高通量测序技术和靶向抗癌药的进步，使得癌症精准治疗成为了可能。尽管超过65%的高危儿童肿瘤携带潜在的靶向分子，仅有10%-33%的患儿接受了靶向治疗，一个重要的原因是精准治疗策略（PGT）在儿童肿瘤中的获益-风险平衡仍不明确。早期研究（如INFORM、GAIN、MAPPYACTS）描述了PGT的潜在临床益处，但是仍缺乏有客观缓解率、生存结局的长随访研究，而且尚不清楚哪些高危肿瘤（即预期治愈率低于30%的肿瘤）患儿应当以及何时接受PGT。

近日，澳大利亚研究团队在 Nature Medicine 上发表题为 Precision-guided treatment in high-risk pediatric cancers 的文章，研究利用全基因组测序（肿瘤-胚系配对）、转录组测序和DNA甲基化数据，寻找到潜在分子靶点后，经分子肿瘤专家委员会（MTB）讨论，选择出适合的治疗策略。研究发现，接受PGT的患儿肿瘤客观缓解率达36%、2年无进展生存率相比于常规治疗显著改善，且针对1级证据、融合靶向基因或疾病进展前开展PGT者临床获益更大。这项研究提示，基于全面的分子图谱指导的PGT策略可以显著改善高危肿瘤患儿的预后。

研究纳入了前384名连续入组了ZERO儿童癌症精准医疗临床试验的高危肿瘤患儿，其中160名患儿为新发、184名初次复发、40名多次复发，入组时中位年龄为10.9岁（包括14名患有儿童肿瘤的成人），3年的总体生存率为34%。根据此前报道过的可干预分子靶点，MTB采用五级来确立建议的证据等级，并且只有在药物存在年龄别药物安全数据、在澳大利亚可以通过注册的适应症、临床试验、同情给药、超药品说明书外使用等途径获得药物的情况下才会推荐PGT。

研究中共256名患儿获得了PGT的建议：中枢神经系统肿瘤PGT推荐率高于实体肿瘤；53%的推荐有临床研究支持（1-2等级）、43%基于临床前证据支持（3-4等级）；相比于实体瘤和血液系统肿瘤，中枢神经系统肿瘤等级1的推荐更低；推荐多的为单一靶向治疗（74%），其次为双靶向治疗（12%）、靶向药联合化疗（13%），推荐率高的靶点是PI3K/mTOR通路（20%）、其次为MAPK通路（15%）、PARP抑制剂（10%）和CDK4/6抑制剂（8%）。

256名获得PGT建议的患儿中110人终接受了共117次PGT治疗，PGT建议结果返回的中位时间在入组后6.6周，中位治疗时间为MTB后的9周、80%在3个月内开始治疗。患儿获得PGT治疗的渠道主要为同情给药 （36%）、当地临床机构（33%）、临床试验（16%）、政府药品福利计划资助（9%）、医院与药企负担资助（4%）、资费（2%）。

图2展示了117例PGT治疗后的临床疗效，共90例存在可评估的肿瘤（70例可测量、20例不可测量），观察到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）的比率分别为9%、21%、38%、32%。55%的PGT治疗病例有客观临床获益（OCB，即CR、PR或持续SD 至少24周）。相比于患者此前的治疗，42%接受PGT的患儿体内无进展生存（PFS）获益比值大于1.3

利用多变量分析，研究者发现MTB推荐等级为1级、分子变异为基因融合/结构变异、在疾病复发或进展前给予PGT、以及肿瘤类型为非血液系统的患儿预后更好。

这项研究通过对于不同结局的全面分析，揭示了PGT可以显著改善高危儿童肿瘤患者的肿瘤应答和短期无进展生存，并指出针对融合基因的靶向治疗、早期开展的PGT有望改善临床获益，为儿童肿瘤精准治疗的临床价值提供了重要证据。然而受患者此前不同的治疗方案影响，PGT对于总体生存的改善并不显著，PGT是否可以改善长期生存，仍有待更多研究探索。

原文摘要（Abstract）

Recent research showed that precision medicine can identify new treatment strategies for patients with childhood cancers. However, it is unclear which patients will benefit most from precision-guided treatment (PGT). Here we report consecutive data from 384 patients with high-risk pediatric cancer (with an expected cure rate of less than 30%) who had at least 18 months of follow-up on the ZERO Childhood Cancer Precision Medicine Program PRecISion Medicine for Children with Cancer (PRISM) trial. A total of 256 (67%) patients received PGT recommendations and 110 (29%) received a recommended treatment. PGT resulted in a 36% objective response rate and improved 2-year progression-free survival compared with standard of care (26% versus 12%; P = 0.049) or targeted agents not guided by molecular findings (26% versus 5.2%; P = 0.003). PGT based on tier 1 evidence, PGT targeting fusions or commenced before disease progression had the greatest clinical benefit. Our data show that PGT informed by comprehensive molecular profiling significantly improves outcomes for children with high-risk cancers. ClinicalTrials.gov registration: NCT03336931.