新加坡举行的2023年欧洲肿瘤医学学会亚洲大会(ESMO Asia)上公布了IBI351 (KRAS G12C抑制剂)单药治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)的 新临床数据。

IBI351单药治疗晚期NSCLC在一项开放标签、单臂II期关键研究中，数据截止日期2023年6月13日，共有116名NSCLC受试者入组并可评估。 试验结果显示客观缓解率(ORR)为46.6%，疾病控制率(DCR) 90.5%，中位反应持续时间(DoR)为8.3个月，53.7%(29/54)的肿瘤反应参与者仍在接受治疗。中位无进展生存期(PFS)为8.3个月，中位生存期(OS)尚未达到。总而言之，IBI351耐受性良好，表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。这些结果支持IBI351单药治疗作为晚期KRASG12C突变NSCLC患者的潜在新治疗选择。

根据两项临床研究的汇总分析，试验截至2023年6月13日，共入组56例晚期结直肠癌患者，600mg常规用药患者患者(n=48)确诊ORR为45.8%，DCR为89.6%。中位DoR未达到，6个月DoR率为65.5%。中位PFS为7.6个月。中位OS尚未达到，6个月OS率为91.1%。总而言之IBI351 (GFH925)单药治疗KRAS G12C突变的转移性结直肠癌具有持久的疗效和可管理的安全性。

Kirsten rat sarcoma (KRAS)基因属于RAS家族成员，其突变是多种癌症类型的遗传驱动因素，尤其是结直肠癌(CRC)、胰腺导管腺癌(PDAC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。KRAS-G12突变在人类癌症中占主导地位(89%)，其次是G13(9%)和Q61(1%)突变。KRAS蛋白是一种信号转导GTP酶，可在活性GTP结合型和非活性GDP结合构象之间切换。GEF促进GDP在KRAS上转化为GTP，而gtpase激活蛋白(GAP)则有利于GTP转化为GDP。

KRAS-G12C抑制剂治疗的 大障碍是不可避免地出现耐药性，细胞间变异性或肿瘤内异质性被认为是导致KRAS-G12C抑制剂耐药的主要因素。许多独立研究表明，PTPN11/SHP2作为rtk的常见下游，在激活野生型或突变型KRAS蛋白介导获得性耐药中具有重要作用。

而因为KRAS对GTP亲和力极强，药物很难与GTP竞争，因此KRAS靶点在许多年以来一直被认为是难以成药。直到Sotorasib（AMG510，索托拉西布）的出现，为众多肿瘤患者带来了生的曙光。

Sotorasib（索托拉西布）是获得FDA批准的KRAS抑制剂，它的个3期临床试验的结果，称为CodeBreaK 200，于2022年9月12日在欧洲医学肿瘤学会年会上公布。试验中所有345名患者都患有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)，尽管之前接受过治疗，但所有患者的病情都有所恶化。在开始治疗一年后，接受sotorasib治疗的患者中约有25%的癌症没有恶化，而接受化疗药物多西紫杉醇治疗的患者中有10%的癌症没有恶化。2022年4月，CodeBreaK 100试验的结果显示，大约51%的KRAS G12C NSCLC患者在开始使用sotorasib治疗1年后仍然存活，33%的患者在2年后仍然存活。

索托拉西布：KRAS G12C突变癌症治疗的新希望

在癌症治疗领域，KRAS基因突变一直是科学家们难以攻克的难题之一。KRAS基因在细胞内信号转导中扮演着至关重要的角色，调控着细胞的生长、分化和凋亡。然而，当KRAS基因发生突变时，特别是G12C突变，其蛋白质会一直处于激活状态，导致细胞不受控制地增殖和分化， 终形成肿瘤。这种突变在多种癌症中广泛存在，尤其是胰腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC），为患者带来了极大的治疗挑战。

正是在这样的背景下，索托拉西布（Sotorasib，商品名为LUMAKRAS）应运而生。索托拉西布是全球针对KRAS G12C突变的靶向药物，由美国Amgen安进制药公司研发，并由百济神州等公司合作推广。这款药物的研发历程充满了挑战与创新， 终成功打破了KRAS突变癌症治疗的僵局。

索托拉西布的作用机制

索托拉西布的主要作用机制是通过特异性地结合并抑制KRAS G12C突变蛋白的GTP水解位点，阻止其持续激活。KRAS蛋白质在细胞内的作用类似于一个开关，通过与GTP结合而激活，通过水解GTP为GDP而失活。然而，KRAS G12C突变导致GTP水解能力降低，使得KRAS蛋白质一直处于激活状态。索托拉西布正是通过抑制这一过程，使KRAS蛋白质保持在非激活状态，从而阻断其发送的导致细胞增殖的信号，抑制肿瘤的生长和扩散。

临床试验成果

索托拉西布的临床效果在多项临床试验中得到了验证。其中，CodeBreaK 100是一项针对KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者的I/II期临床试验。该试验共纳入了124名经过至少一种全身治疗后仍有进展的患者，给予他们每日一次960 mg的索托拉西布治疗。结果显示，索托拉西布的总有效率（ORR）为36%，其中2%的患者达到完全缓解，35%的患者达到部分缓解。缓解持续时间的中位数为10.0个月，其中58%的患者缓解持续了至少6个月，81%的患者得到了疾病控制。这些数据表明，索托拉西布在控制肿瘤生长和扩散方面具有显著的疗效。

此外，索托拉西布在胰腺癌治疗中也显示出了潜力。一项名为CodeBreak 100的研究评估了索托拉西布在KRAS G12C突变胰腺癌患者中的疗效，总有效率（ORR）为21%，中位无进展生存期为4.0个月，总生存期为6.9个月，79%的患者观察到靶病灶肿瘤缩小。这些结果进一步证实了索托拉西布在KRAS G12C突变癌症治疗中的广泛适用性。

未来，随着对KRAS突变机制的深入研究和新药物的研发，科学家们有望开发出更多针对KRAS突变的有效治疗方法。同时，通过优化索托拉西布的使用方式和联合其他治疗手段，可以进一步提高其疗效并降低不良反应。相信在不久的将来，KRAS突变癌症患者将迎来更多的治疗选择和希望。

索托拉西布价格

原研药价格：

        索托拉西布的原研药由美国Amgen安进制药公司研发并生产。在美国的售价为每月约21,186美元，折算成人民币约为14.5万元。索托拉西布在中国大陆的售价约为85,000元人民币/盒。

仿制药价格：

仿制药价格很低，目前厂家来自印度、老挝、孟加拉等等。如有需要请扫描下方二维码添加客服微信获取报价单。

(以下内容仅供参考，具体用药详情请谨遵医嘱）

索托拉西布-说明书

用法用量（具体用药详情请谨遵医嘱）

• 完全按照您的医疗保健提供者告诉您的方式服用SOTOLDX。除非您的医疗保健提供者告诉您，否则不要改变您的剂量或停止服用 SOTOLDX。

• 每天大约在同一时间服用SOTOLDX 1 次。

• 您可以随餐或单独服用SOTOLDX。

• 整片吞服SOTOLDX 药片。不要咀嚼、压碎或分开药片。

• 如果您无法吞服整个 SOTOLDX 药片：

     o 将每日剂量的 SOTOLDX 放入一杯 4 盎司（120 毫升）非碳酸室温水中，不要压碎药片。不要使用任何其他液体。

     o 搅拌直到药片变成小块（药片不会完全溶解）。混合物的颜色可以是淡黄色到亮黄色。

     o 立即或在准备后 2 小时内饮用 SOTOLDX 和水的混合物。不要咀嚼片剂。

     o 用额外的 4 盎司（120 毫升）水冲洗玻璃杯并饮用，以确保您服用了全剂量的 SOTOLDX。

     o 如果您不立即饮用混合物，请在饮用前再次搅拌混合物。

• 如果您服用抗酸药，请在服用抗酸药前 4 小时或服用后 10 小时服用 SOTOLDX。

• 如果您错过了一剂 SOTOLDX，请在记起时尽快服用该剂量。如果已经超过 6 小时，则不要服用该剂量。第二天在您定期安排的时间服用下一剂。不要同时服用 2 剂来弥补错过的剂量。

• 如果您在服用一剂 SOTOLDX 后呕吐，请勿服用额外剂量。第二天在您定期安排的时间服用下一剂。

不良反应

1、肝毒性

2、间质性肺病(ILD)/肺炎

注意事项

1、肝中毒

索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)可引起肝毒性，可能导致药物性肝损伤和肝炎。在CodeBreaK 100中接受索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)治疗的357名患者中，1.7%（所有等级）和1.4%（3级）出现肝毒性。在接受索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)治疗的患者中，共有18%出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高/天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高；6%为3级，0.6%为4级。首次出现 ALT/AST 增高的中位时间为 9 周（范围：0.3 至 42 周）。7%的患者因ALT/AST升高而中断或减少剂量。2.0%的患者因ALT/AST升高而停用索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)。除了中断或减少剂量外，5%的患者还接受了皮质类固醇治疗肝毒性。

在开始使用索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)之前监测肝功能检测（谷丙转氨酶、谷草转氨酶和总胆红素），在治疗的前3个月每3周监测一次，然后每月监测一次或根据临床指示进行监测，如果患者出现转氨酶和/或胆红素升高，则应更频繁地进行检测。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或 停用 索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)。

2、间质性肺病(ILD)/肺炎

索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)可引起ILD/肺炎，可能致命。在CodeBreaK 100接受索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)治疗的357名患者中，0.8%的患者发生ILD/肺炎，所有病例发病时均为3级或4级，1例为致死性。ILD/肺炎首次发病的中位时间为2周(范围:2至18周)。0.6%的患者因ILD/肺炎停用索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)。监测患者是否出现指示ILD/肺炎的新的或恶化的肺部症状(如呼吸困难、咳嗽、发热)。对于疑似ILD/肺炎患者，立即停用LUMAKRAS，如果未发现ILD/肺炎的其他潜在原因，则 停用索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)。

特殊人群用药

1、妊娠期

尚无关于孕妇使用索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)的可用数据。在动物胚胎-胎仔发育研究中，当暴露量高达960毫克临床剂量下人暴露量的4.6倍时，口服索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)未引起不良发育影响或胚胎致死性。

2、哺乳期

尚无关于索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)或其代谢产物在人乳中的存在、对母乳喂养儿童的影响或对产奶量的数据。由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议女性在接受索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)治疗期间和 后一次给药后1周内不要进行母乳喂养。

3、儿童使用

尚未确定索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)在儿科患者中的安全性和有效性。

4、老年用药

在CodeBreaK 100每日一次口服索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)960毫克的357例任何肿瘤类型患者中，46%为65岁及以上，10%为75岁及以上。在老年患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

5、肝功能损害

对于轻度至中度肝功能损害(Child Pugh A或B)的患者，不建议调整剂量。

严重肝功能损害(Child-Pugh C)对索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)安全性的影响尚不清楚。更频繁地监测肝功能损害患者的索托拉西不良反应，因为这些患者发生包括肝毒性在内的不良反应的风险增加。

药物相互作用

1、其他药物对索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)的影响

1)酸还原剂

索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)的溶解度与pH值有关。索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)与胃酸还原剂联合用药会降低索托拉西的浓度，这可能会降低索托拉西的疗效。避免将索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)与质子泵抑制剂(PPI)、H2受体拮抗剂和局部作用的抗酸剂联合用药。如果无法避免与酸还原剂联合用药，则在局部作用解酸剂给药前4小时或给药后10小时服用索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)。

索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)是CYP3A4诱导剂。索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)与CYP3A4底物联合用药会降低其血浆浓度，这可能会降低底物的疗效。避免将索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)与CYP3A4敏感底物联合给药，对于这种情况， 小的浓度变化可能会导致底物治疗失败。如果不能避免联合用药，则根据其处方信息增加敏感CYP3A4底物剂量。

2)P-糖蛋白底物

索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)是一种P-gp抑制剂。索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)与P-gp底物联合给药会增加其血浆浓度，这可能会增加底物的不良反应。避免将索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)与P-gp底物联合给药，对于这种情况， 小的浓度变化可能会导致严重的毒性。如果不能避免联合用药，则根据其处方信息减少P-gp底物剂量。

3)乳腺癌耐药蛋白(BCRP)底物

索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)是一种BCRP抑制剂。索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)与BCRP底物联合用药会增加其血浆浓度，这可能会增加底物不良反应的风险。当与索托拉西布(Sotorasib、LUMAKRAS)联合用药时，监测BCRP底物的不良反应，并根据其处方信息减少BCRP底物剂量。

副作用

SOTOLDX 可能会导致严重的副作用，包括：

• 肝脏问题。SOTOLDX 可能导致肝血检查结果异常。您的医疗保健提供者应在开始使用 SOTOLDX 之前和期间进行血液检查，以检查您的肝功能。

 如果您有任何肝脏问题的体征或症状，请以正确的方式告诉您的医疗保健提供者，包括：

   o 你的皮肤或眼睛的白色部分变黄（黄疸）        o 恶心或呕吐            o 流血或瘀伤          o 深色或“茶色”尿液

   o 食欲不振                                                       o 浅色大便（排便）  o 疲倦或虚弱          o 胃部右侧（腹部）疼痛、酸痛或压痛

• 肺部或呼吸问题。SOTOLDX 可能导致肺部炎症，从而导致死亡。

 如果您出现新的或恶化的呼吸急促、咳嗽或发烧，请立即告诉您的医疗保健提供者或获得紧急医疗帮助。

 如果您出现副作用，您的医疗保健提供者可能会改变您的剂量、暂时停止或 停止使用 SOTOLDX 进行治疗。SOTOLDX 常见的副作用包括：

o 腹泻、o 肝脏问题、o 肌肉或骨骼疼痛、o 咳嗽、o 恶心、o 肝功能测试的变化

o 疲倦、o 某些其他血液测试的变化

这些并不是 SOTOLDX 的所有可能副作用。

贮存

• 将SOTOLDX 储存在68°F 至68°F（20°C 至30°C）的室温下。

• 瓶身带有儿童防护盖。

将 SOTOLDX 和所有药物放在儿童接触不到的地方。

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