合用时的剂量调整

应避免与强效CYP3A4诱导剂同时使用，如果不可避免时，将Larotretinib的剂量加倍，停用CYP3A4诱导剂3-5个半衰期后，恢复Larotretinib原剂量。

3、肝损伤患者的剂量调整

对于中至重度肝损害（Child-Pugh B级和C级）患者，Larotretinib的剂量减半。

不良反应：

1、神经毒性：

176例服用Larotretinib的患者，神经毒性发生比例为：所有级别53%，3级6%（包括谵妄2%，构音障碍1%，头昏眼花1%，行走障碍1%和感觉异常1%），4级脑病1例（0.6%）。65%的患者在服用Larotretinib的一个月发生神经毒性。7%的患者因神经毒性而减量。当患者发生神经毒性时，不可驾驶或操作危险机器。

2、肝毒性

176例服用Larotretinib的患者，肝毒性发生比例为：所有级别45%，3级ALT或AST升高比例6%，4级ALT升高1例（0.6%）。中位肝毒性发生时间为2个月。4%的患者因AST升高减量，6%的患者因ALT升高减量，2%的患者因ALT或AST升高彻底停药。服药一个月，每二周检查肝功能，之后每月复查一次或按医嘱。

3、胚胎-胎儿毒性

动物试验显示，Larotretinib有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一周内，使用有效的避孕措施。

※常见不良反应

常见不良反应（≥20%）：

疲劳，恶心，头晕，呕吐，贫血，AST升高，咳嗽，ALT升高，便秘和腹泻。

常见严重不良反应（≥2%）：

发热，腹泻，败血症，腹痛，脱水，蜂窝织炎和呕吐。54%的患者发生3级和4级不良反应，37%的患者因不良反应暂停或减量，13%的患者停药。

常见停药原因（比例分别为1-2%）：

1、脑水肿，肠穿孔，心包积液，胸腔积液

2、小肠梗阻，脱水，疲劳，ALT升高

3、AST升高，肠外瘘，淀粉酶升高，脂肪酶升高

4、肌无力，腹痛，哮喘，食欲下降

5、呼吸困难，低钠血症，黄疸

6、晕厥，呕吐，急性髓系白血病和恶心。

常见暂停或减量原因（≥3%）：

ALT升高（6%），AST升高（6%）和头昏眼花（3%）。导致减量的不良反应82%发生在服药头三个月。

常见不良反应（≥10%）和实验室检验指标异常（（≥5%）见表2和表3。

副作用：

1、在临床试验中接受拉罗替尼的患者报告的常见副作用包括：

疲劳，疲劳，恶心，咳嗽，便秘，腹泻，头晕，呕吐以及肝脏中AST和ALT酶血液水平升高。

大多数患者（93％）发生1级或2级不良反应（AE）。

2、没有治疗相关4级AE， 常见的治疗相关3级AE包括：

ALT或AST上升（5％），贫血（2％），中性粒细胞计数减少（2％），恶心（2％）和头晕（2％）。

禁忌症：

1、患者对拉罗替尼或类似药物产生了过敏反应，如荨麻疹、呼吸急促或肿胀等禁用；2、孕妇和哺乳期妇女禁用；3、在患者的肝功能受损的情况下禁用；4、患者在使用之前应告知医生所有正在使用的药物，包括处方药、非处方药和补充剂。

注意事项：

1、神经系统问题；如果您出现任何不良反应，说话困难，头晕，协调问题，刺痛，麻木或手脚烧灼感等症状，请告知您的医务人员医生可能会暂时停止治疗，减少剂量或停止Vitrakvi。

2、肝脏问题；您的医疗保健提供者将进行血液检查以检查治疗期间的肝功能。如果您出现肝脏问题，包括：食欲减退，恶心或呕吐，或胃部右上方疼痛。暂时停止治疗，减少剂量或停止。

3、怀孕或计划怀孕，Vitrakvi可能回伤害未出生的婴儿，治疗期间不应该怀孕。女性应在治疗期间和 终剂量后至少一周内使用有效的避孕措施（避孕）。与您的医生讨论可能适合您的避孕方法。

4、母乳喂养。目前尚不清楚Vitrakvi是否会进入您的母乳。治疗期间和 后一次给药后一周内不要母乳喂养。

5、告诉您的医护人员您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。某些其他药物可能会影响Vitrakvi的效果。

贮藏：

胶囊在室温下保存（20˚C至25˚C）

将口服溶液储存在（2°C至8°C）的冷藏，不要冻结，适用期为90天，在首次打开瓶子90天内用完。

作用机制：

1、Larotretinib胶囊和口服溶液是硫酸盐，分子量526.51克每摩尔。Larotretinib硫酸盐是灰白色至粉黄色固体，不吸湿，37℃下，pH1.0时极易溶于水，pH6.8时易溶于水。100mg Larotretinib胶囊相当于123mg Larotretinib硫酸盐。

2、Larotretinib是一种原肌球蛋白受体激酶（TRK）A/B/C抑制剂，对NTRK 1/2/3基因融合敏感，对TRKA和TRKC激酶结构域突变耐药，比如G595R，G623R，G696A和F617L等突变。

3、Larotretinib服药1小时后达到血药浓度峰值，平均半衰期为2.9小时，3天后达到稳态，Cmax平均值为788ng/mL。血浆蛋白结合率70%，表观清除率98升每小时。Larotretinib胶囊的平均生物利用度为34%，口服溶液的AUC类似，Cmax升高36%。健康人与高脂食物同服Larotretinib胶囊时，和空腹口服比较，AUC类似，Cmax减少35%。

4、Larotretinib主要通过肝CYP3A4酶代谢，它是BCRP和P-gp的底物。年龄，性别和体重对Larotretinib的代谢没有临床意义上的影响。终末期肾病（需要透析）患者服用Larotretinib时，AUC升高1.5倍，Cmax升高1.3倍。对于轻度肝损害（Child-Pugh A级）患者，AUC升高1.3倍，Cmax类似；对于中度肝损害（Child-Pugh B级）患者，AUC升高2倍，Cmax类似；对于重度肝损害（Child-Pugh C级）患者，AUC升高3.2倍，Cmax升高1.5倍。

5、如果与强效CYP3A4抑制剂合用，将会显著增加血药浓度，比如联用伊曲康唑时，Larotretinib的Cmax升高2.8倍，AUC升高4.3倍.。

6、如果与强效CYP3A4诱导剂合用，将会显著降低血药浓度，比如联用利福平时，Larotretinib的Cmax↓71%，AUC↓81%。

7、如果与强效P-gp抑制剂合用，将会显著增加血药浓度。原英文说明书中，此处为利福平，显然有误，利福平是P-gp诱导剂。

8、如果与强效CYP3A4底物合用，将会显著增加血药浓度，比如联用咪达唑仑时，Larotretinib的Cmax和AUC升高1.7倍。

LOXO-TRK-14001, SCOUT和NAVIGATE三个临床研究里的55例NTRK融合实体瘤患者可供评估疗效，中位年龄45岁，22%小于18岁，53%男性，67%白人，93%PS评分为0-1，82%晚期，18%局部晚期并不可手术，98%之前接受过手术或放疗或全身治疗，82%之前接受过2种（中位值）全身治疗，35%之前接受过3种以上全身治疗。50例患者NTRK融合NGS阳性，5例患者NTRK融合FISH阳性。

拉罗替尼价格

原研药价格：

        德国拜耳公司生产的拉罗替尼胶囊剂有两种规格，分别是25mg56片和100mg56片。根据公开信息，这两种规格的价格分别约为15340元和52000元。除了胶囊剂外，拜耳公司还生产拉罗替尼口服溶液，其规格约为20mg/ml，价格约为18228元一盒。

仿制药价格：

仿制药价格很低，目前厂家来自印度、老挝、孟加拉等等。如有需要请扫描下方二维码添加客服微信获取报价单。

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