2024年1月18日发表于 Targeted Oncology

Tremelimumab (tremelimumab-actl; Imjudo ® ) 是一种单克隆抗体和免疫检查点抑制剂 (ICI)，可阻断细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4)。单次静脉注射 tremelimumab 与阻断程序性细胞死亡配体 1 的 ICI durvalumab 联合使用，该方案称为 STRIDE（单次 Tremelimumab 定期间隔 Durvalumab）。STRIDE 在美国和日本获准用于治疗患有不可切除的肝细胞癌 (HCC) 的成年人，在欧洲获准用于治疗患有晚期或不可切除的 HCC 的成年人的一线治疗。在 III 期 HIMALAYA 试验中，与索拉非尼相比，STRIDE 显著改善了患有不可切除的 HCC 且未接受过全身治疗的成年人的总生存期 (OS)。与索拉非尼相比，STRIDE 接受者对治疗有客观反应的比例更高。STRIDE 的 OS 优势在 4 年的随访中得以持续。STRIDE 的安全性可控，与索拉非尼不同。STRIDE 患者中 3 级或 4 级治疗相关不良事件发生率低于索拉非尼患者。根据现有证据，作为 STRIDE 方案一部分的 tremelimumab 是一种有价值的一线药物，可扩大晚期或不可切除 HCC 患者的治疗选择。

摘要

肝细胞癌 (HCC) 是常见的原发性肝癌，也是全球癌症死亡的主要原因。HCC 通常与慢性病毒性肝炎和非酒精性脂肪肝相关的肝硬化有关。Tremelimumab (tremelimumab-actl; Imjudo ® ) 是一种免疫疗法，它通过结合并阻断一种名为细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 的免疫检查点蛋白的作用，帮助人体免疫系统攻击 HCC 细胞。单剂量静脉注射 tremelimumab 与 durvalumab 联合使用，该方案称为 STRIDE（单次 Tremelimumab 定期间隔 Durvalumab），用于美国和日本的不可切除 HCC 成人患者，以及作为欧盟晚期或不可切除 HCC 成人患者的一线治疗。对于不可切除的 HCC 患者，STRIDE 比索拉非尼更能改善总体生存率，包括 4 年的随访结果。与索拉非尼相比，STRIDE 治疗对患者有反应的比例更高。STRIDE 的不良事件可控。作为 STRIDE 方案一部分的 Tremelimumab 是一种有价值的一线药物，它扩大了晚期或无法通过手术切除的 HCC 患者的治疗选择。

1简介

肝细胞癌 (HCC) 约占全球肝癌的 80%。据 2020 年估计，肝癌是癌症死亡的第三大原因。HCC 在肝硬化患者中更为常见，在亚洲和非洲，HCC 通常与慢性乙型肝炎感染有关；在西方国家，HCC 通常与非酒精性脂肪肝有关。肝癌是一个日益严重的问题，预计 2020 年至 2040 年间新发病例将增加 55% 。

索拉非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，是首可改善总体生存期 (OS) 的不可切除性 HCC 全身治疗药物。该药物一经批准，便成为新的治疗标准 ，多年来一直是选择，直到仑伐替尼的出现。仑伐替尼是另一种多靶点 TKI，其 OS 不劣于索拉非尼。然而，正在进行的研究已导致基于免疫检查点抑制剂 (ICI) 的疗法的引入。ICI 通过恢复 T 细胞活化起作用，使身体能够产生抗肿瘤反应。它们与免疫检查点蛋白结合并阻断阻止 T 细胞活化的抑制信号。阻断程序性细胞死亡 1、其配体 (PD-L1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 的 ICI 已被证实可用于治疗多种实体肿瘤，包括阿特珠单抗，一种 PD-L1 阻断剂，与血管内皮生长因子抑制剂贝伐单抗联合使用，作为 HCC 的一线全身治疗。由于 ICI 单药治疗无法改善 HCC 患者的 OS，联合免疫疗法已成为关注的领域。

Tremelimumab (tremelimumab-actl; Imjudo ® ) 是一种阻断 CTLA-4 的单克隆抗体和 ICI。它适用于与阻断 PD-L1 的 ICI durvalumab 联合使用，作为 STRIDE（单次 Tremelimumab 定期间隔 Durvalumab）方案的一部分，在美国和日本治疗不可切除的 HCC 成人患者，在欧盟用于治疗晚期或不可切除的 HCC 成人患者一线治疗。本文概述了 tremelimumab 作为 STRIDE 方案的一部分使用的药理特性，并回顾了其在 HCC 中使用相关的临床数据。Tremelimumab 与 durvalumab 和铂类化疗联合使用也被批准用于治疗某些非小细胞肺癌。然而，对于该适应症的讨论超出了本综述的范围。

2 Tremelimumab 的药效学特性

Tremelimumab 是一种完全人源免疫球蛋白 (Ig) G2 单克隆抗体，可阻断 CTLA-4 与其配体 CD80 和 CD86 的相互作用。CTLA-4 主要存在于活化 T 细胞表面。通过结合并阻断 CTLA-4，tremelimumab 可阻止 CTLA-4 介导的 T 细胞活化抑。体外实验中，tremelimumab 对 CTLA-4 的结合选择性比对 CD28、CD86 或 Ig G1 的结合选择性高 500 倍以上。一旦与 CTLA-4 结合，tremelimumab 就会阻断 CTLA-4 与固定化的 CD80 和 CD86 结合（平均半数大抑制浓度分别为 0.65 和 0.50 nmol/L）。在用表达 CD80 和 CD86 的 Raji 细胞刺激的人类 T 细胞母细胞中，tremelimumab 增强了白细胞介素 2 (IL-2) 和干扰素 -γ 的产生。Tremelimumab 还以剂量依赖性方式增强了用葡萄球菌肠毒素 A 超抗原刺激的人类和食蟹猴全血和外周血单核细胞中 IL-2 的产生。

在同基因小鼠肿瘤模型中，阻断 CTLA-4 活性可导致肿瘤细胞生长减少和肿瘤中 T 细胞增殖增加。在一项 I/II 期试验（研究 22；第4部分）中，生物标志物分析表明，在用 tremelimumab 治疗的早期（第 15 天）期间，增殖性 CD8+ T 细胞扩增。在接受 STRIDE 方案治疗的患者中观察到高的中位计数，该治疗组与高的客观缓解率 (ORR) 相关。tremelimumab 的安全性和有效性的暴露-反应关系和药效动力学反应的时间过程尚未完全确定。然而，对研究 22 的数据进行进一步分析后发现，在不可切除的 HCC 患者中，tremelimumab 暴露量与 CD8+ T 细胞相对于基线的百分比变化之间存在饱和关系，较高水平的 tremelimumab 暴露量与 CD8+ T 细胞扩增水平或生存获益增加无关。在基线 CD8+ T 细胞水平较低的患者中观察到 CD8+ T 细胞计数相对于基线的百分比变化较大，而在基线 CD8+ T 细胞水平较高的患者中观察到 CD8+ T 细胞计数相对于基线的百分比变化较大。总之，结果表明，对于不可切除的 HCC 患者，可能需要达到 CD8+ T 细胞扩增的临界阈值才能对 tremelimumab 产生积极的临床反应。

3 Tremelimumab 的药代动力学特性

已在 HCC 患者中研究了单剂量静脉注射 300 mg tremelimumab 的药代动力学。还已在患有其他实体肿瘤的患者中研究了每 4 周给药 1、3 和 10 mg/kg tremelimumab（共 4 剂）的药代动力学。

在剂量 ≥ 75 mg 时，Tremelimumab 的药代动力学与剂量成比例。中央和外周分布容积的几何平均数分别为 3.45 和 2.66 L 。单次静脉注射 Tremelimumab 后，几何平均终末半衰期为 16.9 天，几何平均清除率为 0.286 L/天。年龄（18–87 岁）、体重（34–149 公斤）、性别、种族、抗药抗体 (ADA) 阳性状态、白蛋白水平、乳酸脱氢酶水平、可溶性 PD-L1、肿瘤类型、东部肿瘤协作组 (ECOG)/WHO 体能状态、或轻度至中度肾功能不全或肝功能不全不会对 Tremelimumab 的药代动力学产生有临床意义的影响。严重肾功能或肝功能不全对 tremelimumab 药代动力学的影响尚不清楚，但肝功能变化预计不会影响 tremelimumab 暴露，因为 IgG 单克隆抗体主要不通过肝脏途径清除。

群体药代动力学和暴露-反应分析的结果（包括来自研究 22 和 III 期 HIMALAYA 试验（第4部分）的数据）支持使用 STRIDE 方案治疗不可切除的 HCC 成人患者。未发现 tremelimumab 暴露与不良事件、OS 或无进展生存期 (PFS) 之间存在显著关联。

尚未对 tremelimumab 进行过正式的药代动力学药物间相互作用研究；然而，由于涉及药物消除的途径，预计不会发生代谢性药物间相互作用。

4 Tremelimumab 的治疗效果

本节重点介绍 STRIDE 方案治疗不可切除性 HCC 成人患者的疗效，该疗效是在随机、开放标签（申办方盲法）、多中心、 III 期 HIMALAYA 试验中评估的。在 HIMALAYA 启动时，旨在为 HIMALAYA 提供信息的第 I/II 期试验（n = 332；研究 22）正在进行中。该试验评估了 STRIDE（tremelimumab 300 mg，单剂加 durvalumab 1500 mg，每 4 周一次）、durvalumab 1500 mg，每 4 周一次、tremelimumab 750 mg，共计 7 次，然后每 12 周一次，以及 tremelimumab 75 mg，共计 4 次加 durvalumab 1500 mg，每 4 周一次的安全性、疗效和药效学。研究 22 的结果支持对STRIDE 进行进一步研究，并与HIMALAYA的结果一致。

HIMALAYA 招募了年龄≥18岁、经组织学确诊为HCC、之前未接受过全身治疗且不适合接受局部区域治疗的患者。患者为巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) B 期或 C 期、Child-Pugh A 级、ECOG 体能状态评分为 0 或 1，且根据实体肿瘤 1.1 版疗效评估标准有≥1个可测量病变的患者。腹水需要非药物干预、门静脉主干血栓形成 (Vp4) 或同时感染乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 的患者被排除在外。

根据大血管侵犯（是或否）、肝病病因[HBV 或 HCV（但不能同时存在）或非病毒]和 ECOG 体能状态（0 或 1）进行分层后，患者初按 1:1:1:1 的比例随机分配接受 STRIDE 治疗（n = 393）、每 4 周一次 1500 mg 的度伐单抗（n = 389）、每日两次 400 mg 的索拉非尼（对照组；n = 389）或每 4 周一次 75 mg 的曲美木单抗（共 4 次给药）加每 4 周一次 1500 mg 的度伐单抗（n = 153）直至病情进展或出现不可接受的毒性 。然而，研究 22 的预先计划的中期分析结果显示，75 mg tremelimumab加 durvalumab的疗效与 durvalumab 单药治疗并无显著差异，这导致 HIMALAYA 该组的患者招募被关闭。其余三个治疗组的患者基线特征相似，这三个治疗组共随机分配了 1171 名患者。这些组中，中位年龄为 64-65 岁（范围 18-88 岁），大多数患者为男性 (84.3%)，ECOG 体能状态为 0 (61.7%)，Child-Pugh 分级/评分为 A/5 (73.1%)，BCLC 分期为 C (81.0%)，25.4% 有大血管侵犯。合并症包括 HBV (30.7%) 和 HCV (27.4%) 。

主要终点是 STRIDE 与索拉非尼的 OS。关键次要终点包括度伐单抗与索拉非尼的 OS 的非劣效性和优效性。其他次要终点包括 18、24 和 36 个月的 OS 率、PFS、至进展时间、ORR、缓解持续时间 (DOR) 和患者报告的结果。仅使用 STRIDE、度伐单抗和索拉非尼组意向治疗人群的数据来评估疗效。在主要数据截止时，STRIDE、度伐单抗和索拉非尼组的中位随访时间分别为 33.18、32.56 和 32.23 个月。还在 48 个月时进行了更新的 OS 分析，此时中位随访时间分别为 49.12、48.46 和 47.31 个月。

4.1总生存期

在 HIMALAYA 研究中，对于无法切除的 HCC 患者且未接受过全身治疗的成人患者，与索拉非尼相比，STRIDE 方案显著改善了 OS。在主要数据截止时，66.7% 的 STRIDE 接受者死亡，而 75.3% 的索拉非尼接受者死亡（主要终点），死亡风险降低了 22% [OS 风险比 (HR) 0.78；96.02% 置信区间 (CI) 0.65–0.93；p = 0.0035]。STRIDE 接受者的中位 OS 延长了 2.66 个月（表1）。与索拉非尼治疗者相比，STRIDE 治疗者在 18、24 和 36 个月时存活的比例更高，STRIDE 组的 OS 率分别为 48.7%、40.5% 和 30.7%，而索拉非尼组的 OS 率分别为 41.5%、32.6% 和 20.2%。

表1. HIMALAYA 试验中曲美木单抗联合度伐单抗治疗不可切除肝细胞癌成年患者的疗效

在 ≈ 4 个月时观察到 STRIDE 和索拉非尼的OS Kaplan-Meier 曲线的延迟分离，表明存在非比例风险 。事后分析计算了分段常数治疗效果，结果显示 STRIDE 在所选的所有时间间隔内（从 0 至 9 个月及以后）均优于索拉非尼，并且表明延迟分离不会对 STRIDE 接受者的 OS 产生负面影响。在 0-9 个月时，STRIDE 与索拉非尼的分段 HR 为 0.87（95% CI 0.68-1.11），在 > 9 个月时为 0.70（95% CI 0.56-0.89）。

STRIDE 与索拉非尼对 OS 的影响在不同患者亚组中基本一致，包括用于随机化的分层标准、年龄（< 或 ≥ 65 岁）、地区 [亚洲（日本除外）或世界其他地区（包括日本）] 和描述肿瘤特征的其他标准。值得注意的是，STRIDE 与索拉非尼相关的 OS 益处在 48 个月的随访中仍然持续，死亡风险仍然降低 22%（OS HR 0.78；95.0% CI 0.67–0.92；p = 0.0037），STRIDE 患者的 OS 率为 25.2%，而索拉非尼患者的 OS 率为 15.1%。STRIDE 相关的长期 OS 益处与任何特定亚组无关。在 60.1% 的 STRIDE 接受者中实现了疾病控制，36 个月和 48 个月的 OS 率分别接近 45% 和 36% 。

在 HIMALAYA 研究中，度伐单抗单药治疗的 OS（次要终点）不劣于索拉非尼，但并不优于索拉非尼（表1）。在主要数据截止时，72.0% 的度伐单抗接受者死亡，而索拉非尼接受者死亡率为 75.3%（OS HR 0.86；95.67% CI 0.73–1.03；非劣效性边界 CI 上限为 1.08）。度伐单抗接受者 18、24 和 36 个月的 OS 率分别为 47.4%、39.6% 和 24.7%。

4.2其他次要终点

在 HIMALAYA 中，就其他次要终点而言，STRIDE 方案的结果与索拉非尼相似或更好（表1）。在 STRIDE 患者中观察到的 ORR 更高（表1），包括 STRIDE 患者的完全缓解率（3.1% vs 0%）和部分缓解率（17.0% vs 5.1%）均高于索拉非尼患者。STRIDE 患者的中位 DOR 比索拉非尼患者长 ≈ 4 个月（表1）。STRIDE 患者的四分位距 DOR 上限未达到，而索拉非尼患者为 25.99 个月（表1）。在 12 个月时，STRIDE、durvalumab 和索拉非尼患者中分别有 65.8%、57.8% 和 63.2% 的患者保持缓解。

使用欧洲癌症研究与治疗组织 30 项生活质量问卷 (EORTC QLQ-C30) 进行评估，与接受索拉非尼治疗的患者相比，接受 STRIDE 治疗的患者报告的整体健康状况或生活质量( QOL) 恶化中位时间更长（表1)。使用 EuroQol、5 维、5 级健康状态效用指数 (EQ-5D-5L) 和视觉模拟量表进行评估，与索拉非尼或停止治疗相比，STRIDE 还与更好的健康状态效用 (HSU)相关。

接受 STRIDE 治疗的患者中，疾病进展或死亡的比例分别为 85.2%、88.7% 和 84.1%。接受 STRIDE 治疗的患者和接受索拉非尼治疗的患者中位 PFS 相似（表1）。然而，在主要数据截止时，接受 STRIDE 治疗的患者中，12.5% 的患者仍无进展，而接受索拉非尼治疗的患者中，这一比例为 4.9%。

5 Tremelimumab 的耐受性

在第4部分讨论的 HIMALAYA 试验中，对于患有不可切除性 HCC 的成人患者，STRIDE 方案具有可控的安全性。STRIDE 的安全性与已知的 tremelimumab 和 durvalumab 安全性一致，未发现新的安全性问题。HIMALAYA 中的安全人群包括在 STRIDE、索拉非尼、durvalumab和tremelimumab 75mg 加 durvalumab 组中接受 ≥ 一剂治疗的患者。STRIDE、durvalumab 和 tremelimumab 75 mg 加 durvalumab 组中，durvalumab 的中位治疗持续时间分别为 5.5、5.5 和 4.6 个月，而索拉非尼的中位治疗持续时间为 4.1 个月。

STRIDE 组、索拉非尼组、曲美木单抗 75 mg 加度伐利尤单抗组和度伐利尤单抗组的治疗相关不良事件 (TRAE) 发生率分别为 75.8%、84.8%、69.7% 和 52.1% 。接受 STRIDE 和曲美木单抗 75 mg 加度伐利尤单抗治疗的患者中，严重 TRAE 发生率分别为 17.5% 和 18.4%，而接受度伐利尤单抗和索拉非尼单药治疗的患者中，严重 TRAE 发生率分别为 8.2% 和 9.4%。STRIDE 组中，3 级或 4 级 TRAE、导致治疗延迟的 TRAE 和导致停药的 TRAE 发生率分别为 25.8%、21.4% 和 8.2%，而索拉非尼组中，3 级或 4 级 TRAE、导致治疗延迟的 TRAE 和导致停药的 TRAE 发生率分别为 36.9%、38.5% 和 11.0%。图1和图 2分别显示了常见的 TRAE（发生率 ≥ 10%）和 3 级或 4 级 TRAE（发生率 ≥ 2%）。接受 STRIDE 和 75 毫克 tremelimumab 加 durvalumab 治疗的患者中，导致死亡的 TRAE 发生率分别为 2.3% 和 1.3%，而接受 durvalumab 和索拉非尼单药治疗的患者中，导致死亡的 TRAE 发生率分别为 0% 和 0.8%。在 48 个月的随访中，自主要分析截止以来，STRIDE 接受者未出现新的严重 TRAE。

       HIMALAYA III 期临床试验安全性分析人群中，任一治疗组发生 ≥ 2% 患者发生 3 级或 4 级治疗相关不良事件 [ 11 ]。ALT丙氨酸氨基转移酶、AST天冬氨酸氨基转移酶、PPE手足掌红斑感觉异常综合征、STRIDE单次 Tremelimumab 常规间隔 Durvalumab、ϕ 零值

5.1特别值得关注的不良事件

Tremelimumab 可能引起免疫介导的不良反应（第6节），该反应可发生在任何器官中，并可能很严重甚至致命 。在HIMALAYA研究中，STRIDE、durvalumab 和 tremelimumab 75 mg 加 durvalumab 治疗组发生治疗相关免疫介导不良事件 ( IMAE ) 的比例分别为 34.5%、14.9% 和 32.2%，而索拉非尼治疗组发生率为 5.6%。严重治疗相关 IMAE、治疗相关 3 级或 4 级 IMAE、需要使用高剂量类固醇治疗的 IMAE 以及导致停药的 IMAE 在 STRIDE 治疗组中的发生率分别为 10.6%、12.6%、20.1% 和 5.7%，而在索拉非尼治疗组中分别为 1.1%、2.4%、1.9% 和 1.6% 。根据探索性事后分析，STRIDE 治疗组中 3 级或 4 级 IMAE 常发生在治疗后 ≤ 3 个月。需要使用高剂量类固醇治疗的 STRIDE 治疗组中常见（发生率≥ 2%）的 IMAE 是肝脏事件（7.5%）、腹泻/结肠炎（5.2%）和皮炎/皮疹（3.1%）。STRIDE 接受者中导致治疗停止的常见（发生率≥ 2%）IMAE 是肝脏事件（2.3%）。在≥ 2% 的索拉非尼接受者中，没有发生需要使用高剂量类固醇治疗或导致治疗停止的 IMAE。HIMALAYA 中所有六例因治疗相关 IMAE 导致的死亡病例均发生在 STRIDE 接受者中，包括一例肺炎、一例肝炎、一例心肌炎、一例重症肌无力和两例免疫介导性肝炎。不能排除 STRIDE 在这些死亡中的作用。如果发生免疫介导的不良反应，可能需要暂停或停止STRIDE。探索性分析发现，经历 IMAE 的 STRIDE 患者的中位 OS 比未经历 IMAE 的 STRIDE 患者更长（23.2 个月 vs 14.1 个月）。

Tremelimumab 还可能引起输液相关反应 (IRR) [第6节] 。在对 HIMALAYA 和研究 22 的安全性数据进行的汇总分析中，接受 STRIDE 治疗的患者中有 1.3% 出现了 IRR 和荨麻疹。如果出现 IRR ，可能需要减慢、中断或停止输注 tremelimumab。

HIMALAYA 研究中共有 11% (20/182) 的 STRIDE 患者检测出针对 tremelimumab 的 ADA 阳性，其中 40% (8/20) 的患者检测到中和抗体。3.1% ( 9/294 ) 的 STRIDE 患者检测到针对 durvalumab 的 ADA，其中 56% (5/9) 的患者检测出中和抗体阳性。ADA 对 tremelimumab 的药代动力学或安全性没有影响，但由于其发生率低，因此其对 tremelimumab 疗效的影响尚不清。未发现基于 ADA 状态的 IRR 趋势。

6 Tremelimumab 的剂量和给药

在美国和日本， Tremelimumab 可与 durvalumab 联合用于治疗不可切除的 HCC 成人患者，在欧盟和其他几个国家，Tremelimumab 可作为晚期或不可切除的 HCC 成人患者的一线治疗。推荐的 Tremelimumab 治疗方案为 STRIDE，即先静脉输注 300 mg 单剂量 Tremelimumab，输注时间 60 分钟，随后以第 1 个周期/天 1 次静脉输注 1500 mg durvalumab，然后每 4 周单独使用 1500 mg durvalumab，直至病情进展或出现不可接受的毒性，但体重极低的患者除外，对于此类患者，建议根据体重给药。对于体重 < 30 kg（美国）或 ≤ 40 kg（欧盟）的患者，tremelimumab 的推荐剂量为 4 mg/kg，与 durvalumab 20 mg/kg 联合使用（对于体重 < 30 kg（美国）或 ≤ 30 kg（欧盟）的患者）。不建议在 STRIDE 给药期间增加或减少剂量，但安全性和耐受性问题可能需要延迟或停止治疗。美国和欧盟的 tremelimumab 产品标签上标有关于免疫介导不良反应（第5.1节）和 IRR（第5.1节）的警告。美国产品标签还标有关于胚胎-胎儿毒性的警告。

目前尚无关于孕妇使用 tremelimumab 的数据，但根据动物研究数据及其作用机制，tremelimumab 可能会对胎儿造成伤害。应建议育龄妇女在治疗期间以及服用后一剂 tremelimumab 后 ≥ 3个月内采取有效的避孕措施。还建议在治疗期间以及服用后一剂 tremelimumab 后 ≥ 3 个月内避免母乳喂养，因为母乳喂养儿童可能会出现不良反应。有关制备、储存和给药程序、警告和注意事项以及特殊人群使用的更多详细信息，请参阅当地处方信息。

7 Tremelimumab 在晚期或不可切除的肝细胞癌治疗中的作用

HCC 临床实践指南将患者的偏好和特征（包括肿瘤分期、肝功能和体能状态）置于治疗决策过程的核心。建议对早期和中期 HCC 患者进行肝移植、切除和局部治疗（如消融、动脉定向治疗和放射治疗），而全身治疗通常仅用于晚期疾病，佳支持治疗则用于终末期疾病。

多年来，多靶点 TKI 索拉非尼一直是晚期 HCC 一线治疗的标准治疗方案。然而，含 ICI 的方案已成为需要全身治疗的患者的方案，因为与索拉非尼相比，它们提供了 OS 优势。尤其是联合免疫疗法，具有优于 ICI 单药治疗的抗肿瘤活性和免疫刺激作用，与索拉非尼相比，ICI 单药治疗无法改善 HCC 患者的 OS。

STRIDE 方案和阿替利珠单抗 + 贝伐单抗均被美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南、美国肝病研究协会 (AASLD) 指南、癌症免疫治疗协会 (SITC) HCC 免疫治疗指南和 BCLC 策略推荐为 HCC 的一线全身疗法。其中 NCCN 和 BCLC 仅推荐后者用于 Child-Pugh A 级患者，而 AASLD 和 SITC 仅推荐两种组合用于 Child-Pugh A 级患者。对于有胃肠道或食管出血高风险的患者，AASLD 建议先使用 STRIDE 方案，然后再使用阿替利珠单抗 + 贝伐单抗，而BCLC 在尚未获得 HIMALAYA 完整结果的情况下，阿替利珠单抗 + 贝伐单抗，而不是STRIDE。索拉非尼和仑伐替尼是其他一线治疗方案，可用于免疫治疗方案禁忌的情况。NCCN 、 BCLC 和欧洲药品管理局也推荐在 HIMALAYA 之后将度伐单抗单独作为可能的一线治疗方案 。其他治疗指南尚未更新以纳入 tremelimumab 或 STRIDE 。在 HIMALAYA 之后，tremelimumab 的欧洲肿瘤内科学会临床获益量表评分为5分。

STRIDE 方案将单次静脉注射 300 mg tremelimumab 添加到 1500 mg durvalumab 中，从第 1 个周期/第 1 天开始，每 4 周注射一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性（第6节）。tremelimumab 的批准基于随机 III 期 HIMALAYA 试验的数据（第4节），该试验发现与索拉非尼相比，STRIDE 显著改善了不可切除 HCC 患者的 OS（第4.1节）。Durvalumab 单药治疗不劣于索拉非尼（第4.1节）。与索拉非尼相比，STRIDE 治疗组中有更高比例的患者获得客观反应（第4.2节）。研究发现，STRIDE 相关的 OS 益处在 48 个月的随访中得以持续（第4.1节）。与索拉非尼相比，STRIDE 还与更好的 HSU 相关，或与停止治疗相关，并且与索拉非尼相比，总体健康状况或生活质量恶化的中位时间更长（第4.2节）。HIMALAYA 试验的局限性包括开放标签设计、缺乏按地理位置分层的随机化以及排除了 Vp4 血栓形成患者。

在 HIMALAYA 中，STRIDE 方案对于不可切除的 HCC 患者具有可控的安全性，与 tremelimumab 和 durvalumab 的已知安全性一致（第5节）。与索拉非尼组相比，STRIDE 组发生 3 级或 4 级 TRAE 的比例较低（第5节）。STRIDE 并未显著增加肝毒性或出血的发生率，这一重要发现是因为 HCC 通常是在慢性肝病的背景下发展的。与索拉非尼组相比，STRIDE组发生需要用大剂量类固醇治疗或导致停止治疗的 IMAE 更常见（第5.1节），这是意料之中的，因为与其他癌症疗法相比，IMAE 在 ICI 中更常见。建议监测 IMAE 和 IRR 的体征和症状（第5.1节）。

缺乏 STRIDE 与阿替利珠单抗 + 贝伐单抗的头对头比较数据。虽然间接比较的结果应谨慎解读，但网络荟萃分析发现，阿替利珠单抗 + 贝伐单抗在降低死亡风险方面并不优于 STRIDE，而匹配调整间接比较 (MAIC) 报告称，两种治疗的 OS 和 ORR 相似。MAIC 还发现 STRIDE 与 3 级或 4 级 TEAE 较少相关，STRIDE 接受者中导致停药的 TEAE 减少了一半。由于缺乏阿替利珠单抗 + 贝伐单抗的数据，因此尚未比较这两种方案的长期 OS 益处。

选择治疗方法时，应考虑特定疾病和患者特征，并考虑出血风险、贝伐单抗的已知不良反应以及 Vp4 血栓形成的存在，这是 HIMALAYA 的排除标准，但在比较阿替利珠单抗 + 贝伐单抗与索拉非尼的 IMbrave150 试验中并非如此。有必要进一步研究以确定可用于指导治疗决策的生物标志物和特征。还需要真实世界数据来帮助阐明 STRIDE 在 HCC 中的作用。成本效益分析也很有趣。

总之，当用于启动免疫系统时，与索拉非尼相比，每 4 周一次的单剂量 tremelimumab 与 durvalumab 联合使用可改善 OS，并且安全性可控。根据现有证据，作为 STRIDE 方案一部分的 tremelimumab 是一种有价值的一线药物，可扩大晚期或不可切除的 HCC 患者的治疗选择。