复旦大学郭坤教授团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“BNIP3-mediated mitophagy boosts the competitive growth of Lenvatinib-resistant cells via energy metabolism reprogramming in HCC”的研究论文，本研究中，通过重编程能量代谢，构建的仑伐替尼耐药性肝细胞癌（HCC）细胞在竞争性生长方面明显优于敏感细胞。机制上，仑伐替尼耐药性HCC细胞中BCL2相互作用蛋白3（BNIP3）介导的线粒体自噬通过将能量生产从线粒体氧化磷酸化转移至糖酵解，从而促进糖酵解流，并通过调节AMP-激活蛋白激酶（AMPK）-己糖激酶2（ENO2）信号通路，持续维持仑伐替尼耐药性HCC细胞对敏感HCC细胞的竞争优势。值得注意的是，BNIP3抑制显著增强了仑伐替尼在HCC中的抗肿瘤作用。本研究强调了BNIP3-AMPK-ENO2信号通路在通过调节能量代谢重编程来维持仑伐替尼耐药性HCC细胞的竞争结果方面的重要作用；同时，这项研究将BNIP3确定为克服HCC药物耐药性的有前途的靶点。

研究背景

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肝癌，尤其是肝细胞癌（HCC）是全球第四大癌症相关死亡原因，其发病率在全球范围内持续上升。目前，手术治疗是早期HCC患者实现长期生存的主要策略。然而，由于HCC缺乏典型的临床症状且进展迅速，超过70%的患者在确诊时已为晚期HCC。作为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的晚期不可切除HCC的一线靶向药物，索拉非尼和仑伐替尼显示出良好的疗效；然而，不可避免的不良反应和低客观缓解率表明，药物抵抗已成为晚期HCC治疗的主要障碍。尽管在耐药逆转策略方面取得了进展，但仍有许多未解决的问题和挑战。

众所周知，肿瘤异质性被广泛认为是肿瘤能够克服进化压力的特征，在肿瘤耐药性的发展中起着关键作用。 近的一些证据表明，细胞竞争是多细胞生物中一个重要的选择和质量控制机制，它促进了肿瘤的表型异质性。带有Apc、Kras或PIK3CA突变的肠道干细胞（ISCs）作为超级竞争者，通过形成有利于隐窝定居的有利微环境，积极竞争并清除正常ISCs， 终导致结直肠癌的发生。值得注意的是，带有MYC突变的细胞已被证明可以通过增加乳酸的可用性，导致相邻的正常细胞发生凋亡，这与耐药细胞的代谢特征相一致。因此，迫切需要了解细胞竞争如何促进耐药性的发展，并利用这一知识来靶向由细胞竞争驱动的肿瘤耐药性。

细胞竞争驱动耐药新见解

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近期的研究表明，激活糖酵解或能量代谢差异是驱动细胞竞争所必需的。值得注意的是，转录组分析显示，在肝癌细胞竞争场景中，耐药细胞具有较高的糖酵解活性，但减弱的氧化磷酸化水平以及减少的线粒体质量；然而，敏感细胞具有相反的代谢特征。重要的是，包括高葡萄糖摄取和乳酸分泌、高表达糖酵解相关关键酶、氧化磷酸化限速酶低表达、线粒体膜电位降低和线粒体质量减少在内的体外实验结果（CCHuh7R耐药细胞）再次证实了上述表型；此外，低葡萄糖处理导致耐药HCC细胞（CCHuh7R）的葡萄糖摄取减少和竞争优势减弱，这表明葡萄糖供应也影响胜者的糖酵解和细胞竞争；相反，氧化磷酸化激动剂钙三醇对葡萄糖摄取没有显著影响，但通过促进对手的死亡显著加剧了细胞竞争。这些结果表明，仑伐替尼耐药HCC细胞（CCHuh7R）和敏感HCC细胞（CCHuh7m）之间存在代谢差异， 终导致它们在竞争适应性方面存在差异。

HCC中仑伐替尼耐药细胞(胜利者)和仑伐替尼敏感细胞(失败者)之间的细胞竞争机制

小结展望

03

综上，本研究发现，线粒体自噬可以通过BNIP3-AMPK-ENO2信号通路显著促进能量生产从线粒体氧化磷酸化向糖酵解的转变，从而维持对仑伐替尼耐药的HCC细胞的生长，并在细胞竞争情景下通过牺牲敏感细胞导致HCC的发生。然而，基于多药联合治疗在临床上的普遍性，在未来的临床研究中需要验证BNIP3-AMPK-ENO2轴在HCC中的作用机制，以明确细胞竞争与仑伐替尼耐药性之间的联系。

众所周知，由能量代谢重编程驱动的细胞竞争参与了肿瘤的发生和发展，越来越多的证据表明，代谢转移-有丝分裂在促进耐药和各种恶性行为中起着关键作用，所获得的知识将为理解细胞竞争作为肿瘤异质性的重要因素提供基础，有望成为潜在的治疗生物物理特性。靶向与有丝自噬相关的BNIP3可能是克服HCC甚至其他多种肿瘤耐药的有希望的策略。

临床应用与疗效

在临床应用中，仑伐替尼主要用于治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除肝细胞癌患者。作为一线用药，仑伐替尼能够显著提高患者的生存期，特别是在治疗晚期肝癌患者时，其疗效尤为显著。在关键的全球多中心III期REFLECT研究中，仑伐替尼在中国患者亚组中的中位总生存期达到了15.0个月，中位无进展生存期达到了9.2个月，患者客观缓解率达到了43.8%，这些数据无疑为仑伐替尼的疗效提供了有力的证明。

广泛的适用性与安全性

除了作为晚期肝癌的一线治疗药物外，仑伐替尼还常用于索拉非尼进展后的二线治疗，进一步延长了患者的无进展生存时间和总生存时间。然而，任何药物都有其副作用，仑伐替尼也不例外。在使用过程中，患者可能会出现高血压、蛋白尿、肾病综合征、心功能障碍等不良反应，以及胃肠道反应、肾脏和泌尿系统异常、心血管系统异常、肝脏毒性等副作用。因此，在使用仑伐替尼时，必须在专业医生的指导下进行，并密切监测患者的身体状况，一旦出现严重不良反应，应立即停药并咨询医生。

(以下内容仅供参考，具体用药详情请谨遵医嘱）

仑伐替尼-说明书

适应症

1、肝细胞癌：用于治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。

2、分化型甲状腺癌：单药用于局部复发/转移、进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。

3、肾细胞癌：与依维莫司联用，用于治疗既往接受过血管内皮生长因子靶向疗法的晚期肾细胞癌患者。

4、联合Keytruda(可瑞达,PD-1肿瘤免疫疗法)治疗晚期子宫内膜癌。

用法用量(具体用药详情请谨遵医嘱）

1、甲状腺癌（DTC）推荐剂量：24毫克，口服，每日一次。

2、肾细胞癌（RCC）推荐剂量：18毫克乐伐替尼+5毫克依维莫司，口服，每日一次。

3、肝癌（HCC）推荐剂量：体重≥60kg，12mg/天；体重＜60kg，8mg/天，口服，每日一次。

乐伐替尼联合PD-1对晚期肝癌、肝内胆管癌、晚期肾癌、晚期子宫内膜癌也有非常好的小规模临床数据，此前报道乐伐替尼联合PD-1用于晚期肝癌，仅仅6周，肿瘤居然消失的真实案例。

不良反应

乐伐替尼 常见的不良反应（发生率大于或等于30％）是高血压，疲劳，腹泻，关节痛肌痛，食欲下降，体重下降，恶心，口腔炎，头痛，呕吐，蛋白尿，手足综合症发音困难等。

禁忌症

1、患者对仑伐替尼或药物中的任何成分产生了过敏反应，如荨麻疹、呼吸急促、面部肿胀等禁用；2、孕妇和哺乳期妇女禁用；3、患有严重的肝功能损害的患者禁用；4、患者在开始治疗之前应该确保他们的高血压得到了充分控制；5、患者之前曾经因使用仑伐替尼而出现手足综合症，且症状未能适当恢复应禁用。

1. 心血管疾病禁忌症

仑伐替尼治疗过程中，由于其对血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抑制作用，可能导致心血管系统的不良反应。因此，患有严重心血管疾病的患者，如心肌梗死、不稳定心绞痛、充血性心力衰竭等，应禁忌使用仑伐替尼。这是因为该药物可能加重现有的心血管疾病，对患者的生命健康造成进一步的危害。

2. 不可逆性肝功能损害禁忌症

仑伐替尼通过抑制多个靶点，包括肝细胞生长因子受体(HGFR)。由于其抗肿瘤活性，仑伐替尼在肝癌的治疗中被广泛使用。对于具有严重肝功能损害的患者，使用仑伐替尼可能加重病情，并造成不可逆性的肝功能损伤。因此，严重的肝脏损害是禁忌使用该药物的情况。

3. 甲状腺功能亢进禁忌症

仑伐替尼在甲状腺癌的治疗中发挥重要作用。对于存在甲状腺功能亢进的患者，即甲状腺激素水平异常升高的情况，应禁忌使用仑伐替尼。这是因为该药物可能进一步增加甲状腺激素的水平，导致患者病情恶化。

4. 孕妇和哺乳期妇女禁忌症

仑伐替尼可能对胚胎和婴儿造成危害，因此孕妇和哺乳期妇女应该避免使用该药物。在动物研究中发现，仑伐替尼可导致胚胎的死亡、胎儿发育畸形等不良反应。因此，在生育年龄范围内的女性使用仑伐替尼前，需要进行严格的避孕措施。

仑伐替尼是一种广泛应用于肾癌、肝癌和甲状腺癌等多种癌症治疗的药物。由于其对心血管系统和肝脏的潜在不良影响，以及在甲状腺功能亢进和妊娠期的不安全性，仑伐替尼存在一定的禁忌症。患者在接受仑伐替尼治疗之前，应与医生充分沟通，了解药物的安全性和适应症，以便在合适的情况下做出明智的治疗选择。

注意事项

1、高血压：需要治疗控制血压。3级高血压需要 佳的抗高血压治疗。如有对危及生命的高血压需停药。

2、心力衰竭：监测的临床症状或心功能失代偿的迹象。3级心功能不全需要谨慎用药，对4级心功能不全需停药。

3、动脉血栓事件：发现动脉血栓栓塞事件，请停药。

4、肝毒性：乐伐替尼开始前监测肝功能，并在整个治疗过程中定期检查。3级或以上的肝损害需谨慎用药，肝功能衰竭需停药。

5、蛋白尿：乐伐替尼开始前监控蛋白尿，并定期贯穿始终。蛋白尿为≥2克24小时，需减量，肾病综合征需停药。

6、腹泻：可能是严重的和经常性。使用标准的抗腹泻治疗。3级腹泻需减量， 4级腹泻停药。

7、肾功能衰竭及减值：为3或4级肾功能衰竭损害时暂停用药。

8、胃肠道穿孔和瘘管形成：发现胃肠穿孔或危及生命的瘘的病人，请停药。

9、QT间期延长：监控，并纠正电解质异常。为3级或更高的QT间期延长，谨慎用药。

10、低钙血症：监测血钙水平，至少每月补充钙，必要时更换。

11、可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）：暂停服用，直到完全解决。

12、出血事件：3级出血暂停用药 ，4级出血停药。

13、促甲状腺激素抑制甲状腺功能异常：监控TSH水平，需要每月监测和使用甲状腺替代药物。

14、胚胎-胎仔毒性：可能会对胎儿造成伤害。告知潜在风险，使用有效的避孕措施。哺乳期服用，停止哺乳。

仑伐替尼价格

原研药价格：

    仑伐替尼原研药由日本卫材公司研发，2018年9月在中国获批用于晚期肝癌的一线治疗。其定价为16800元一盒（30粒4mg）。2020年底，仑伐替尼进入医保目录，价格降为3240元/盒（4mg*30粒）。

仿制药价格：

仿制药价格很低，目前厂家来自印度、老挝、孟加拉等等。如有需要请扫描下方二维码添加客服微信获取报价单。

仑伐替尼，作为抗癌领域的创新药物，为众多患者带来了希望之光。它以其卓越的疗效和安全性，在肺癌治疗领域树立了新的里程碑。如果您或身边的人有幸受益于仑伐替尼，欢迎分享您的故事与感受，让这份希望与力量传递给更多需要的人。您的每一句评论，都是对生命之光的颂歌。

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