2024年，替尔泊肽将迎来多项关键性进展，MASH 临床II期数据就是其中之一。6月5日，礼来以EASL国际肝脏大会摘要形式公布了替尔泊肽在MASH患者中进行的II期SYNERGY-NASH研究的积极结果。

       SYNERGY-NASH（NCT04166773）是一项多中心、双盲、随机、安慰剂（PBO）对照的II期剂研究，受试者为活检确诊的MASH、纤维化2期或3期且非酒精性脂肪肝活动评分（NAS）≥4的患者。参与者（n = 190）按1:1:1:1的比例被随机分配到接受每周一次的皮下注射替尔泊肽（5毫克、10毫克或15毫克）或PBO治疗，为期52周。主要终点是在52周时MASH缓解且纤维化不恶化。次要终点包括纤维化改善≥1期且MASH不恶化；NAS降低≥2分，其中至少2项NAS指标降低≥1分。

        结果显示，有157例患者接受了治疗末期肝脏活检。PBO、5 毫克、10 毫克、15 毫克组达到 MASH 缓解且纤维化未恶化的参与者比例分别为 9.8%、43.6%、55.5% 和 62.4%。

       在155名完成治疗并进行了可评估活检的参与者中，5毫克、10毫克和15毫克替尔泊肽组达到主要终点的比例分别为51.8%、62.8%和73.3%，而PBO为13.2%。

     纤维化改善≥1期且MASH不恶化的比例，PBO为29.7%，替尔泊肽5毫克为54.9%，替尔泊肽10毫克为51.3%，替尔泊肽15毫克为51.0%。在三个替尔泊肽剂量组中，71.7%至78.3%的参与者NAS降低了≥2分，PBO降低了36.7%（所有剂量P＜0.001）。

       该项研究中替尔泊肽也展现了替尔泊肽减重的实力，使用替尔泊肽后，患者体重多可减轻 17.3%。此外，与 PBO 相比，替尔泊肽组的肝酶和肝脏脂肪减少，肝脏炎症和纤维化的血清和成像生物标志物明显改善（p<0.01）。

       安全性方面，替尔泊肽的不良反应主要是胃肠道反应，严重程度为轻度至中度。

       在今年2月，礼来已宣布替尔泊肽治疗MASH的II期SYNERGY-NASH研究的结果。试验结果显示，所有剂量的替尔泊肽治疗均达到试验的主要终点。在肝脏组织学不出现恶化的情况下导致大部分患者的MASH症状消除。

       截止目前，礼来针对替尔泊肽布局了11种适应症，其中肥胖、2型糖尿病已经获批上市。另有心血管风险、阻塞性睡眠呼吸暂停在临床3期；代谢相关脂肪性肝炎、慢性肾病在临床2期。全球相关临床试验数量超过140个。

2024年，替尔泊肽还将迎来多项关键性进展，包括：

替尔泊肽对比司美格鲁肽的减肥头对头 III 期 SURMOUNT-5 研究数据的读出；

用于射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的 III 期 SUMMIT 研究数据读出和监管申请的递交；

阻塞性睡眠呼吸暂停治疗SURMOUNT-OSA研究详细数据将于 6 月 21 日举行的 ADA（美国糖尿病协会）研讨会上展示。

02多个产品披露MASH数据，替尔泊肽优势何在？

MASH是一项严重、渐进式的肝病。因为在肝脏内过多的脂肪堆积而引起慢性炎症，进而造成肝渐进式地纤维化（瘢痕形成），终导致肝硬化，甚至是肝衰竭、肝癌与死亡。对于MASH病患，晚期纤维化与产生肝脏相关疾病和死亡风险相关。目前为止全球仅有一款药物获批用于MASH的治疗。

Madrigal：resmetirom

2024年3月，美国FDA已批准美国生物制药公司Madrigal Pharmaceuticals的THR-β口服选择性激动剂resmetirom上市，用于治疗伴有中度至重度肝纤维化的非肝硬化性非酒精性脂肪型肝炎。

此次批准是基于关键性临床III期研究的结果：在第52周时，80 mg resmetirom 组 25.9% 的患者和 100 mg resmetirom 组 29.9% 的患者实现了MASH 消退且纤维化无恶化，而安慰剂组为9.7%。此外，80mg与100mg resmetirom组患者分别有24.2%与25.9%实现了纤维化至少一个阶段的改善且NAFLD活动评分没有恶化，相较之下安慰剂组患者在此数值的比率仅有14.2%（P<0.001）。

与全球首款上市的MASH药物resmetirom相比（非头对头，间接比较），替尔泊肽的MASH数据显示出较强的竞争力。

诺和诺德：司美格鲁肽

司美格鲁肽是MASH治疗研发进展快的GLP-1RA，也是很早就涉足该领域。2016年诺和诺德启动了司美格鲁肽治疗MASH的II期临床试验（NCT02970942），320例经活检证实的MASH患者（62%为2型糖尿病患者）接受治疗72周。结果显示，该研究达到了MASH缓解且纤维化不恶化的主要终点，高、中、低剂量组发生率分别为59%、36%、40%，而安慰剂发生率为17%。而达到次要终点的比例则分别为49%、32%、43%、33%，并无显著差异。

       在一项采用司美格鲁肽治疗MASH相关肝硬化患者的临床II期中，治疗组则没有达到上述的主要终点和次要终点，但血液指标、脂肪肝变性、体重等则得到改善。该试验中，MASH相关肝硬化受试者按2:1比例随机分配，接受每周一次皮下注射2.4 mg司美格鲁肽或安慰剂，持续48周。尽管该试验中司美格鲁肽并未改善MASH相关肝硬化患者的MASH症状或者肝纤维化，但由于这些患者均为BMI≥27 kg/m2的肥胖患者，心血管指标及体重的改善也可能有潜在获益。

      基于以上结果，诺和诺德于2021年一季度启动了司美格鲁肽治疗肝纤维化（F1-F3）的MASH患者的IIIa期ESSENCE研究，预计招募1200位患者，试验将于2029年完成。预计将根据该III期研究和II期研究的结果来提交该适应症的上市申请。

       司美格鲁肽拟用于治疗MASH的临床研究汇总

与司美格鲁肽相比（非头对头，间接比较），在MASH治疗方面礼来的双靶点GLP-1R/GIPR激动剂替尔泊肽体现了一定的竞争优势。目前来看，替尔泊肽在减重、降糖以及MASH（非头对头）领域均体现了优于司美格鲁肽的优势，这位后来者的竞争优势逐渐体现。这两大药物的激烈角逐正是礼来和诺和诺德之间的较量，未来替尔泊肽在其他适应症方面表现如何，值得期待。

Akero Therapeutics：Efruxifermin

Efruxifermin是基于天然FGF21的生物活性谱设计的一款FGF21类似物，通过融合Fc延长其半衰期，同时替换了FGF21序列中的某些氨基酸。

     2024年3月4日，Akero公布Efruxifermin治疗经活检确诊的F2/F3 MASH患者IIb期HARMONY研究96周顶线结果。Efruxifermin 28mg和50mg 剂量组均达到了研究的主要终点（主要终点肝纤维化改善≥1期且MASH没有恶化的患者比例）。

     治疗24周后，28mg和50mg剂量组分别有39%和41%的患者实现了至少一个阶段的肝纤维化改善且MASH没有恶化，而安慰剂组仅为20%。到96 周时，50mg组该终点反应率增至 75%，28mg增至 46%，而安慰剂为 24%。96周时Efruxifermin高剂量组的结果是安慰剂组的3倍以上，具有统计学意义。该研究在第96周还达到了额外的组织学终点，在接受Efruxifermin治疗的50 mg剂量组和28 mg剂量组中，分别有36%（p<0.01）和31%（p<0.01）的患者在MASH不恶化的情况下实现了肝纤维化改善2级以上，是安慰剂组（3%）的10倍以上。

Sagimet Biosciences：Denifanstat

Denifanstat为一款口服、选择性的FASN抑制剂。全球目前共有4款FASN抑制剂处于临床阶段，其中歌礼和Sagimet合作研发的Denifanstat进度快，已进入临床III期。2019年。歌礼制药从Sagimet Bioscience手里获得Denifanstat（ASC40）在大中华区的开发、生产和商业化权益。

2024年1月23日，Sagimet Biosciences发布了Denifanstat对照安慰剂治疗经肝穿活检证实的纤维化2期或3期（F2/F3）非酒精性脂肪性肝炎（MASH）患者的FASCINATE-2IIb期临床试验在第52周取得的积极顶线结果：

      36%的Denifanstat组患者实现了MASH消退且纤维化程度不恶化且NAS下降≥2分，而13%的安慰剂组实现NAS下降≥2分，差异具有统计学意义（P=0.002）；Denifanstat组和安慰剂组达到纤维化程度不恶化且NAS下降≥2分的患者比例分别为52%和20%（P=0.0001）。此外，该研究还达到了次要终点。接受Denifanstatin治疗患者有41%纤维化改善≥1级且MASH未恶化，而安慰剂组的这一比例为18%（p=0.005）。38%的Denifanstat治疗患者的MASH症状得到缓解，纤维化没有恶化。

89bio：Pegozafermin

Pegozafermin是一款长效糖基化的FGF21 类似物，采用 glycoPEGylation 技术制成，可延长 FGF21 的生物活性，同时保持原生 FGF21 的疗效，目前正在开发用于治疗非酒精性脂肪性肝炎和严重的高甘油三酯血症。

       ENLIVEN临床试验是一项IIb期多中心随机双盲、为期24周的安慰剂对照试验，通过对219名经过活检确诊的MASH  F2或F3期（中度或重度）纤维化患者进行治疗，结果显示：患者接受每两周一次44 mg pegozafermin和每周一次30 mg pegozafermin时，均达成符合美国FDA指南的主要组织学终点，且具高度统计学显著性。此外，使用这两种剂量药物的患者还显示在肝脏脂肪、非侵入性肝纤维化和炎症标志物上具有统计学和临床意义的改善，以及在其他代谢和脂质标志物显示具有意义的改善。