小细胞肺癌 (SCLC) 是一种罕见的侵袭性高级别神经内分泌癌，与吸烟有关。这是一种高度化学敏感性疾病， 初对全身治疗反应迅速，但 SCLC 患者往往会复发。尽管 SCLC 治疗领域几十年来一直停滞不前，但该领域在过去几年中取得了显著进展，包括使用免疫疗法、开发进一步的全身治疗方法、改进胸部和颅内放射治疗，以及 近更有针对性的治疗前景。与其他肺癌患者不同，SCLC 患者在癌症治疗过程中还必须面对独特的心理社会负担。在本文中，我们回顾了 SCLC 管理和研究的 新文献和未来方向，以及医护人员和患者在当前形势下必须做出的关键决策。我们还结合本摘要介绍了几位 SCLC 患者的观点，以突出他们在这种具有挑战性的疾病背景下的个人经历。

实际应用

•小细胞肺癌 (SCLC) 是肺癌的一个亚型，从生物学、临床和患者体验的角度来看，它与其他肺癌有区别。

•局限期小细胞肺癌 (SCLC) 采用同步化疗进行治疗，目前针对此种情况下免疫疗法的整合研究仍在进行中。

•化学免疫疗法现在是广泛期小细胞肺癌的标准治疗方法，问题在于如何使用胸部和颅内放射，如何识别和选择反应时间较长的患者，以及如何提供支持性护理。

•后线疗法正在研究中，过去几年内已开发出 lurbinectedin，并且正在进行靶向疗法的研究，包括 近批准的 delta 样配体 3 和 CD3 双特异性 T 细胞接合剂 tarlatamab。

介绍

小细胞肺癌 (SCLC) 是一种罕见的肺癌亚型，约占所有肺癌诊断的 15%，主要发生在有吸烟史的患者中。这是一种侵袭性的高级别神经内分泌癌，预后极差。根据美国 SEER 计划提供的现有数据，2019 年的发病率为每 100,000 人 5.3 例，在男性、非西班牙裔白人和美洲印第安人/阿拉斯加原住民中更为常见。诊断时的中位年龄为 69 岁，不同性别、种族和民族的中位年龄相似，70% 的患者被诊断为远处疾病。虽然 TNM 分类可用于分期，但考虑到其对临床实践和研究的影响，指南继续使用退伍军人管理局肺研究组在 1950 年代 次提出的局限期 (LS-SCLC) 和广泛期 (ES-SCLC) 疾病分类。LS-SCLC 被定义为可在单一放射场内治疗的疾病。

几十年来，SCLC 一直被认为是一种相对同质性的疾病，几乎普遍缺失两种关键的肿瘤抑制蛋白 TP53 和 RB1。虽然还发现了与吸烟有关的其他突变，但很少有驱动突变能够预测或预后治疗效果和临床结果的差异。 近，人们进一步努力对 SCLC 进行分类，包括亚型 SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P 和 SCLC-I，这些亚型根据转录谱、神经内分泌特征和免疫细胞富集的差异进行定义。尽管一些初步分析已经证明了这些亚型以及肿瘤甲基化谱的预测价值，但这些分子谱基本上尚未纳入临床决策。

SCLC 治疗的主要手段是铂类药物（顺铂或卡铂）和依托泊苷化疗，LS-SCLC 加胸部放疗。这些治疗在 20 世纪 80 年代被确立为 选治疗方法，但此后进展非常有限，尤其是在全身治疗方面。然而，在过去 6 年中，SCLC 治疗取得了重大进展，免疫检查点抑制剂 (ICI)、靶向治疗、细胞治疗和改进支持治疗的使用成为主流。

在这篇 ASCO 教育手册文章中，我们结合一名患者案例，描述了 SCLC 患者临床护理的 新进展，重点介绍了近期和正在进行的临床试验。我们还介绍了几位 SCLC 患者的个人观点，旨在强调 SCLC 患者体验的独特挑战（图 1-3）。为清晰起见，我们对回复进行了编辑，并在征得其同意后匿名分享。

LS SCLC

患者案例：

S 女士因急性胸部不适和咯血来到急诊室，此前数周干咳和胸部不适症状不断恶化。检查显示右肺门肿块较大，伴有阻塞后肺不张和周围毛玻璃影。支气管镜检查和支气管内超声检查显示病理显示 T2N3 小细胞癌，TTF-1、p16、突触素和 INSM 阳性；PET-CT 和脑 MRI 检查未发现远处转移性疾病。她开始同时进行顺铂和依托泊苷化放疗，并选择推迟预防性颅脑照射。

少数 SCLC 患者表现为 LS 疾病，可进行确定性治疗， 近的 SEER 报告称 27% 的病例为局部或区域性。LS -SCLC 的标准治疗是同步放化疗 (CCRT)，使用铂类药物和依托泊苷，然后进行预防性颅脑照射 (PCI)。然而，在 ES-SCLC 中使用 ICI 的 新进展（如下所述）也激发了人们研究在 LS 环境中使用 ICI 的努力。

两项单中心、单组 II 期研究调查了 ICI 在 LS-SCLC 中的应用，均报告了与历史对照相比更有利的结果。 项研究了 pembrolizumab 联合 CCRT 的应用，中位总生存期 (mOS) 为 39.5 个月；值得注意的是，该试验中 10% 的患者患有非 SCLC 神经内分泌癌。第二项研究了 durvalumab 联合 CCRT 的应用；未达到 mOS，24 个月总生存率为 67.8%。STIMULI试验是一项更大规模、随机、多中心试验，研究了 CCRT 后使用双重 ICI（nivolumab 和 ipilimumab）进行巩固治疗；与观察对照组相比，该试验未达到其主要无进展生存期 (PFS) 终点。我们热切期待正在进行的其他一些关于 ICI 在 LS-SCLC 中的应用的试验，这些试验与 CCRT 有各种迭代关系（表 1）。

LS-SCLC 的放射治疗 (XRT) 研究工作也在继续，包括胸部放射治疗和 PCI。两项随机 III 期研究未显示每日一次和每日两次 XRT 分割之间的差异，而第三项随机 II 期试验显示，使用高剂量每日两次 XRT 可提高 2 年生存率（60 Gy，4 周内每日两次，每次 2 Gy，2 年生存率为 74.2% vs 45 Gy，3 周内每日两次，每次 1.5 Gy，2 年生存率为 48.1%）。患者报告结果的附加报告和老年人的分析支持在所有年龄组中使用此方案，且不会增加毒性。

为改善 PCI 的长期毒性，人们研究了海马回避放射 (HA-PCI) 的效用，但结果好坏参半。HA-PCI 与较少的海马萎缩相关，但在两个欧洲队列中并未改善认知衰退的速度。这与同时报道的西班牙 PREMER III 期研究形成对比，该研究显示 HA-PCI 与传统 PCI 相比，在认知功能方面更有益，尽管使用了不同的神经认知测试作为结果。正在进行的 MAVERICK/ SWOG S1827 研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04155034）正在研究 PCI 与 MRI 监测的临床影响。

LS-SCLC 患者面临着两种相互矛盾的疾病特征，即对化疗的敏感性与治疗反应缺乏持久性并存。对 STIMULI 试验（过去几年 LS-SCLC 领域 大的随机试验）的对照组分析显示，客观 CCRT 反应率为 94.8%，2 年和 3 年总生存率分别为 66.4% 和 49.3%。患者被告知癌症可治愈，但不幸的是，复发率仍然很高。

事实上，在我们与患者的讨论中，他们分享了对缺乏关于这种二元性的讨论的沮丧，其中两名患者几乎相同地说：“从来没有人告诉我‘治愈’这个词。”这暗示医疗服务提供者可能会避免深入讨论治疗意图和预后，以避免提供虚假的希望。尽管如此，仍有一群有意义的患者将真正得到治愈并获得长期生存，这一点应该与患者和家属沟通。我们的一名患者进一步分享说，这种治愈意图会给他们更多的动力去忍受 CCRT 的并发症，包括因食管炎和中性粒细胞减少性发热而住院。关于患者教育和这些预后细微差别的沟通及其心理影响的研究很少。

ES SCLC一线治疗

患者案例：

S 女士对放化疗耐受良好，放射学反应良好。然而，在完成治疗约 9 个月后，她的监测扫描显示纵隔淋巴结肿大恶化，并出现新的肾上腺结节；PET 扫描显示 FDG 亲和力强，她被诊断为复发性小细胞肺癌。给予 9 个月无化疗治疗间隔后，她再次接受卡铂和依托泊苷治疗，这次联合使用阿替利珠单抗。

与 LS-SCLC 一样，治疗的基础是化疗，联合使用铂类药物（顺铂或卡铂）和依托泊苷。这种方案自 1980 年代开始使用，直到 近，研究表明 ICI 优于传统化疗，尽管早期对抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA4) 抗体伊匹单抗的研究结果为阴性。 个阳性 III 期研究是 IMpower133 研究，该研究研究了在诱导化疗中添加诱导和维持阿替利珠单抗，结果显示与单纯化疗相比，PFS（5.2 v 4.3 个月）和 OS（12.3 v 10.3 个月）有益。长期生存数据继续证明阿替利珠单抗的益处，无论肿瘤 PD-L1 或肿瘤突变负担 (TMB) 状态如何。对长期幸存者（>18 个月）的临床和分子特征的分析也表明，阿替利珠单抗在所有 T 细胞/B 细胞表达亚组中均有益处，并且在诱导和维持阶段均有益处。

CASPIAN 试验是一项类似的 III 期研究，证明了 durvalumab 在相同情况下的益处（OS 12.9 个月对10.5 个月）， 新的生存数据在 3 年时继续显示益处，36 个月总生存率分别为 17.6% 对 5.8%。值得注意的是，该试验还研究了添加抗 CTLA-4 抗体 tremelimumab 作为双重 ICI 疗法；与单纯化疗相比，这一组并未显示出益处。此外，中国对 serplulimab (ASTRUM-005) 和 adebrelimab (CAPSTONE-1) 进行的类似试验也显示了类似的结果， 近完成的 nivolumab II 期研究（ECOG-ACRIN EA5161，ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03382561）报告了初步的积极结果。

一项值得注意的负面试验是 KEYNOTE-604，这是一项类似的 III 期研究，研究了派姆单抗在 ES-SCLC 中的应用，结果显示 PFS 获益，但未达到 OS 获益的主要显著性阈值。尽管这是一项发现，但 mOS、12 个月 OS 和 24 个月 OS 仍具有数值优势。CheckMate 451 研究是一项 III 期研究，研究了在诱导化疗后添加 nivolumab ± ipilimumab 作为维持治疗，该研究似乎更明确地呈阴性，尽管对于高 TMB 患者有获益的趋势。此外，另一项 III 期试验 (SKYSCRAPER-002) 研究了添加 tiragolumab，这是一种针对具有 Ig 和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体的新型 ICI，在与阿替利珠单抗的化学免疫疗法相结合时未能显示出获益。

其他药物的进一步研究也试图在传统诱导化疗的基础上继续研究。在 ICI 时代之前，CREST 研究证实了对于化疗有反应的 ES-SCLC 患者进行巩固性胸部放疗的益处。在进行的 RAPTOR 研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04402788）正在研究该药物与阿替利珠单抗联合使用带来的益处，迄今为止一项单中心随机研究确实证实了其疗效。对聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂的进一步研究 初在未经选择的患者中显示出混合结果。维利帕尼联合化疗和诱导后奥拉帕尼维持治疗的试验结果均为阴性，尽管 近公布的一项随机 II 期试验显示，对于表达 SLFN11 的 SCLC 患者，在阿替利珠单抗维持治疗中添加他拉唑帕尼是有益的。正在进行的 DURABLE 研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04985851）也在研究将多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼添加到维持治疗中。

许多研究也调查了 SCLC 的支持治疗。 值得注意的是，许多试验研究了 trilaciclib 与化疗的骨髓保护作用，汇总分析显示，在主要不良血液学事件综合指标发生率（风险比 [HR]，0.41）、严重中性粒细胞减少症发生率（11.4%对52.9%）和患者报告结果指标（以癌症治疗功能评估-贫血，HR，0.47 衡量）方面均有益处。鉴于这些优势，trilaciclib 已被证明具有成本效益。许多研究还证明了接受 CCRT 的患者使用粒细胞集落刺激因子的安全性，尽管这仍然存在争议。LUANA研究是一项正在进行的 II 期试验，旨在研究使用生长素释放肽受体激动剂 anamorelin 治疗 SCLC 患者的厌食症。

与 LS-SCLC 患者类似，ES-SCLC 患者通常对诱导化疗反应良好，尽管其反应率低于 LS 患者（IMpower133 中的反应率约为 60%， CASPIAN中的反应率约为 68% ）。尽管不应低估免疫疗法的益处，但在这些试验中，与单独化疗相比，mOS 的改善约为 2-3 个月。一小部分患者即使在 ES 环境中也能获得长期益处，量化这些干预措施的 PFS 和 mOS 以及长期生存患者的比例仍然很重要。

接受维持性免疫治疗或诱导后观察的 ES-SCLC 患者在完成强化化疗疗程后，通常会遇到一段临床表现良好的时期。然而，由于复发率高而需要密切监测，患者经常会出现面部扫描焦虑，也称为扫描焦虑，这种现象在晚期癌症患者中很常见。我们的患者在图 2中分享了他们对此的看法。尽管从肿瘤学角度来看患者表现良好，但仍然必须支持他们度过这一时期。及早参与姑息治疗对于帮助症状管理和及早讨论治疗目标（根据每个患者的实际情况）都至关重要。

复发或难治性小细胞肺癌，二线及以上

患者案例：

S 女士对化学免疫疗法的耐受性良好，接受了几个月的阿替利珠单抗维持治疗。不幸的是，监测扫描再次显示纵隔进展。在此期间，她的体能状态保持良好。此时讨论了预先指示，她选择了不复苏/插管 (DNR/DNI) 状态。然后她参加了下一轮治疗的临床试验。

复发或原发性难治性 ES-SCLC 患者的治疗方法多种多样，且临床不确定性很大。拓扑替康是美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的二线治疗药物，自 1997 年以来一直是标准的挽救治疗药物。RESILIENT试验研究了脂质体伊立替康的使用情况，报告的反应率为 44%，其中 III 期研究正在进行中。选择性转录抑制剂 Lurbinectedin 于 2020 年根据 II 期研究获得 FDA 批准，中位 PFS 为 3.5 个月，mOS 为 9.3 个月。虽然没有直接将其与拓扑替康进行比较，但与历史数据相比，加拿大对 Lurbinectedin 结果的真实世界分析有所改善。尽管如此，在二线治疗中拓扑替康（或伊立替康）和 Lurbinectedin 之间的选择，以及这些疗法的顺序，仍不确定。此外，患有活动性颅内疾病的患者仍存在不确定性，他们被排除在 RESILIENT 试验之外，也许可以从已知更容易穿过血脑屏障的药物中受益，例如替莫唑胺。

第二个不确定的领域是选择是否接受含铂诱导治疗的患者，以及多长的无化疗间期 (CTFI) 长度才适合将患者标记为铂类敏感。尽管自 20 世纪 80 年代以来就已使用再诱导治疗，但 近的一项 III 期研究将其与拓扑替康进行了比较，结果显示 PFS 有益。尽管CTFI 至少为 3 个月的患者即可入组，但 CTFI 至少为 6 个月的患者（HR，0.23）与 CTFI 为 3 至 6 个月的患者（HR，0.70）之间的益处似乎存在明显差异。因此，美国国家综合癌症网络指南将 CTFI 为 6 个月的患者（ 选再治疗）与 CTFI 为 3 至 6 个月的患者（可考虑再治疗）区分开来。值得注意的是，这项研究也是在 ICI 时代之前进行的，早期的再治疗允许添加 ICI，同时节省后续的治疗方案，尽管这种好处尚未在临床试验中得到明显的研究。

第三个不确定的领域是如何 好地治疗接受 CCRT 治疗的原发性难治性 LS-SCLC 患者。如上所述，由于尚未确定该人群是否使用 ICI，因此这些患者尚未从免疫疗法中获益。CheckMate 331 是一项 III 期研究，研究了 nivolumab 单药治疗与复发性 SCLC 化疗的比较，发现 OS、PFS 或总体缓解率均无获益。然而，应该注意的是，这些患者没有接受联合化学免疫疗法。此外，在亚组分析中，特别是一线铂类耐药患者（即这种特定情况）似乎从 nivolumab 中获益（HR，0.71，95% CI，0.54 至 0.94）。

后，后期治疗方案的使用尚不明确，有多个拟议的治疗靶点，但临床反应参差不齐。大量的努力集中在细胞表面蛋白上，因为众所周知，SCLC 是一种免疫冷性肿瘤，肿瘤浸润淋巴细胞水平较低；因此，从理论上讲，针对细胞表面蛋白可以增强或绕过这种不充分的抗肿瘤免疫反应。药物开发 有希望的靶点可能是 delta 样配体 3 (DLL3)，这是一种抑制性 Notch 配体，在一项大型国际研究中，85% 的真实世界 SCLC 样本中存在这种配体。tarlatamab（一种 DLL3 和 CD3 双特异性 T 细胞接合剂）的 II 期研究报告了显著的临床结果（ORR 40%、中位反应持续时间 9.7 个月、9 个月 OS 68%），因此获得了美国食品药品监督管理局 (FDA) 于 2024 年 5 月加速批准。这在 rovalpituzumab tesirine（一种针对 DLL3 的抗体-药物偶联物）的背景下尤其令人鼓舞，其中 III 期 TAHOE 56和 II 期 TRINITY 57研究均得到大量负面结果；这可能意味着治疗 SCLC 需要 T 细胞与免疫系统激活的接合。 近对具有各种分子靶点的后线疗法的许多其他研究也得到了混合结果，如表 2所示。值得注意的是，其中许多试验都有针对活动性颅内转移患者的排除标准，进一步突显出该人群对 佳治疗方案的数据更加缺乏。

可以这么说，复发或难治性 SCLC 的治疗方案可能会让患者、家属和临床医生感到困惑，因为许多有希望的治疗方法都已经出现又消失了。尽管 lurbinectedin 的反应时间很短，但作为治疗手段的加入还是值得注意的，关于再诱导铂双联疗法、免疫疗法和拓扑替康的测序数据也越来越多。DLL3 靶向疗法（ 值得注意的是 tarlatamab）代表了即将出现的治疗模式中 有希望的变化，并且将在单药或联合试验中进一步探索，不仅在复发环境中，而且在 LS 或维持治疗中也是如此。事实上，鉴于数据匮乏和治疗领域的快速发展，对于处于任何疾病阶段的 SCLC 患者来说，获得和参加临床试验仍然是至关重要的，这对个体入组患者和未来的其他 SCLC 患者都有好处。此外，需要收集组织以进一步研究 SCLC 生物学和生物标志物开发的试验将至关重要。

复发患者可能会相对较快地接受多种治疗，因为这些试验中的 PFS 通常为几个月。这种进展事件、扫描和测试以及治疗变化的旋风可能令人难以承受，同时还要应对肿瘤本身的不良影响和一系列治疗毒性。患者可能 终反复住院，同时经历社会孤立和经济毒性。

虽然我们采访的患者不需要多次全身治疗，但他们确实认为保持患者与医护人员之间的密切关系很重要，并持续讨论预后和预先指示，通常在姑息治疗提供者的帮助下进行。与多学科治疗团队的早期和频繁沟通对于确保与患者的目标和优先事项相一致的全面、整体、文化能力强的治疗至关重要。

结束语

小细胞肺癌对临床医生、研究人员，尤其是患者及其家属来说，都是一种具有挑战性的疾病。尽管发病率随着烟草使用量的减少而下降，但该病的死亡率仍然很低，而且没有显示出非小细胞肺癌那样的改善。然而，近年来，该领域的逐步进步为我们理解和治疗这种疾病带来了新的希望，从其免疫学特征到新型疗法。

对于临床医生和研究人员来说，在患者治疗过程的各个阶段，仍需要做出重大决定。这包括不同疗法的排序和选择，因为我们的治疗手段已经扩展到 ICI 和鲁比奈克汀。放射治疗的使用也在不断变化，免疫治疗时代的 PCI 和巩固性胸部放射治疗研究仍在进行中。 后，靶向治疗是前景光明的领域，这一转变改变了非小细胞肺癌患者的治疗格局，但对于小细胞肺癌患者来说仍然遥不可及。正在进行的临床试验，尤其是 DLL3 靶向治疗和 PARP 抑制剂，已经显示出令人兴奋的结果，尽管这些试验是否会在随机试验中显示出益处还有待观察。

对于患者和家属来说，SCLC 可能是所有恶性实体肿瘤中 大的过山车之一。患者有可能患上对化疗极为敏感的疾病，但 终却几乎不可避免地复发。患者在确诊和复发时都可能很快病情危重，依赖于缺乏主要治疗团队纵向关系的住院医护人员。这些因素使得患者护理的社会心理方面既至关重要又严重缺乏，因为与团队成员（如姑息治疗提供者、营养师、呼吸治疗师和社会工作者）的整合可能具有挑战性，尤其是当患者进出医院或通过多种疗法迅速进展时。

随着我们对小细胞肺癌的了解不断加深，我们将继续识别和应对这种疾病的独特挑战。过去 10 年取得的进展比之前几十年的总和还要多，因此我们满怀乐观和希望地继续前进，我们必须把这两种情感带给临床上的患者，尽管他们每一位都面临着一条仍然动荡的道路。