英国制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）近日公布评估靶向抗癌药阿卡替尼(Calquence)一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）III期ELEVATE-TN研究的首批数据。该研究在中期分析时已达到了主要终点，这也是继今年5月公布的ASCEND研究之后，Calquence治疗CLL的第二项关键性III期研究提前达到主要终点。

　　ELEVATE-TN（ACE-CL-007）是一项随机、多中心、开放标签III期研究，在既往未接受治疗（初治）CLL患者中开展，旨在评估Calquence单药疗法、Calquence+obinutuzumab组合疗法相对于苯丁酸氮芥+obinutuzumab组合疗法的疗效和安全性。研究中，535例患者被随机分为三组（1:1:1）：一组接受苯丁酸氮芥+obinutuzumab组合疗法，第二组接受Calquence（100mg每日2次直至疾病进展）+obinutuzumab组合疗法，第三组接受Calquence单药疗法（100mg每日2次直至疾病进展）。主要终点是比较Calquence+obinutuzumab联合治疗组与苯丁酸氮芥+obinutuzumab联合治疗组中由独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。关键次要终点是Calquence单药组与苯丁酸氮芥+obinutuzumab联合治疗组中由IRC评估的PFS。其他次要终点包括客观缓解率（ORR）、下一次治疗时间、总生存期（OS）。

　　结果显示，研究达到了主要终点：与基于化疗的苯丁酸氮芥+obinutuzumab组合疗法相比，Calquence+obinutuzumab组合疗法使疾病进展或死亡风险显着降低90%（HR=0.10[95%CI:0.06-0.17]，p＜0.0001）、PFS实现统计学显着和临床意义的改善（中位PFS：未达到 vs 22.6个月）。此外，该研究还达到了关键次要终点，与基于化疗的苯丁酸氮芥+obinutuzumab组合疗法相比，Calquence单药疗法将疾病进展或死亡风险显着降低80%（HR=0.20[95%CI:0.13-0.30]，p＜0.0001）、PFS实现统计学显着和临床意义的改善（中位PFS：未达到 vs 22.6个月）。该研究中，Calquence的安全性和耐受性与该药已确定的概况一致。该研究的完整数据将在12月7-10日在奥兰多举行的2019年美国血液学会（ASH）年会上公布。

　　阿斯利康公布了关键性III期研究ASCEND的中期分析数据。该研究在复发性或难治性CLL患者中开展，比较了Calquence与医生选择的治疗方案IdR（利妥昔单抗+idelalisib）或BR（利妥昔单抗+苯达莫司汀）的疗效和安全性。结果显示，在中期分析时，该研究就已经达到了主要终点：与医生选择的治疗方案相比，Calquence显着延长了复发性或难治性CLL患者的无疾病进展生存时间。具体数据为：中位随访16.1个月的数据显示，与IdR或BR方案相比，接受Calquence治疗的患者无进展生存期（PFS）具有统计学意义和临床意义的改善、疾病进展或死亡风险降低69%（HR=0.31，95%CI:0.20-0.49；p＜0.0001）。数据分析时，阿卡替尼(Calquence)治疗组中位PFS尚未达到，对照组中位PFS为16.5个月。在第12个月时，Calquence治疗组有88%的患者病情没有进展，对照组为68%。该研究中，Calquence的安全性和耐受性与该药已确定的特征一致。

　　ELEVATE-TN研究和ASCEND研究证实了阿卡替尼(Calquence)作为一种单一疗法以及作为组合疗法相对于CLL标准护理疗法的优越性。基于这2项III期研究的数据，阿斯利康已向美国FDA提交了Calquence用于一线治疗以及复发/难治CLL的监管申请文件。今年6月，FDA授予了Calquence单药治疗CLL的突破性药物资格（BTD），此次BTD也是阿斯利康自2014年以来从FDA收到的第10份BTD。

    　　与 obinutuzumab (Gazyva) 相比，将阿卡替尼 (Calquence) 添加到维奈托克(Venclexta) 中的疗效与 obinutuzumab (Gazyva) 相比，对先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL)/小淋巴细胞白血病 (SLL) 患者的疗效进行了评估。

　　这项 MAJIC 研究 (NCT05057494) 试验先前由 Dana-Farber 癌症研究所的 Matthew S. Davids 医学博士、医学硕士在 2021 年美国血液学会年会和博览会上发表。

　　“MAJIC 将有助于为 CLL 和 SLL 患者选择双药治疗方法，并帮助确定维奈托克与阿卡替尼或 obinutuzumab 联合的持续时间，”Davids 在他的演讲中说。

　　根据 Davids 的说法，此前，Bruton 酪氨酸激酶抑制剂阿卡替尼和 (Imbruvica)、抗 CD20 单克隆抗体 obinutuzumab 和 BCL-2 抑制剂与化学免疫疗法相比显示出 CLL 结果的改善。尽管有效，但并非所有患者都使用固定持续时间的 obinutuzumab 和1 年达到检测不到的微小残留病灶 (uMRD)。

　　以前，依鲁替尼加维奈托克已在这种情况下显示出深度和持久的反应，但是中性粒细胞减少症和心脏事件等毒性可能是一个问题，特别是在患有合并症的老年患者中。根据 ELEVATE-RR 试验 (NCT02477696) 的数据，相比之下阿卡替尼提供了更可耐受的安全性。

　　在 MAJIC 试验中，研究人员将研究在这些患者中，与 MRD 指导的有限 obinutuzumab 和维奈托克相比，使用阿卡替尼加维奈托克 的 MRD 指导的有限治疗是否产生非劣效的疗效。主要终点是研究者评估的无进展生存期。

　　关键的次要终点包括连续时间点的 uMRD 率、总生存期、无事件生存期、总体反应率、安全性和耐受性、每个 uMRD 的完全反应率以及生活质量/患者报告的结果。还将对相关研究、MRD 动力学和医疗资源使用进行探索性分析。

　　在该试验中，大约 750 名初治 CLL/SLL 患者将按 1:1 随机分组。一只手臂将给予阿卡替尼每天两次 100 毫克，2 个周期提前加上维奈托克 在第 3 周期开始，包括剂量增加，共 12 个周期。另一组是从第 1 周期的第 22 天开始以标准剂量静脉内给予 obinutuzumab 加上标准剂量的 维奈托克，包括剂量增加，共 6 个周期，然后单独使用 venetoclax，共 6 个周期。两个臂共有 12 个循环。患者将按 IGHV 状态、TP53状态和年龄进行分层。

　　18 岁或以上的患者将参加试验。他们必须具有 2 或更低的 ECOG 体能状态，以及足够的器官功能。不包括筛选后 6 个月内患有临床显着心血管疾病、首次研究给药后 6 个月内患有脑血管疾病或任何 3 或 4 级心脏病的患者。Child-Pugh B 型或 C 型肝硬化、既往或目前患有恶性肿瘤、已知出血性疾病、不受控制的自身免疫性溶血性贫血或特发性血小板减少性紫癜、已知 HIV 感染史或任何活动性显着感染，或需要或目前接受抗凝治疗的患者试验中不包括华法林或等效维生素 K 拮抗剂。