神经调节蛋白1（NRG1）融合可能通过组成型激活 ErbB 信号通路驱动肿瘤发生。因此，NRG1融合驱动的肿瘤可能对ErbB靶向治疗敏感。阿法替尼（不可逆的泛 ErbB 抑制剂）已在 NRG1 融合阳性实体瘤患者中显示出活性。本研究收集了关于该患者群体人口统计学、临床特征和临床结局的真实世界数据。本回顾性、多中心、非比较性队列研究纳入了在任何治疗阶段接受阿法替尼（阿法替尼队列）或其他全身疗法（非阿法替尼队列）的 NRG1 融合阳性实体瘤患者，从病历中收集数据。目的包括人口统计学、临床特征和结局（客观缓解率[ORR]、无进展生存期[PFS]和总生存期[OS]）。纳入了多种实体瘤类型的患者（N = 110）。72例接受了阿法替尼治疗，38例接受了其他治疗。在阿法替尼队列中，70.8%的患者接受了阿法替尼作为二线治疗，69.4%的患者基线时东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为2-4。在非阿法替尼队列中，94.7%的患者接受了全身疗法作为一线治疗，31.6%的患者基线时ECOG PS为2-4。在阿法替尼队列中，总体ORR为37.5%（作为一线治疗时为43.8%），中位PFS和OS分别为5.5个月和7.2个月。在非阿法替尼队列中，ORR为76.3%，中位PFS和OS分别为12.9个月和22.6个月。本研究提供了关于接受阿法替尼或其他疗法的 NRG1 融合阳性实体瘤患者特征的真实世界数据，在两组中均观察到持久缓解。然而，队列之间存在不平衡，本研究并非旨在比较结局。需要进一步的前瞻性/回顾性研究。

研究背景

由DNA结构重排引起的致癌基因融合可导致基因活性失调，驱动肿瘤的发生发展。由这些致癌基因融合驱动的肿瘤可能对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗敏感。靶向ALK、ROS1、RET和NTRK融合的TKIs的临床结局令人印象深刻，改变了标准治疗。

已在多种实体瘤中发现神经调节蛋白1 基因（NRG1）融合。NRG1包含一个表皮生长因子样结构域，该结构域与ErbB/人表皮生长因子受体（HER）家族激酶结合，特别是HER3和HER4，导致异二聚化（HER2/HER3、HER3/HER4或HER2/HER4）和下游信号通路激活，从而导致肿瘤发生。NRG1融合在多种肿瘤类型中是罕见事件，包括在非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺导管腺癌（PDAC）、结直肠癌和胆管癌中。NRG1 融合在实体瘤中相对罕见（<1%），但在某些人群中这些事件富集，高达31%的浸润性黏液腺癌（IMA）携带NRG1融合。

NRG1基因融合及其下游信号通路是治疗干预的可行靶点。ErbB靶向治疗已显示出早期前景，包括抗体GSK2849330、zenocutuzumab（MCLA-128）和seribantumab，以及小分子TKI，如阿法替尼。阿法替尼是一种不可逆的泛ErbB抑制剂，在携带NRG1融合的临床前肿瘤模型和NRG1融合阳性肿瘤患者中显示出活性。阿法替尼目前已获批用于携带表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的晚期/转移性NSCLC患者的一线治疗，以及铂类化疗后进展的转移性鳞状NSCLC患者。阿法替尼对NRG1融合阳性肿瘤有效的初步证据来自于NSCLC患者持久缓解的病例报告；此后，在其他一些实体瘤中也观察到了类似的发现。目前，关于NRG1融合驱动肿瘤患者的特征以及阿法替尼或其他全身疗法的结果的数据有限。

本研究呈现了关于接受阿法替尼或其他全身疗法的 NRG1 基因融合实体瘤患者的患者特征和临床结局的真实世界数据。本研究的目的是描述NRG1融合阳性实体瘤患者的人口统计学和临床特征，以及描述接受阿法替尼和其他全身疗法的患者的临床结局。

研究结果

患者

识别了 114 例携带 NRG1 融合的肿瘤患者， 终分析包括 110 例患者。两个队列中 常用的检测平台是Foundation One（阿法替尼队列为40.3%，非阿法替尼队列为71.1%）。

阿法替尼队列包括72例患者：58.3%为男性，癌症诊断时的中位年龄为62岁（范围：37-78），大多数患者接受阿法替尼作为二线治疗（70.8%；表1）。在开始index therapy（定义为 NRG1 检测后接受的治疗 [阿法替尼或非阿法替尼，取决于队列] ）（阿法替尼）时，大多数患者（69.4%）东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为2-4，30.6%的患者为0或1。大多数患者有转移性疾病。NSCLC是 常见的肿瘤类型，占40.3%（n=29），其中86.2%组织学类型为腺癌。2例患者患有IMA。在NSCLC患者中， 常见的NRG1融合伴侣是CD74（34.5%）。该队列中第二常见的肿瘤类型是PDAC，占15.3%，其中 常报告的NRG1融合伴侣是SDC4（18.2%）。在阿法替尼队列中，NSCLC一线治疗 常用的是卡铂、培美曲塞和帕博利珠单抗联合治疗，PDAC一线治疗 常用的是吉西他滨加白蛋白结合型紫杉醇。在接受阿法替尼作为二线或以上治疗的56例患者中，既往治疗的总体客观缓解率（ORR）为37.5%，范围从膀胱癌和神经内分泌癌的0%到一例卵巢癌患者的100%不等。在NSCLC患者中，既往治疗的ORR为40.0%。

非阿法替尼队列包括38例患者：52.6%为男性，癌症诊断时的中位年龄为66岁（范围：47-81）。非阿法替尼队列中大多数患者接受index therapy作为一线治疗（94.7%；表1）。在开始index therapy时，大多数（68.4%）患者的 ECOG PS 为 0 或 1，31.6% 的患者为 2-4。大多数患者有转移性疾病。NSCLC也是该队列中 常见的肿瘤类型，占28.9%，其中大多数也是腺癌（81.8%），并且均接受index therapy作为一线治疗。在NSCLC患者中， 常见的NRG1融合伴侣是CDH1（27.3%）。该队列中第二常见的肿瘤类型是PDAC，占15.8%，其中 常报告的融合伴侣也是CDH1（33.3%）。与阿法替尼队列类似，NSCLC和PDAC一线治疗 常用的是卡铂、培美曲塞和帕博利珠单抗以及吉西他滨加白蛋白结合型紫杉醇。

在数据收集时，阿法替尼队列中86.1%的患者已经停止index therapy，81.9%的患者死亡，84.6%的存活患者仍在接受某种形式的治疗。在非阿法替尼队列中，63.2%的患者已经停止index therapy，36.8%的患者死亡，91.7%的存活患者仍在接受某种形式的治疗。

阿法替尼队列的临床结局

根据医生的评估，在整个阿法替尼队列中，ORR为37.5%，包括5例完全缓解（CR）和22例部分缓解（PR）。中位缓解持续时间（DOR）为5.9个月（95% CI：3.4-9.0），中位临床获益持续时间（DOCB）相似，中位治疗时间（TOT）为5.4个月（95% CI：4.2-5.8；表2）。阿法替尼作为一线治疗时的ORR为43.8%，中位DOR和DOCB未达到（NR）。

非阿法替尼队列的临床结局

38 例 NRG1 融合阳性癌症患者未接受阿法替尼治疗。在11例NSCLC患者中，index therapy的ORR为72.7%（8例PR），中位DOR为13.4个月（95% CI：9.0-13.4；），中位PFS为4.9个月（95% CI：2.6-NR；），中位OS为22.6个月（95% CI：7.6-29.9）。在PDAC患者（n=6）中，ORR为66.7%（4例PR；中位DOR：NR；表3）。在膀胱癌（n = 2）、肾细胞癌（n = 1）和卵巢癌（n = 2）患者中观察到 CR。

安全性

总体而言，阿法替尼队列中报告的药物不良反应（ADR）与既往描述的一致。7例（9.7%）患者报告了index therapy期间腹泻（表4），所有这些都被认为与治疗相关。只有一例ADR导致治疗中断。

本研究提供了关于NRG1融合阳性实体瘤患者阿法替尼相关临床结局的真实世界数据。考虑到这些肿瘤的相对罕见性，本研究纳入的有临床结局的患者的数量较多。在NRG1融合阳性癌症患者中，阿法替尼治疗的ORR为37.5%，中位PFS为5.5个月。大多数患者接受阿法替尼作为二线治疗（70.8%），在index therapy开始时ECOG PS为2-4（69.4%）。目前，尚无已完成的阿法替尼治疗NRG1融合阳性肿瘤患者的前瞻性试验；数据仅限于病例报道和数据库，限制了比较。在eNRGy1全球多中心数据库的20例NRG1融合阳性NSCLC患者中，ORR为25%，中位PFS为2.8个月；显著低于本研究中的数据。有几篇关于阿法替尼治疗NRG1融合多种实体瘤患者的病例报道。本研究中的中位PFS和ORR略低于大多数病例报道。然而，这可能是由于病例报道倾向于报道对治疗反应良好或有趣的病例，而本研究包括所有接受阿法替尼治疗的NRG1融合患者。

本研究观察到，与用作二线治疗相比，阿法替尼用作一线治疗有结局可能较优的趋势。早期治疗的疾病缓解、持续时间和其他结局（如PFS）往往较好。既往的阿法替尼相关研究也发现了这一点，这可能是可以预期的，因为肿瘤获得的耐药途径随着治疗线数的增多而增加。然而，这强调了在开始治疗之前对患者肿瘤进行测序的好处（如果可能的话），以确保接受 佳的个体化治疗。

本研究中的高缓解率，特别是在非阿法替尼队列中，可能是由于肿瘤反应报告的性质。我们不要求根据标准指南，如RECIST v1.1经常用于临床试验，但很少用于临床实践，研究表明，医生倾向于高估反应。

为什么与非阿法替尼队列相比，阿法替尼队列的ECOG PS较差，且更有可能接受阿法替尼作为二线治疗，这值得思考。不幸的是，我们没有关于进行NRG1融合检测日期的信息。接受阿法替尼作为二线治疗的患者比例较高，提示医生可能仅在一线标准治疗失败后才考虑进行测序。我们知道，如果患者病情恶化或有症状，生物标志物检测出结果较晚可能导致医生在收到结果之前开始化疗。此外，与 EGFR 突变检测不同，NRG1 融合检测通常不是常规临床实践的一部分，并且需要NGS，通常使用基于 RNA 的测序方法。如果较虚弱的患者在一线化疗后进展，医生可能考虑测序来看是否可以找到下一轮化疗的替代方案。

本研究的优势在于相对较大的数据集、泛肿瘤性质和真实世界的设计。此外，该数据集中有较高比例的非裔美国患者，这一患者群体在临床试验中通常占比较低。本研究的局限性包括数据可能无法真正代表所有接受阿法替尼或其他全身疗法的NRG1融合患者。提供者自愿参与这项研究并选择符合标准的患者，可能导致偏倚。这对于设计未来旨在将阿法替尼与其他疗法进行比较的真实世界证据研究很重要。ADR可能被发现，但未包含在患者的病历中未报告。重要的是，本研究无法比较接受阿法替尼治疗的患者与接受其他全身疗法的患者之间的特征或结局，后者仅提供参考框架。

总之，这项纳入了接受阿法替尼或其他全身疗法的 NRG1 融合阳性肿瘤患者的大型回顾性队列研究提供了关于两个不同人群患者特征和临床结局的重要真实世界数据。阿法替尼治疗的结局明显良好，还报告了对其他标准疗法的临床反应。需要对NRG1融合驱动的肿瘤患者开展前瞻性临床试验，评估包括阿法替尼在内的不同疗法的疗效。

(以下内容仅供参考，具体用药详情请谨遵医嘱）

 阿法替尼-说明书

适应症

本品适用于以下患者治疗：

1、具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗

2、含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)

用法用量（具体用药详情谨遵医嘱）

本品应在经验丰富的医生指导下使用。开始治疗之前应采用经充分验证的检测方法确定EGFR的突变状态。

1、推荐剂量

1）本品的推荐剂量为40mg，每日一次。目前尚无充分证据支持患者可从50mg剂量中得到更大获益。

2）本品不应与食物同服。在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用本品。（见药物相互作用和药代动力学）。应整片用水吞服。

3）本品应持续治疗直至疾病发生进展或患者不能耐受。

2、因不良反应调整剂量

对于有症状的药物不良反应（如伴有严重/持续腹泻或皮肤相关的不良反应），通过中断治疗和减少本品的剂量得到控制。

禁忌症

阿法替尼有一定的禁忌症，以下是一些常见的禁忌症：

对阿法替尼或药物中的成分过敏者。

妇女怀孕期间，因为阿法替尼可能对胎儿造成损害。

哺乳期妇女，因为阿法替尼可能会对婴儿产生不良影响。

严重的肝功能障碍患者，因为阿法替尼会通过肝脏代谢，肝功能障碍可能会导致药物的积累和毒性增加。

严重的肺病，如严重的间质性肺病变或肺纤维化等。

不良反应

不良反应(ADRs)的种类一般均与阿法替尼作用机制即对EGFR的抑制相关。 常见的不良反应为腹泻和皮肤相关不良事件，以及口腔炎和甲沟炎。总体而言，降低剂量可使常见不良反应的发生率降低。

对于阿法替尼40mg（每日一次）治疗的患者，因药物不良反应而降低剂量的患者比例LUX-Lung 3 (1200.32)为57%，LUX-Lung 6 (1200.34)为33.1%和LUX-Lung 8 (1200.125)为25%。由于腹泻和皮疹/痤疮不良反应导致停药的患者比例分别为1.3%和0%(LUX-Lung 3), 0%和2.5%(LUX-Lung 6)以及3.8%和2.0%(LUX-Lung 8)。

临床研究中，EGFR突变阳性或突变富集的NSCLC患者人群接受阿法替尼单药治疗的常见ADR（腹泻和皮疹/痤疮）。

注意事项

评估EGFR基因突变状态

开始治疗前，须选择一个经过良好验证、完善的检测方法，来评估患者EGFR基因突变状态，以避免假阴性或假阳性结果。

1、腹泻

腹泻，包括严重腹泻，在本品治疗期间己有报告。腹泻可导致伴有或不伴有肾功能损害的脱水，在极少的病例中可导致致命结果。腹泻通常在治疗的 初2周内发生。3级腹泻 常发生于治疗的 初6周内。

腹泻的主动管理（包括充足的补液结合抗腹泻剂，特别是在治疗的 初6周内）很重要，并且应在 初出现腹泻症状时就开始。应使用抗腹泻剂（如洛哌丁胺），如有必要，应将剂量递增至经批准的 高推荐剂量。

患者应随时可获取抗腹泻剂，以便在首次出现腹泻症状时即可开始治疗，并持续到腹泻停止12小时。严重腹泻的患者（持续超过48小时的2级腹泻或3级腹泻）需要中断和减少剂量，或停止本品治疗。脱水的患者可能需要经静脉给予电解质和液体。

2、皮肤相关不良反应

在接受本品治疗的患者中己经报告了皮疹/痤疮。总体上，皮疹都表现为轻度或中度的红斑性和痤疮样皮疹，可在暴露于日光的部位发生或恶化。对于暴露于日光的患者，建议穿防护衣，和/或使用防晒品。对皮肤病反应进行早期干预（如润肤剂、抗生素）有利于持续进行阿法替尼治疗。

伴有持久或严重皮肤反应的患者也可能需要暂时中断治疗、减少剂量、接受额外的治疗干预、以及转诊至具有管理这些皮肤病反应的经验的专家处。己经报道了大疱性、疱性以及剥脱性皮肤病，其中极少病例可能是Stevens-Johnson综合征。如果患者发生严重大疱性、疱性或剥脱性皮肤病，应 停用阿法替尼治疗。

3、女性、低体重以及潜在的肾功能损害

己经观察到在女性患者、较低体重患者以及有潜在肾功能损害患者中阿法替尼暴露量更高（见【药代动力学】）。这可导致发生EGFR介导的不良事件的风险更高，如腹泻、皮疹/痤疮和口腔炎。建议密切监测具有这些风险因素的患者。

4、间质性肺疾病（ILD）

不同临床试验中接受阿法替尼治疗的4257例患者中，有1.6%发生间质性肺疾病或者 ILD样不良反应（例如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或过敏性肺泡炎），其中0.4%死亡。

亚裔患者（2.3%；38/1657）相比白人患者（1.0%；23/2241）的ILD发生率更高。在LUX-Lung 3中，阿法替尼治疗患者中3级或以上ILD的发生率为1.3%，并导致1%死亡。在LUX-Lung 8中，阿法替尼治疗患者中3级或以上ILD的发生率为0.9%，并导致0.8%的死亡。尚未对有ILD病史的患者进行研究。

应对出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发烧）急性发作和/或不可解释恶化的所有患者进行仔细的评估以排除ILD。应中断本品治疗，并对这些症状进行研究。如果确诊ILD，则应 停用本品，并且必要时采取适当的治疗。

5、严重肝功能损害

己经报道了有少于1%的患者在本品治疗期间发生了肝功能衰竭，包括死亡。在这些患者中，混杂因素包括既存肝病和/或与潜在恶性肿瘤进展相关的合并症。对于预先存在肝病的患者，建议定期检查肝功能。肝功能发生恶化的患者可能需要中断阿法替尼治疗。对于在应用本品期间发生严重肝功能损害的患者，应停用本品。

6、角膜炎

出现急性或恶化的眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛和/或红眼等症状应及时转诊至眼科专家。如果诊断证实有溃疡性角膜炎，应中断或停止本品治疗。如果诊断是角膜炎，应仔细考量继续治疗的获益和风险。对于有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼症病史的患者，应慎用本品。使用隐形眼镜也是角膜炎和溃疡的风险因素。

7、左心室功能

左心室功能不全与HER2抑制有关。现有的临床试验数据未提示本品会对心脏收缩力造成不良影响。但是，尚未在左室射血分数(LVEF)异常或有严重心脏病史的患者中研究本品。对于有心脏风险因素的患者和具有影响LVEF的条件的患者，应当考虑进行心脏监测（包括在基线时和在阿法替尼治疗期间评估LVEF)。对于在治疗期间发生相关心脏体征/症状的患者，应考虑进行心脏监测（包括LVEF评估）。

对于射血分数低于正常下限的患者，应考虑心脏科会诊及中断或停止阿法替尼治疗。

8、P-糖蛋白（P-gp）相互作用

如果在阿法替尼之前给予p-gp强抑制剂，可能会导致阿法替尼暴露量增加，因此应慎用。如果需要使用p-gp抑制剂，应与本品同时给药或在其之后给药。与p-gp强诱导剂同时治疗可能会减少阿法替尼的暴露量。

9、对驾驶和机械操作能力的影响

阿法替尼对驾驶和机器操作能力的影响较小。在治疗期间，部分患者报告的眼部不良反应（结膜炎，干眼症，角膜炎），这可能会影响患者驾驶或操作机械的能力。

10、孕妇及哺乳期妇女用药：

1）妊娠

阿法替尼的非临床研究显示，当达到（含）母体致死剂量水平时没有致畸现象。不良改变限于出现明显毒性剂量水平

没有孕妇使用阿法替尼的研究。因此对人体的潜在风险未知。应建议育龄妇女在接受本品期间避免怀孕。治疗期间以及末次给药后至少2周内应采取充分的避孕措施。如果在妊娠期间使用本品或患者在接受本品治疗期间怀孕，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。

2）哺乳

基于非临床数据，阿法替尼有可能被排泄到人乳汁中，不能排除哺育小孩带来的风险。应建议母亲在接受本品治疗时停止母乳喂养。

3）生育

尚未对本品进行人体生育力影响的研究。现有的非临床毒理学数据己发现较高的剂量对生殖器官有影响。因此，不能排除阿法替尼治疗对人类生育力有不良影响。

11、儿童用药：

尚未在儿科患者中研究本品的安全性和有效性。因此，不推荐儿童或青少年接受本品治疗。

12、老年用药：

无需基于患者年龄、种族或性别调整剂量。

药物相互作用

P-糖蛋白（P-gp）相互作用

根据体外试验数据，阿法替尼是p-gp的一个底物。根据临床数据，与p-gp抑制剂或诱导剂同时用药可能会改变阿法替尼的暴露量。

药物相互作用试验结果证实，只要与本品同时给药或在其后给药，p-gp抑制剂（如利托那韦）可安全地与本品联合使用。

如果在本品之前给药，p-gp强抑制剂（包括但不限于利托那韦、环孢霉素A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韦、沙奎那韦和胺碘酮）可能会增加阿法替尼的暴露量，应慎用（见【用法用量】、【注意事项】和【药代动力学】）。

p-gp强诱导剂（包括但不限于利福平、卡马西平、苯妥因、苯巴比妥或贯叶连翘）可能会减少阿法替尼的暴露量。（见【注意事】和【药代动力学】）。

食物对阿法替尼的影响

本品与高脂餐同服会导致阿法替尼暴露量显著降低，Cmax降低约50%, AUC0-∞降低约39%。本品不应与食物同服（见【用法用量】和【药代动力学】）。

药物过量

1、症状

在I期临床试验中有限的患者中进行研究的本品 高剂量为160mg，每日1次，连续3日和100mg，每日1次，连续2周。该剂量的不良反应主要是皮肤病（皮疹/痤疮）和胃肠道事件（特别是腹泻）。2名各摄入360mg阿法替尼（作为混合服药的一部分）的健康青少年的药物过量相关不良反应是恶心、呕吐、乏力、头晕、头痛、腹痛和淀粉酶升高（<1.5倍ULN)。2名受试者都从这些不良事件中恢复。

2、治疗

阿法替尼药物过量没有专门的解毒剂。当怀疑药物过量时，应停止给予本品，并采取支持治疗。

如果有指征，可通过催吐或洗胃来清除未吸收的阿法替尼。

药理毒理

1、药理作用

阿法替尼与EGFR(ErbB1), HER2(ErbB2)和HER4（ErbB4）的激酶区域共价结合，不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化，导致ErbB信号下调。

在患者达到浓度下阿法替尼抑制自体磷酸化，对部分细胞系的体外增殖表现出抑制作用，这些细胞系表达野生型EGFR、或表达选择性EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R突变（包括某些表达继发T790M突变的细胞系）。

此外阿法替尼还抑制 HER2过表达细胞系的体外增殖。荷瘤裸鼠给予阿法替尼，肿瘤生长受到抑制，这些肿瘤模型有的过量表达野生型EGFR或HER2,有的具有EGFR L858R/T790M双突变。

2、毒理研究

1）重复给药毒性试验：在经口重复给药毒性试验（大鼠给药达26周，小型猪给药达 52周）中，主要毒性靶器官为皮肤（大鼠真皮变化、上皮萎缩以及毛囊炎）、胃肠道（大鼠和小型猪腹泻、胃糜烂、上皮萎缩）和肾脏（大鼠肾乳头坏死）。上述变化可发生在临床治疗相关暴露量之下、范围内或之上。在两个动物种属中均可见多器官发生药理作用介导的上皮萎缩。

2）遗传毒性：阿法替尼在Ames试验中有1个细菌实验株中出现了反应范围上限的阳性反应；阿法替尼在非细胞毒性浓度下的体外染色体畸变试验、体内骨髓微核试验、体内彗星试验以及MutaTM小鼠经口给药4周的致突变试验中结果均为阴性。

3）生殖毒性：在一项生育力试验中，雌雄大鼠每日经口给予阿法替尼4、6或8mg/kg。雄性大鼠在6mg/kg（约为推荐人用剂量每日40mg时的AUC水平）或更高剂量下，精子数减少或无精子的发生率升高，但总体生育力未见影响；一般毒理试验可见睾丸细胞凋亡以及精囊和前列腺萎缩发生率增高，支持上述精子计数降低的结果。

8mg/kg（约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的0.63倍）剂量组雌性动物的黄体数轻度升高，并伴有因早期吸收而着床后丢失的轻度升高。在一项重复给药4周毒性试验中，各给药组雌性大鼠卵巢重量降低，2周恢复期结束尚未完全恢复。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔给予阿法替尼5mg/kg（约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的0.2倍）或更高剂量，可见着床后丢失增加，出现母体毒性的动物中可见妊娠晚期流产。

给药剂量为10mg/kg（约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的0.7 倍）时，可见胎仔体重减轻，胎仔短小、内脏和皮肤变异的发生率增加。

大鼠胚胎·胎仔发育毒性试验中，16mg/kg剂量（约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的2倍）可见骨骼变异（包括骨化不完全或骨化延迟）和胎仔体重减轻。

大鼠放射性研究结果显示，阿法替尼可进入乳汁，药后1h和6h时，乳汁中的平均浓度大约是相应血浆浓度的80倍和150倍。

4）致癌性：尚未进行致癌性试验。

5）光毒性：体外光毒性检测提示阿法替尼具有光毒性。

作用类别

阿法替尼是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是不可逆ErbB家族阻滞剂，可作用于包括EGFR在内的整个ErbB家族。与 代可逆的EGFR TKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。

药代动力学

1、吸收和分布

本品口服给药后大约2-5小时观察到阿法替尼的 大血药浓度(Cmax)。阿法替尼剂量范围从20mg至50mg时，平均Cmax和AUC0-∞值有略微超出比例的升高。

高脂餐时给药与空腹状态给药相比，阿法替尼的全身暴露量减少50%(Cmax)和39%（AUC0-∞）基于来自各种肿瘤类型的临床试验的群体药代动力学数据，在服用阿法替尼前3小时内或之后1小时内进餐时，观察到AUCt,ss“平均降低26%。

因此，在服用本品之前至少3 小时内并且之后至少1小时内不应进食（见【用法用量】和【药物相互作用】）。给予本品之后，与口服溶液相比，平均相对生物利用度是92%（校正的AUC(0-∞)几何平均值比值）。

在体外，阿法替尼与人血浆蛋白的结合率大约是95%。

2、代谢和排泄

阿法替尼在体内的酶促代谢反应可忽略。阿法替尼的主要循环代谢物是蛋白质共价加合物。

给予15mg阿法替尼口服溶液后，在粪便中可回收85.4%的剂量，尿液中可回收 4.3%。母体化合物阿法替尼占回收剂量的88%。表观终末半衰期是37小时。阿法替尼在多次给药后8天内达到稳态血浆浓度，造成药物蓄积2.77倍（AUC）和2.11倍(Cmax）。

3、肾功能损害

阿法替尼单次给药通过肾脏的排泄量不足5%。尚未专门在肾功能损害患者中研究本品的安全性、药代动力学和有效性。基于来自各种肿瘤类型的临床试验的群体药代动力学数据，对于轻度或中度肾功能损害的患者无需调整剂量（见“特殊人群的群体药代动力学分析"和【用法用量】）。

4、肝功能损害

阿法替尼主要通过胆汁/粪便排泄消除。阿法替尼50mg单次给药后，轻度(Child Pugh A级）或中度(Child Pugh B级）肝功能损害的受试者与健康志愿者相比暴露量相似。这与来自各种类型肿瘤的临床试验的群体药代动力学数据是一致的（见“特殊人群的群体药代动力学分析"）。对于轻度或中度肝功能损害的患者无需调整起始剂量（见【用法用量】）。尚未在严重(Child Pugh C级）肝功能不全的患者中研究阿法替尼的药代动力学（见【注意事项】）。

特殊人群的群体药代动力学分析

在接受阿法替尼单药治疗的927例癌症患者（764例NSCLC)中进行了群体药代动力学分析。对于以下任何己检测的协变量都无需调整起始剂量。

1、年龄

没有观察到年龄（范围：28-87岁）对阿法替尼的药代动力学有显著影响。

2、体重

相对于1例体重62kg（总体患者人群的中位体重）的患者，1例42kg（第2.5百分位数）的患者的血浆暴露量(AUCt,ss)增加26%。1例95kg（第97.5百分位数）的患者减少22%。

3、性别

女性患者的血浆暴露量(AUCt,ss,已校正体重）比男性患者高15%。

4、种族

亚洲人和高加索人患者的阿法替尼药代动力学没有统计学显著性差异。也没有检测到美洲印第安人/阿拉斯加土著或黑人患者之间的药代动力学有明显差异（基于这些人群的有限数据，927例患者中分别有6例和9例纳入了分析）

5、肾功能损害

随着肌酐清除率（CrCL）降低，阿法替尼的暴露量中度增加，即与CrCL为79mL/min （分析的总体患者人群的中位CrCL）的患者相比，CrCL为60或30mL/min的患者的阿法替尼的暴露量(AUCt,ss)分别增加13%和42%，而CrCL为90或120mL/min的患者的暴露量分别减少6%和20 %。

6、肝功能损害

通过异常肝功能检查结果发现的轻度和中度肝功能损害的患者的阿法替尼暴露量没有任何显著改变。

7、其他患者特征/内在因素

对阿法替尼暴露量有显著影响的其他患者特征/内在因素包括：ECOG功能状态评分、乳酸脱氢酶水平、碱性磷酸酶水平和总蛋白水平。这些协变量的单独影响不具有临床意义。

吸烟史、饮酒或肝转移不会显著影响阿法替尼的药代动力学。

药代动力学相互作用

药物转运蛋白：

一、P-糖蛋白（P-gp）

1、P-糖蛋白抑制剂和诱导剂对阿法替尼的作用

进行了2项试验来评估利托那韦（一种p-gp强抑制剂）对阿法替尼药代动力学的影响。在1项试验中，研究了利托那韦（200mg，每日2次，连续3天）与单次40mg本品同时给药或在其之后6小时给药时，阿法替尼的相对生物利用度。

与利托那韦同时给药时，阿法替尼的相对生物利用度是119%(AUC0-∞)和104%(Cmax)，当利托那韦在阿法替尼之后6小时给药时，阿法替尼的相对生物利用度是111%(AUC0-∞)和105%(Cmax)O 在第2项试验中，当利托那韦（200mg，每天2次，连续3天）在单次20mg阿法替尼之前1小时给药时，阿法替尼的暴露量增加48%(AUC0-∞)和39%(Cmax)。

采用利福平（一种p-gp强诱导剂）预先治疗（每日600mg，连续7天）可在40mg 阿法替尼单次给药后将阿法替尼的血浆暴露量降低34%(AUC0-∞)和22%(Cmax)。

2、阿法替尼对P-gp底物的作用

基于体外试验数据，阿法替尼是p-gp的一个中度抑制剂。因此阿法替尼治疗不太可能会引起其他p-gp底物血浆浓度的变化。

二、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）

体外研究显示阿法替尼是转运蛋白BCRP的一个底物和抑制剂。

药物摄取转运系统

体外数据显示因OATB1B1、OATP1B3、OATP2B1、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2 和OCT3转运抑制而引起阿法替尼药物-药物相互作用是不大可能的。

三、药物代谢酶：

细胞色素P450（CYP）酶

1、CYP酶诱导剂和抑制剂对阿法替尼的作用

体外数据显示，因伴随用药引起CYP酶抑制或诱导不太可能引起阿法替尼药物-药物相互作用。人体研究发现，酶促代谢反应对阿法替尼代谢的作用可忽略。大约2%的阿法替尼剂量通过FM03代谢，而CYP3A4依赖的N-去甲基化量太低，无法定量检测。

2、阿法替尼对CYP酶的作用

阿法替尼不是CYP酶的抑制剂或诱导剂。因此，本品不太可能会影响其他依赖CYP酶的药物的代谢。

3、UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)

体外数据显示，因UGT1A1抑制引起阿法替尼药物-药物相互作用是不太可能的。

作用机制

阿法替尼为不可逆转的ErbB家族阻断剂，能抑压信息传导和阻隔与癌细胞生长和分裂相关的主要通道。由于通过ErbB家族信息传导机制可由多个同二聚体跟异二聚体引发，所以同时抑制多个ErbB家族成员(如 EGFR, HER2, ErbB3 及 ErbB4)，能较有效地中断下游信息传导。

于癌细胞中，ErbB家族的运作经常失调。当控制细胞生长机制的因子过度表现或运作异常，有机会引发各种实质固态肿瘤。受体过度表现会刺激细胞内部信息传导超越正常水平，引致不受控的肿瘤细胞增长、迁移和转移及抑制其凋亡。引发以上细胞信息传导异常的情况有以下各种不机制﹕受体变异(例如﹕肺癌肿瘤EGFR变异)、受体过度表现(例如﹕乳癌肿瘤HER2过度表现)或配体(ligand)过度表现。

审批和使用

基于在临床研究的取得突破性疗效结果，阿法替尼早前被纳入美国食品及药物管理局（FDA）优先审核流程。FDA优先审核流程将为那些安全、有效、尚无满意的替代治疗选择、而且相较于目前上市的产品具有显著改善优势的药物提供快速审核的通道，以加快提供突破性的药物予有需要的患者。

阿法替尼于 2013年7月12日获美国食品及药物管理局（FDA）核准上市，作为新型一线治疗药物，应用于通过经FDA批准的检测方法检出存在表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失突变或外显子21（L858R）替代突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

欧盟药物管理机构（European Medicines Agency）亦于2013年7月25日核准“阿法替尼”用于医治因表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

中国台湾地区行政院卫生署食品药物管理局（TFDA）亦早于2013年5月17日抢先核准阿法替尼药物上市。

德国制药巨头勃林格殷格翰2月27日宣布，公司的 个非小细胞肺癌药物阿法替尼（Giotrif，中文商品名吉泰瑞）近日获得CFDA颁发的进口药品注册证，用于既往未接受过表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗、具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，及含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

主要研究发展

1、肺癌

LUX-Lung临床研究计划，现正探讨阿法替尼用于中晚期非小细胞肺癌患者的疗效。两个关键性的第三期研究﹕LUX-Lung 3(n=345)和LUX-Lung 6(n=364)为至今 大、 有力和 贯彻始终的临床注册研究计划，针对因EGFR突变而导致的晚期非小细胞肺癌。于2013年，LUX-Lung 3研究结果在临床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Ontology)刊出，而LUX-Lung 6研究结果则在美国临床肿瘤学会(ASCO)周年会议上发表。

美国临床肿瘤医学会（ASCO）官方年会发表的数据证明，病人经过崭新试验性化合物阿法替尼治疗后长达一年时间，其肿瘤才恢复生长，相反那些接受化学治疗 (吉西他滨gemcitabine / 顺铂cisplatin)的病人，不到六个月后肿瘤便复发。

经过独立审查的肿瘤评估数据显示，阿法替尼的无疾病恶化存活期(PFS)是11个月， 相比化疗的PFS只有5.6个月更为优胜。此外，接受阿法替尼治疗的病人，接近一半(47%)于疗程一年后依然生存而且病情无恶化，而接受化疗的病人却只有2%维持这个状况。

作为LUX-Lung临床研究计划一部分，现时其有八项研究同时进行中，研究项目的设计皆以分析“亚法替尼”在中晚期非小细胞肺癌各种环境的疗效（包括出现EGFR突变的非小细胞肺癌患者和持续患病的患者）为目标。

2、其他癌症

阿法替尼亦被选作多种肿瘤类别研究用途，现正进行头颈癌等的晚期临床试验。

阿法替尼研究资料总览

疗效和安全性

LUX-Lung 3与LUX-Lung 6是多中心临床试验、随机化及开放标示的第三期研究，旨在比较“阿法替尼”和化疗(分别为培美曲塞pemetrexed/顺铂cisplatin 和吉西他滨gemcitabine / 顺铂cisplatin)，用作一线治疗患上中晚期转移性、因EGFR突变的非小细胞肺癌患者

这些关键性的第三期研究提出有力证据显示阿法替尼相对传统化疗(分别为培美曲塞/顺铂和吉西他滨/ 顺铂)，疗效更加卓越。此外，两份研究报告一致证明“阿法替尼”的疗效和安全性，进一步增强大家对研究成果的信心。

贮藏

不超过25 ℃保存，置于儿童不能触及处。

阿法替尼价格

原研药价格：

        阿法替尼原研药的厂家是德国勃林格殷格翰公司，40mg/30片的阿法替尼原研药在2024年的价格已降至1000元起。

仿制药价格：

仿制药价格很低，目前厂家来自印度、老挝、孟加拉等等。如有需要请扫描下方二维码添加客服微信获取报价单。

阿法替尼，作为抗癌领域的创新药物，为众多患者带来了希望之光。它以其卓越的疗效和安全性，在肺癌治疗领域树立了新的里程碑。如果您或身边的人有幸受益于阿法替尼，欢迎分享您的故事与感受，让这份希望与力量传递给更多需要的人。您的每一句评论，都是对生命之光的颂歌。

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