2024 年 6 月 21 日发表于

International Journal of Molecular Sciences

tremelimumab/曲美木单抗 中文说明书

雷莫芦单抗/Ramucirumab 中文说明书

摘要

肝细胞癌 (HCC) 是第六大常见癌症，也是全球重大的健康负担，发病率不断上升，治疗选择有限。免疫疗法已成为一种有前途的方法，因为它能够影响免疫微环境并促进抗肿瘤反应。免疫微环境在 HCC 的进展和发展中都发挥着重要作用，根据特定的免疫细胞和病因因素，其特点各不相同。免疫检查点抑制剂，包括程序性死亡-1/程序性死亡配体 1 抑制剂 (pembrolizumab、nivolumab 和 durvalumab) 和细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4 抑制剂 (tremelimumab 和 ipilimumab)，有可能治疗晚期 HCC 并克服肝功能衰竭和化疗耐药等不良反应。II 期和 III 期临床试验分别强调了 pembrolizumab 和 nivolumab 对晚期 HCC 患者的疗效，这体现在它们对总体生存率和无进展生存率的积极影响上。Tremelimumab 表现出中等反应率，尽管它确实具有抗病毒活性。因此，它仍在进行临床试验中进行研究。多种药物联合治疗在生存率和肿瘤反应率方面表现出潜在优势，与单一疗法相比，可改善患者预后，尤其是对于晚期 HCC。本综述介绍了针对早期、中期和晚期 HCC 的免疫疗法临床试验。此外，它还强调了联合治疗如何显著提高治疗选择有限的晚期 HCC 患者的总体生存率、无进展生存率和客观反应率。

1. 简介

肝细胞癌 (HCC) 是一种起源于肝细胞的肝癌，占所有肝癌病例的 80%。作为 常见的原发性肝癌，HCC 是全球癌症相关死亡的第三大原因，包括所有类型的癌症，早期 HCC 的 5 年生存率为 25.9%–41.7%，中期 HCC 的 5 年生存率为 5.9%，晚期 HCC 的 0.2%–0.4%。HCC 与多种肝脏疾病有关，例如慢性病毒性肝炎、肝硬化、代谢功能障碍相关脂肪变性肝病和酒精性脂肪性肝炎。

与 HCC 相关的危险因素包括慢性乙型肝炎病毒 (HBV)/丙型肝炎病毒 (HCV) 感染、饮酒、吸烟和黄曲霉毒素。近年来，全球 HCC 的发病率显著上升，每年约有 906,000 名患者被诊断出患有 HCC。男性患 HCC 的风险高于女性，比例约为 2.8:1。20 世纪后期，人们普遍使用射频消融 (RFA)、微波消融和冷冻消融等几种消融方法通过加热或冷却来摧毁肿瘤，但这些治疗方法对较大的肿瘤可能无效。化疗是一种标准疗法，其中使用药物来靶向快速分裂的细胞并抑制其生长。经动脉化疗栓塞术 (TACE) 是一种化疗技术，通过向为肿瘤提供 90% 肝动脉血液的动脉直接注射栓塞剂来阻断肿瘤供血动脉。经动脉放射栓塞术 (TARE) 是一种动脉内治疗，使用装载放射性化合物钇-90 的微型载射线珠杀死肿瘤细胞。

HCC 的主要治疗方法是手术切除（全部或部分肝切除术）或肝移植。然而，肝脏供体的有限和 HCC 发病率的增加限制了肝移植的应用。由于化疗、放疗和消融等治疗方法受到肿瘤大小、副作用和晚期挑战的限制，因此需要新的治疗方法。在 HCC 的治疗中，主要的化疗药物通过阻断受体酪氨酸激酶 (RTK) 来抑制参与血管生成和肿瘤细胞增殖途径的多种激酶，包括血管内皮生长因子受体 (VEGF)、血小板衍生的生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和间充质上皮转化因子。传统化疗药物通过插入 DNA 链并形成交联，或破坏碱基对结合来干扰 DNA 复制和转录过程， 终诱导细胞凋亡。

越来越多的证据表明，免疫疗法有望成为一种治愈 HCC 的新型治疗策略，它能提供特定的免疫抑制环境，从而提高晚期 HCC 患者的生存率。HCC 肿瘤伴有致密的基质组织，称为肿瘤微环境 (TME)，其中包含与癌症相关的成纤维细胞、肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞和内皮细胞，它们都与 HCC 进展有关。免疫检查点抑制剂 (ICI) 是针对关键共抑制信号来调节癌症免疫周期中免疫细胞的药物。使用抗程序性死亡蛋白 1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 抗体的抗肿瘤免疫疗法对晚期 HCC 显示出良好的治疗效果。免疫细胞的抗肿瘤活性因肿瘤组织和 TME 而异。免疫反应的有效性受 TME 组成、肿瘤免疫原性的变化和免疫抑制因素的影响。这凸显了针对 HCC 独特免疫环境的免疫治疗方法的必要性。

在之前的综述中，Rimassa 等人重点介绍了 HCC 全身治疗的变化，强调了通过巴塞罗那诊所肝癌 (BCLC) 分期系统选择患者的重要性，以及酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和 ICI 等分子疗法的开发。这篇综述总结了免疫疗法和联合治疗的潜力，强调了从细胞毒性化疗到索拉非尼等靶向治疗的转变，III 期试验的证据表明晚期 HCC 的生存率和疾病进展有所改善。Wei 等人介绍了过去十年 HCC 免疫治疗的进展和挑战，强调了免疫逃避机制和 HCC 免疫治疗方法的探索。作者描述了 ICI 在晚期 HCC 中的应用，以及新药和联合疗法的开发，并通过对 TME 分子通路的见解进行了解释。Stefanini 等人总结了近期使用 ICI 和 TKI 治疗的成功经验和未来发展方向，特别强调了阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗。这篇综述文章强调了过去五年来一线和二线治疗的演变情况，重点针对血管生成和免疫逃避。

在本综述中，我们试图分析免疫疗法对 HCC 的进一步潜力，尤其是 ICI 与 TKI 或抗 VEGF 抗体联合用于临床研究的潜力。我们总结了分期特异性免疫治疗策略，并提供了详细的临床试验数据，重点介绍了无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和缓解率。此外，本综述还探讨了 ICI 的机制，进一步深入了解了它们对 HCC 的治疗潜力。

2. 肝细胞癌中的免疫检查点抑制

TME 中的肝细胞包括肝窦内皮细胞、肝星状细胞、巨噬细胞或库普弗细胞，以及各种适应性免疫反应细胞，例如自然杀伤 (NK) 细胞和分化簇 4 + (CD4 + ) 或分化簇 8 + (CD8 + ) T 淋巴细胞。HCC 中的 T 细胞耗竭的特点是促炎反应减弱、细胞因子产生减少、增殖减少和细胞毒性受损。调节性 T 细胞 (Treg) 抑制抗肿瘤免疫，而 CD8 + T 细胞可以识别和消除癌细胞，CD4 + T 细胞调节其他免疫细胞的活性。活化的 NK 细胞产生趋化因子、细胞因子和细胞毒颗粒，导致靶肿瘤细胞死亡。树突状细胞 (DC) 将肿瘤抗原呈递给 T 细胞以启动强烈的免疫反应，从而提高肿瘤细胞识别和靶向破坏能力。

肿瘤微环境中的免疫细胞在肿瘤进展中起着重要作用。研究表明，肿瘤相关免疫细胞可能具有促肿瘤或抗肿瘤作用。大量的 CD4 +和 CD8 + T 细胞对免疫疗法反应更好，可提供活跃且潜在有效的抗肿瘤免疫微环境。尽管肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫细胞在肿瘤发生早期就靶向并杀死肿瘤细胞，但肿瘤细胞可以通过各种机制进行免疫逃避并抑制其细胞毒作用，例如抗原呈递的下调、免疫抑制细胞群的肿瘤内积累、抑制性细胞因子的产生以及多种抑制性受体-配体途径的激活。因此，大量的 CD4 +和 CD8 + T 细胞可增强免疫系统，从而改善患者预后并减缓肿瘤进展。在肿瘤发展过程中，免疫细胞上抑制性免疫检查点蛋白的过度表达是癌症免疫逃逸和抑制抗肿瘤免疫反应的关键因素。因此，抑制免疫检查点是一种很有前途的治疗方法，可以触发抗肿瘤免疫反应并消除肿瘤逃逸。阻断这些抑制性检查点可以重新激活耗竭的 T 细胞，恢复其抗肿瘤活性，并促进肿瘤细胞的消除。 近，免疫疗法被认为是一种可行且有前途的治疗方法，适用于大量 HCC 患者。

2.1. PD-1/PD-L1 抑制剂

PD-1 与其配体（PD-L1）相互作用，通过抑制 T 细胞活化和细胞毒性来下调 T 细胞反应，从而阻止免疫反应并维持免疫稳态。T 细胞表面表达的 PD-1 与 PD-L1 相互作用，而 PD-L1 则表达于肿瘤细胞或抗原呈递细胞表面。这种相互作用抑制 T 细胞活化以防止过度免疫反应，导致肿瘤免疫逃逸。PD-1 与 PD-L1 结合后，涉及募集磷酸酶（如含有 Src 同源区 2 的蛋白酪氨酸磷酸酶-2 (SHP-2)）的下游信号级联被激活。这种激活促进了减弱 T 细胞受体信号传导的信号分子的去磷酸化，导致细胞因子产生和 T 细胞的细胞毒活性被抑制。阻断 PD-1 和 PD-L1 相互作用可恢复 CD8 + T 细胞的免疫反应，从而靶向和消除肿瘤细胞。肿瘤内或肿瘤炎症细胞中 PD-L1 高表达与 HCC 患者预后不良相关，这表明 PD-1/PD-L1 信号传导具有作为免疫治疗治疗靶点的潜力。

在初始 II 期试验中，三组晚期 HCC 患者每 14 天接受一次递增剂量的 nivolumab（ICI，抗 PD-1 抗体，0.1-10 mg/kg）治疗：对照组（无病毒感染）、HBV 感染组和 HCV 感染组。客观缓解率 (ORR) 显示，在剂量扩展期和剂量递增期，三组的肿瘤均缩小。每日接受 3 mg/kg nivolumab 治疗的患者在剂量扩展期和剂量递增期的 ORR 分别为 20% 和 15%。在一项涉及 743 名 HCC 患者的 III 期试验中，nivolumab 组（16.4 个月，n = 371）和索拉非尼 (TKI) 组（14.7 个月，n=372）之间的 OS 没有统计学差异，表明两种药物的治疗效果相似。在另一项 III 期试验中，413 名对索拉非尼治疗无效的晚期 HCC 患者被随机分配接受 200 mg 帕博利珠单抗 (ICI，抗 PD-1 抗体) (n=278)，每 21 天为一个周期，第 1 天服用一次， 多服用 35 个周期，或接受安慰剂 (n=135)。帕博利珠单抗治疗将中位 OS 延长至 13.9 个月，而安慰剂组为 10.6 个月，并且降低了死亡风险。

2.2. CTLA-4 抑制剂

CTLA-4 是 T 细胞表面的一种抑制蛋白受体，它与抗原呈递细胞上表达的配体 CD80（B7.1）和 CD86（B7.2）相互作用，从而抑制 T 细胞活化。抑制该途径可使抗原呈递细胞上的 B7 分子与 T 细胞上的 CD28 结合，从而激活幼稚的 CD4 +和 CD8 + T 细胞。因此，CD80-CTLA-4 相互作用会使 T 细胞失活，而 CD80-CD28 相互作用会激活 T 细胞，从而对肿瘤细胞产生更强效和持久的免疫反应。针对该信号传导对于癌症治疗非常重要，因为抗 CTLA-4 单药疗法可阻止其与 B7 分子结合，抑制负刺激信号，从而促进 T 细胞活化，为 HCC 患者提供持久的免疫恢复并延长生存率。

曲美木单抗/Tremelimumab 是一种抗 CTLA-4 的人 IgG2 单克隆抗体，21 名 HCV 相关 HCC 患者每 3 个月以 15 mg/kg的剂量接受该药物治疗，直至肿瘤进展。缓解率仅为 17%，中位进展时间 (TTP) 为 6.5 个月，疾病控制率为 76.4%。Tremelimumab 治疗显示出抗病毒和抗肿瘤活性，可以抑制免疫检查点，具有良好的治疗效果，并且对于晚期 HCC 患者而言副作用较少。另一项试验以 3.5 和 10 mg/kg的剂量向 32 名晚期 HCC 患者每 30 天接受一次 tremelimumab 治疗，共接受 6 次，患者在第 36 天完成 RFA。Tremelimumab 可增加 T 细胞数量，并在 TME 中积累肿瘤内 CD8 + T 细胞，从而产生抗肿瘤作用，OS 为 12.3 个月，中位 TTP 为 7.4 个月。

3. ICI 与 TKI 或抗 VEGF 抗体联合治疗

TKI 可抑制对肿瘤生长至关重要的酪氨酸激酶和酶。RTK 是由生长因子激活的细胞表面受体，可触发下游信号传导，促进细胞增殖和存活。PD-1/PD-L1 抗体与 TKI 联合使用已显示出对多种癌症（包括晚期 HCC）有良好治疗效果。这种联合疗法不仅增强了 T 细胞的抗肿瘤免疫反应，而且还破坏了对肿瘤生长和存活至关重要的肿瘤细胞信号通路。临床试验中，免疫疗法和分子疗法的联合使用已证明比单一疗法可改善 OS。一些 TKI（索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼和瑞戈非尼）靶向分子通路，包括血小板衍生的生长因子受体通路。分化簇 93 (CD93) 是一种在干细胞、内皮细胞和单核细胞中表达的跨膜蛋白，具有许多结构域，例如与 C 型凝集素结构域连接的胞外结构域。CD93 与其配体多聚体 2 的相互作用增加内皮细胞粘附和迁移，从而促进病理性血管生成。CD93 升高与肿瘤组织中的免疫细胞浸润、癌症患者的免疫治疗反应低、肿瘤血管生成、不良预后、几种癌症类型的高肿瘤淋巴结和转移 (TNM) 分期有关。与包括 HCC 在内的许多癌症的正常组织相比，肿瘤组织中的 CD93 表达显著增加。因此，CD93 在调节致癌特性中起着关键作用，显示出其作为预测不同癌症类型预后和免疫浸润的生物标志物的潜力。 近的临床研究表明，高 CD93 表达与不良免疫治疗结果之间存在很强的相关性。此外，通过阻断 CD93 通路可大幅增加效应 T 细胞，使肿瘤更容易受到免疫检查点治疗。CD93 似乎是 HCC 的一个有希望的治疗靶点，因为它在促进病理性血管生成、肿瘤进展和免疫细胞浸润方面发挥着重要作用，尽管目前还没有针对 HCC 的临床试验正在进行中。

抗 VEGF 抗体（贝伐单抗和雷莫芦单抗）针对 VEGF 信号传导，这两种信号都参与血管生成和肿瘤发生。VEGF 是一种强效免疫调节蛋白，可影响巨噬细胞、髓系抑制细胞 (MDSC)、Treg 和效应 T 细胞来调节血管生成。抗 VEGF 治疗是一种有效的方法，它涉及使用抗 VEGF 抗体靶向 VEGF 及其受体，抑制血管生成，从而抑制肿瘤生长。临床研究表明，TKI-ICI 联合作用可能比 TKI 或 ICI 单药治疗提供更好的结果，因为它们在靶向肿瘤细胞增殖途径和免疫逃避机制方面的作用机制互补。抗 PD-1/PD-L1/CTLA-4 抗体可激活效应细胞（如树突状细胞、NK 细胞和 CD8 + T 细胞），从而促进抗肿瘤 M1 巨噬细胞。TKI、ICI 和抗 VEGF 可阻断分子通路、免疫检查点和 VEGF 信号传导来调节 TME，如图1所示。

一项 Ib 期试验研究了 104 名不可切除的 HCC 患者，他们每 3 周接受一次 8 mg仑伐替尼 (TKI) + 200 mg帕博利珠单抗 (ICI，抗 PD-1 抗体) 治疗，持续 2 年。仑伐替尼和帕博利珠单抗的联合使用具有积极的肿瘤抑制作用并提高了生存率，表现为肿瘤 Treg 减少、ORR 为 46%、中位 OS 为 22 个月、中位 PFS 为 9.5 个月。在另一项 1b 期试验中，晚期 HCC 患者被分为两组：一个联合治疗组接受阿替利珠单抗 (ICI，抗 PD-L1 抗体) 1200 mg 和贝伐单抗 (抗 VEGF 抗体) 15 mg/kg，均在 21 天周期的 天给药；而一个单药治疗组仅接受阿替利珠单抗治疗。该试验报告 组的中位 PFS 为 5.6 个月，而后者为 3.4 个月，表明联合治疗的疗效更好。一项 I/II 期试验招募了索拉非尼治疗失败的 HCC 患者，并在 14 天为一个周期的 天给予卡博替尼 (TKI) 40 mg/d 和 nivolumab (ICI，抗 PD-1 抗体) 240 mg（双药免疫疗法），或卡博替尼 40 mg/d 和 nivolumab 3 mg/kg，每 14 天一次，联合伊匹单抗 (ICI，抗 CTLA-4 抗体) 1 mg/kg，1.5 个月后服用一次（三药免疫疗法）。双药组的中位 OS 为 20.1 个月，中位 PFS 为 5.1 个月，三药组的中位 OS 为 22.1 个月，中位 PFS 为 4.3 个月，结果表明两种组合均具有良好的抗肿瘤疗效和一致的安全性。TKIs-ICIs（lenvatinib + pembrolizumab、cabozantinib + nivolumab +/- ipilimumab、cabozantinib + atezolizumab、camrelizumab + rivoceranib、camrelizumab + apatinib）或ICIs-ICIs（nivolumab + ipilimumab、durvalumab + tremelimumab）以及ICIs-VEGF抑制剂（atezolizumab + bevacizumab、sintilimab + bevacizumab）的联合使用，通过特异性抑制血管生成和影响免疫细胞浸润，在治疗晚期HCC方面表现出巨大潜力，表明有可能改善治疗结果。

4. 不同肝癌分期的免疫治疗策略

一般来说，早期患者可能有一个大于 2 cm 的单个病灶，或 多三个直径小于 3 cm 的病灶，但预后良好。早期患者肝功能保留， 适合于根治性治疗方法，例如消融、肝移植和手术切除。中期 HCC 涉及肿瘤较大，肝功能相对保留或受损。晚期患者肝功能严重受损，适合于姑息治疗方法，包括全身治疗和化疗栓塞，或支持治疗。与早期 HCC 相比，晚期 HCC 肿瘤扩散广泛，治疗更具挑战性，并且可用的治疗选择有限。早期 HCC 的标准策略包括化疗和放疗；同时，对于晚期 HCC，可考虑靶向治疗。然而，靶向治疗的疗效会降低，且治疗相关不良事件的风险较高。 近，免疫疗法已成为一种有前途的治疗方法，它的好处是减少了治疗晚期 HCC 药物副作用相关的治疗程序。TKI 和 ICI 在晚期 HCC 中的联合使用在耐受性和疗效方面已显示出良好的结果。

4.1. 早期或中期肝细胞癌

新辅助治疗适用于早期或中期 HCC。这些治疗方法包括 RFA、TACE 和 TARE，通常用于在手术前缩小肿瘤，降低肿瘤扩散风险，改善整体临床结果。一项新辅助随机试验治疗了 9 名早期 HCC 患者，使用 nivolumab (ICI，抗 PD-1 抗体) 3 mg，14 天为一个周期的 天给药，加上 ipilimumab (ICI，抗 CTLA-4 抗体) 1 mg/kg，每 1.5 个月 天给药，持续 2 年。9 名患者中有 3 名显示出积极结果，病理完全缓解率为 33.3%，TME 中 T 细胞浸润和 CD8 + T 细胞群增加，促进抗肿瘤免疫反应。

之前的一项先导研究纳入了 30 名中期 HCC 患者，他们每天接受 8 mg仑伐替尼治疗，而另一组 60 名中期 HCC 患者接受 TACE 治疗。与 TACE 组相比，仑伐替尼组的 ORR 更高（73% vs. 33%），中位 PFS 延长（16.0 vs. 3.0个月），OS 显著改善（37.9 vs. 21.3个月），表明其对多结节中期 HCC 患者具有更好的治疗潜力。全身治疗（免疫治疗和靶向治疗）与局部治疗（TACE、TARE、RFA）相结合可延长早期 HCC 患者的生存率。一项 II 期试验评估了 21 例可切除的早期 HCC 患者中 cemiplimab (ICI，抗 PD-1 抗体) 350 mg 每 21 天一次，共两个周期（共 42 天）的新辅助疗法。其中，20 名患者成功接受了手术切除。15% 的患者有反应，仅 20% 的患者出现肿瘤坏死，其余患者的肿瘤继续进展。这表明，单用新辅助 cemiplimab 不足以诱导可切除的 HCC 患者的肿瘤消退；因此，需要更多的试验来证明 PD-1 阻断对 HCC 患者的治疗效果。

辅助治疗针对手术后或其他局部区域残留的恶性细胞，以减少肿瘤复发并提高主要治疗的生存率。一项随机 III 期试验分析了 543 名 HCC 患者，他们每 14 天 天接受 200 mg卡瑞利珠单抗 (ICI，抗 PD-1 抗体) 加 250 mg利伐沙尼 (TKI) 每日一次，或 400 mg索拉非尼 (TKI) 每日两次。该试验报告卡瑞利珠单抗 + 利伐沙尼组的中位 PFS 为 5.3 个月，中位 OS 为 22.1 个月，而索拉非尼单药组分别为 3.7 个月和 15.2 个月，这表明卡瑞利珠单抗加利伐沙尼联合治疗比索拉非尼单药治疗更有效地改善了 PFS 和 OS。在另一项随机试验中，31 名中期 HCC 患者在 TACE 后接受了 400 mg 索拉非尼治疗，其平均 TTP 为 9.2 个月，且无不良反应，而接受安慰剂治疗的患者平均 TTP 为 4.9 个月。

一项 III 期试验对 668 名经消融或切除术后复发的高危 HCC 患者进行了研究，结果显示，他们每 21 天给予 1200 mg 阿替利珠单抗 (ICI，抗 PD-1 抗体) 和 15 mg/kg 贝伐单抗 (抗 VEGF 抗体) 治疗 12 个月，每 21 天为一个周期。与主动监测（未进行任何治疗）相比，联合治疗增加了无复发生存期 (RFS) 和 OS，并且中位随访时间更长。一项 II 期试验纳入了 198 名早期 HCC 患者，他们被随机分配接受辅助治疗辛迪利单抗 (n=99)，每 21 天治疗一次，共 8 个周期或主动监测 (n=99)。与主动监测相比，辛迪利单抗延长了中位 RFS（27.7 个月 vs. 15.5 个月）。这些试验表明，新辅助免疫疗法（如 nivolumab 加 ipilimumab 和 cemiplimab）的疗效良好，对早期和中期 HCC 具有积极效果。此外，各种治疗方法，如全身疗法（camrelizumab + rivoceranib、索拉非尼、atezolizumab + bavacizumab、sintilimab）和局部疗法（TACE、TARE、RFA）的组合，都表现出更高的疗效，延长了 PFS 和 OS，提高了患者预后和治疗成功率。

4.2. 晚期肝细胞癌

4.2.1. 单药治疗

晚期 HCC 肿瘤扩散广泛，与早期和中期 HCC 相比，其预后较差、治疗方法有限。由于化疗、TACE 和 RFA 的疗效有限，免疫疗法和联合疗法作为治疗晚期 HCC 患者的有希望的选择而受到关注。在一项 I/II 期临床试验中，145 名晚期 HCC 患者接受了纳武单抗 (ICI，抗 PD-1 抗体) 治疗，剂量为 3 mg/kg，每 14 天一次。该试验的 ORR 为 14.3%，中位缓解持续时间为 17 个月，安全性良好。在一项 III 期试验中，743 名患者每 14 天为一个周期的 天接受纳武单抗 240 mg 治疗，或接受索拉非尼 400 mg 每日两次治疗。纳武单抗的中位 OS 为 16.4 个月，而索拉非尼为 14.7 个月，这表明纳武单抗具有较高的治疗活性和良好的安全性。

一项 III 期试验纳入了 453 例晚期 HCC 患者，他们接受了 200 mg 帕博利珠单抗 (ICI，抗 PD-1 抗体)，每 21 天一次，共 35 个周期，或安慰剂 (未治疗) 治疗。帕博利珠单抗治疗组的中位 OS 为 14.6 个月，PFS 为 2.6 个月，而安慰剂组的 OS 为 13.0 个月，PFS 为 2.3 个月。另一项 II 期试验纳入了 217 例晚期患者，他们每 14 或 21 天接受 3 mg/kg 卡瑞利珠单抗 (ICI，抗 PD-1 抗体) 治疗 2 年。该试验报告中位 OS 为 14.2 个月，ORR 为 14.7%，毒性可控。

一项 III 期试验比较了替雷利珠单抗 (ICI，抗 PD-1 抗体) (200 mg，每 21 天一次) 与索拉非尼 (TKI) (400 mg，每天两次) 作为一线治疗的效果，试验对象为 672 名不可切除的晚期 HCC 患者，直至肿瘤进展。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗表现出更大的潜力，其 ORR (14.3%) 和平均 OS (15.9 个月) 更高，PFS (2.2 个月) 更短 (分别为 5.4%、14.1 个月、3.6 个月)。先前的研究报告称，纳武单抗、派姆单抗和替雷利珠单抗均有效，表明与索拉非尼单药治疗相比，替雷利珠单抗具有更好的疗效和可控的安全性。越来越多的证据表明，针对多途径的联合治疗在延长晚期HCC患者总生存期、提高缓解率、减少副作用等方面已显示出更好的效果。

4.2.2. 联合治疗

在一项 III 期临床试验中，晚期 HCC 患者被随机分配接受卡博替尼 (TKI) 40 mg/天联合阿替利珠单抗 (ICI，抗 PD-L1 抗体) 1200 mg（每 21 天为一个周期的 天）治疗，或索拉非尼 (TKI) 400 mg/天两次治疗，直至肿瘤进展。与单独使用索拉非尼相比，卡博替尼加阿替利珠单抗联合治疗显著改善了中位 PFS（6.8个月 vs. 42个月）；然而，两组的 OS 并未出现相同趋势。在一项 Ib 期临床试验中，104 例晚期 HCC 患者接受了阿替利珠单抗 (ICI，抗 PD-L1 抗体) 1200 mg 加贝伐单抗 (抗 VEGF 抗体) 15 mg/kg（每 21 天一次）治疗，而 59 例患者仅接受了贝伐单抗治疗。阿替利珠单抗加贝伐单抗联合治疗的中位 PFS 为 5.6 个月，阿替利珠单抗单药治疗的中位 PFS 为 3.4 个月。一项 III 期试验比较了每 21 天周期的 天接受辛蒂利单抗 (ICI，抗 PD-1 抗体) 200 mg 和贝伐单抗 (抗 VEGF 抗体) 15 mg/kg 的患者与每天两次接受索拉非尼 400 mg 治疗的患者。作者发现联合治疗的中位 PFS 为 4.6 个月，而索拉非尼单药治疗的中位 PFS 为 2.8 个月。

一项非随机 II 期试验纳入了晚期 HCC 患者，他们接受卡瑞利珠单抗 (ICI，抗 PD-1 抗体) 3 mg/kg，每 14 天一次，联合每日 250 mg 阿帕替尼 (TKI) 治疗，治疗期为 2 年。该试验显示，中位 PFS 为 5.7 个月，ORR 为 34%，一年生存率为 74.7%，表明这种组合具有良好的疗效和安全性。在一项 Ib 期试验中，100 例未经治疗的不可切除的 HCC 患者每天接受 8 mg 仑伐替尼 (TKI) 治疗，并在 21 天周期的 天接受 200 mg 帕博利珠单抗 (ICI，抗 PD-1 抗体) 治疗，共治疗 11 个周期。结果显示 ORR 为 46%，中位 PFS 为 9.3 个月，中位 OS 为 22 个月，表明这种联合疗法具有显著的抗肿瘤疗效。然而，作者透露，67% 的患者报告了不良事件。一项 III 期试验将 794 例患者随机分配服用仑伐替尼（8 mg/天）和帕博利珠单抗（每 21 天的 天 200 mg）或仑伐替尼和安慰剂。仑伐替尼和帕博利珠单抗的中位 PFS 为 8.2 个月，中位 OS 为 21.2 个月，而仑伐替尼和安慰剂组报告的中位 PFS 为 8.0 个月，中位 OS 为 19.0 个月。

一项随机试验将 148 名接受索拉非尼治疗的 HCC 患者分成三组。 组评估了联合使用 nivolumab (ICI，抗 PD-1 抗体) 1 mg/kg 与 ipilimumab (ICI，抗 CTLA-4 抗体) 3 mg/kg 的效果，每 21 天服用 4 次，然后每 14 天服用 nivolumab 240 mg。第二组服用 nivolumab 3 mg/kg 加 ipilimumab 1 mg/kg，每 21 天服用 4 次，然后每 14 天服用 nivolumab 240 mg。第三组接受 nivolumab 3 mg/kg 加 ipilimumab 1 mg/kg。结果显示， 组的 ORR 为 32%、第二组的 ORR 为 27% 和第三组的 ORR 为 29%。 组的剂量显示出作为晚期 HCC 患者治疗选择的潜力，并根据该试验的结果获得了 FDA 的批准。在一项 I/II 期试验中，332 名接受过索拉非尼治疗的不可切除的 HCC 患者被随机分成四组。 组每 14 或 21 天接受一次 1500 mg 度伐单抗 (ICI，抗 PD-L1 抗体) 和 300 mg 曲美木单抗 (ICI，抗 CTLA-4 抗体) 的组合治疗。第二组每月接受一次 1500 mg 度伐单抗和 75 mg 曲美木单抗治疗，共四次。第三组和第四组分别接受度伐单抗单药治疗（1 个月后一次 1500 mg）和曲美木单抗单药治疗（每月一次 750 mg，共 7 次给药，随后每 3 个月给药一次）。该试验显示， 组的 ORR 为 24%，中位 OS 为 18.7 个月，第二组为 9.5%，中位 OS 为 11.3 个月，第三组为 10.6%，中位 OS 为 13.6 个月，第四组为 7.2%，中位 OS 为 15.1 个月。

晚期 HCC 患者（n=338）被随机分为两组：仅接受仑伐替尼治疗（12 mg，每日一次）和仑伐替尼加 TACE 治疗。仑伐替尼-TACE 组的中位 PFS 为 10.6 个月，中位 OS 为 17.8个月，而仑伐替尼单药治疗组分别为 6.4个月和 11.5个月。因此，仑伐替尼-TACE 联合治疗与仑伐替尼单药治疗相比具有更高的治疗潜力。一项 III 期试验将 1171 名患者随机分配接受每 30 天一次的 tremelimumab（n=393）300 mg 加 durvalumab 1500 mg 治疗、durvalumab（n=389）1500 mg 单药治疗或索拉非尼（n=389）400 mg 单药治疗。结果显示，联合治疗组 30.7% 的患者、索拉非尼组 19.8% 的患者和 durvalumab 组 15.9% 的患者在 36 个月时仍然存活。这表明与单药治疗相比，联合治疗具有更好的长期 OS 和良好的安全性。表1总结了本综述中描述的 HCC 患者的联合免疫疗法。图2总结了根据不同 HCC 分期制定的当前治疗策略。

5. 针对免疫细胞的肝细胞癌替代治疗策略

由于耐药性、肿瘤异质性、转移和肿瘤复发，HCC 通常会给常规疗法带来挑战，因此需要免疫疗法以外的治疗方法。树突状细胞 (DC) 可与肿瘤细胞裂解物或抗原融合，并将肿瘤衍生的抗原呈递给 T 细胞，通过分化和激活抗原特异性 CD8 + T 细胞引起免疫反应，从而消灭 HCC。HCC 中的肿瘤抑制微环境（如 MDSC、巨噬细胞和失调的信号通路）会损害树突状细胞的功能，从而促进肿瘤进展和免疫逃逸。在一项 II 期临床试验中，156 名 HCC 患者被随机分为两组：对照组（n=79，未接受治疗）和树突状细胞移植组（n=77，患者在 14 周内注射 6 次负载肿瘤相关抗原的3 × 10⁷ 个树突状细胞）。该试验表明，接受树突状细胞移植的患者复发风险低、存活率提高，并可产生肿瘤特异性免疫反应。自体树突状细胞免疫耐受性良好、安全，可产生抗原导向的免疫反应，并有抗肿瘤活性的证据。

其他试验研究了移植 T 细胞（而非树突状细胞）对免疫系统针对肿瘤细胞的反应的影响效果。一项试验将 150 名患者随机分成两组，一组包括 76 名接受过继细胞移植的患者，另一组包括 74 名未接受辅助治疗的患者。在该试验中，患者自身的 T 细胞在移植前被分离并用 CD3 和 IL-2 体外激活。这种方法使 HCC 复发风险降低 41%，且移植组的 RFS 显著高于对照组。一项 III 期试验研究了 230 名接受辅助适应性细胞疗法的 HCC 患者，与对照组（未移植）进行了比较，前者使用了活化的细胞因子诱导的杀伤细胞（通过将患者外周单核细胞与抗 CD3 抗体和 IL-2 一起孵育而得）。结果显示，与对照组相比，免疫治疗组的 RFS 延长（44 个月 vs. 30 个月）、OS 改善（3 例死亡 vs. 12 例死亡）并减少癌症相关死亡（2 例死亡 vs. 9 例死亡）。在一项非随机试验的 94 名 HCC 患者中，43 名患者在手术后接受了负载自体肿瘤裂解物加活化 T 细胞的 DC 疫苗辅助治疗，而 52 名患者仅接受了手术。与仅接受手术的患者相比，DC 加 T 细胞患者的 RFS 有所改善，中位 OS 也更高（RFS：24.5个月 vs. 12.6个月；中位 OS：97.7个月 vs. 41.0个月）。已经证明，在 HCC 患者中，使用 DC 和体外活化的 T 细胞可以预防复发并提高长期生存率。

嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞是经过基因改造的细胞毒性效应 T 细胞，具有特异性抗原识别特性。一旦这些 T 细胞识别出癌细胞和健康组织上表达的抗原，就会启动免疫反应来消灭它们。在一项 II 期试验中，21 名 HCC 患者接受了 CART-133 T 细胞（患者自身的基因工程 T 细胞）治疗，中位 OS 为 12 个月，中位 PFS 为 6.8 个月。尽管 CAR T 细胞具有成为新型 HCC 疗法的潜力，但仍需要进一步试验来强调 CAR T 细胞疗法在晚期 HCC 中良好的抗肿瘤活性，且不良事件可控。

6. 当前免疫疗法的局限性

由于肝脏具有复杂的免疫生物学特性，免疫疗法在治疗 HCC 方面可能带来挑战，并可能导致免疫相关不良事件，需要对患者进行密切评估并采用个性化治疗方法，如基因组测序、生物标志物分析和患者来源的异种移植，以找到有效的药物组合和剂量。大多数 HCC 患者的 TME 复杂，由癌症免疫周期每个阶段的多层免疫抑制细胞组成，导致对 TKI 和 ICI 单药治疗不敏感。联合免疫疗法有望改善 HCC 治疗结果，特别是对于对单药治疗无反应的患者。联合免疫疗法存在明显的局限性和挑战，例如肝脏、肠道和皮肤毒性，以及通过影响多种生物途径对其他器官造成的附带损害。由于联合疗法的不良事件发生率可能高于单药疗法，因此精心设计联合疗法的持续时间和剂量对于实现 HCC 患者 TME 的 佳正常化、 大限度地降低副作用发生率、改善药物输送和增强免疫反应至关重要。联合疗法的成本可能明显高于单药疗法；因此，提高患者的可负担性和可及性是一项关键挑战。

与接受 ICI 治疗 (24%) 或 TKI 与 ICI 联合治疗 (36%) 的患者相比，单独使用 TKI 治疗的 HCC 患者中出现严重不良反应的比例 (46%) 更高，尽管所有疗法中肝脏相关毒性作用相似。 常见的毒性是腹痛 (33%)、恶心 (47%)、高血压 (29%) 和疲劳 (57%) 。免疫治疗的疗效可能因患者而异，这凸显了需要更好的生物标志物来预测治疗反应和评估个性化治疗。癌症治疗中的联合疗法可以提高疗效，但可能会增加毒性、严重的不良反应、高成本和复杂的患者管理。这些挑战需要仔细观察患者的病情、个性化的治疗方法和策略来管理成本并确保治疗计划。降低毒性的有效策略包括根据患者的年龄、体重、肿瘤大小和肝功能优化药物剂量，利用靶向药物输送系统，以及通过设计针对肿瘤形成途径的药物来开发安全性更高的新型药物。

7. 正在进行的临床研究

临床前和临床试验正在研究基于机制的疗法，通过靶向免疫抑制途径来提高免疫疗法的疗效，从而帮助确定有效的治疗方法。目前正在进行多项临床试验以开发新型疗法，这表明有进一步发展的可能性。Nivolumab 加 relatlimab（ICI，抗 LAG-3 抗体）和贝伐单抗（NCT05337137）（I 期）；pembrolizumab 加 lenvatinib 与 belzutifan（HIF-2α 抑制剂）（NCT04976634）、nivolumab 加 ipilimumab（NCT05199285）、rulonilimab（ICI，抗 PD-1 抗体）加 lenvatinib（NCT05408221）、oxaplatin（化疗药物）加 camrelizumab 和阿帕替尼（NCT05412589）、durvalumab 加 tremelimumab 与 Y-90 SIRT（NCT04522544）（II 期）；以及瑞戈非尼加帕博利珠单抗 vs. TACE/TARE（NCT04777851）、阿特珠单抗加贝伐单抗联合或不联合替拉戈单抗（ICI，抗 TIGIT 抗体）（NCT05904886）以及度伐单抗加曲美木单抗 +/- 仑伐替尼联合 TACE（NCT05301842）（III 期）目前正在对 HCC 患者进行临床试验。这些联合疗法可能根据不同的作用机制进行设计和开发，特别侧重于特定目标和改进的安全性，以延长晚期 HCC 的 PFS 和 OS。未来的治疗可能涉及针对目标患者群体的三联疗法或基于生物标志物的治疗方法。表2总结了本综述中描述的正在进行的 HCC 患者临床试验中的联合免疫疗法。

8. 结论和未来展望

目前的研究和临床试验表明，联合疗法对 HCC 具有良好的治疗效果，为减少耐药机制和改善患者预后提供了潜在的策略。一些 HCC 患者对免疫疗法的耐药性受到肿瘤异质性、免疫逃逸机制和适应性耐药等因素的影响。克服这些挑战和降低这些风险的策略包括联合疗法、基于肿瘤特征的个性化医疗、TME 调节、遗传/表观遗传因素的管理、免疫反应增强以及在适应性临床试验中持续监测患者。了解每位患者的具体情况对于调整疗法和避免 HCC 治疗中的耐药性至关重要。使用 TKI 和/或 ICI 的单药疗法和联合疗法具有良好的治疗效果，特别是在靶向肿瘤细胞治疗晚期 HCC 方面。接受抗 VEGF 抗体/TKI 和抗 PD-1/PD-L1/CTLA-4 抗体治疗的患者比接受 TKI 或 ICI 单药治疗的患者显示出更好的 ORR、OS 和 PFS。联合治疗（ICIs-ICIs、TKIs-ICIs、抗 VEGF-ICIs）是一个活跃的研究领域，旨在通过靶向 TME 和参与肿瘤生长的多种途径来提高治疗效果，增强免疫反应并减少不良反应。监管挑战包括但不限于多种药物的安全性和有效性、不明确的终点以及对专门监管途径的需求，这些可能会延迟 HCC 联合疗法的批准并影响治疗的可用性。

nivolumab和pembrolizumab 的单一疗法以及 lenvatinib和pembrolizumab、nivolumab 和 ipilimumab 以及 durvalumab 和 tremelimumab 的组合疗法在治疗晚期 HCC 方面表现出良好的疗效，中位 OS 和 PFS 持续时间更长。因此，nivolumab 或 pembrolizumab 加 tremelimumab +/- 贝伐单抗的组合疗法在 HCC 治疗中可以表现出优异的性能，尽管尚未针对这种组合进行临床试验。HCC 治疗中的联合疗法具有潜在的益处，但也存在一些缺点和局限性，包括成本高、毒性增加、耐药风险更高、治疗相关不良事件、患者反应多样以及不同器官的严重附带损害。解决这些缺点的潜在解决方案包括针对多种途径的联合疗法、基于基因组分析的个性化治疗方法以及开发针对耐药机制（如肿瘤异质性和适应性信号通路）的新型药物。此外，由于多种药物成本高昂，HCC 的联合疗法也带来了巨大的财务挑战，并且可能受到医疗保健、基础设施和政策差异的全球限制。可以通过大规模生产特定的 TKI/ICI、发现新的可负担药物、专注于具有成本效益的策略、强调预测性生物标志物以及探索草药和传统药物来减轻免疫疗法的高成本。建立基准方法至关重要，因为它可以降低成本、减少不良反应并提高整体治疗的可及性和有效性。

未来的研究可能集中于在 HCC 中显示出 有希望的疗效和安全性的特定药物组合和三联疗法。此外，识别预测性生物标志物并验证其疗效在评估 HCC 患者的免疫疗法和实现更加个性化的治疗方法方面起着重要作用。需要不断取得进展以增强、验证和将这些生物标志物整合到常规临床实践中。需要进一步研究，包括临床试验和长期随访研究，以评估免疫疗法和联合疗法的安全性性能，分析 HCC 患者的临床特征，并确定 有效的个性化治疗策略。总之，联合疗法在 HCC 治疗中具有巨大潜力，但需要进行更多的临床研究来提高其疗效、安全性和可负担性。