免疫检查点抑制剂 (ICI) 已成为非小细胞肺癌 (NSCLC) 不同阶段疾病的标准治疗方法。随着 NSCLC 中分子畸变和致癌驱动因素的不断表征，预计越来越多的患者将受益于 NSCLC 口服小分子靶向疗法。然而，这些药物的联合或序贯使用会增加各种毒性模式的风险。

如果相关出版物报告了有关 NSCLC 治疗中 ICI 和小分子靶向疗法的序贯或联合使用相关毒性问题的数据，则将其纳入。根据以下请求，从数据库建立之初到 2023年6 月，我们在 MEDLINE、Google Scholar 和 Cochrane Library 中进行了搜索。

本综述重点介绍了 ICI 和小分子靶向治疗的序贯和同时给药背景下的各种毒性模式（即间质性肺病、肝炎、皮肤病）。此类毒性似乎更像是“药物效应”而不是“类别效应”，其中一些毒性更特定于小分子靶向治疗。本综述重点介绍了治疗顺序给药的影响，并强调医生在后一次 ICI 注射后一至三个月内是否进行小分子靶向治疗时要特别小心。

医生必须意识到，在 NSCLC 中同时或连续使用 ICI/小靶向治疗均可能产生严重毒性。需要进一步研究以更好地了解这些毒性的潜在机制，以便预防它们并改进 ICI 和小靶向治疗序列策略。

免疫检查点抑制剂 (ICI)，主要以抗程序性细胞死亡受体 1/程序性死亡配体 1 [PD-(L)为代表，可显著改善晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的生存结果，并代表一种治疗标准。ICI 作为局部晚期 NSCLC 放化疗后的巩固治疗也具有显著益处。它们还在局部性 NSCLC 的新辅助和辅助治疗环境中进行测试，并且即将被视为全球围手术期治疗的标准。ICI 相关的特异性毒性已经出现，并被称为免疫相关不良事件 (irAE)。irAE 的生物学机制在很大程度上尚不清楚，但可能依赖于与自身肽的交叉反应，导致宿主免疫耐受性的爆发。抗 PD-1 常见的 irAE 包括甲状腺炎、肺炎、肝炎、腹泻和结肠炎。据估计，接受抗 PD-1 治疗的患者中约有 10% 将经历 ≥3 级 irAE。

基于 NSCLC 中分子畸变和致癌驱动因素的日益明确，预计多达一半的晚期 NSCLC 患者在治疗期间将接受口服小分子靶向治疗。小分子靶向治疗主要以酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 为代表，可抑制酪氨酸激酶依赖性致癌蛋白的酪氨酸激酶活性，导致细胞死亡和临床活性。基于生物制药优化，TKI 对酪氨酸激酶依赖性致癌蛋白的特异性越来越高，通过减少脱靶副作用而提高耐受性。KRAS 抑制剂是一种小分子靶向治疗，通过共价结合将 KRAS 困在其非活性 GDP 结合状态。

抗 PD-(L)1 和 TKI 序贯治疗与 NSCLC 中多种毒性的发生率增加相关。一名接受抗 PD-(L)1 和 sotorasib 序贯治疗的KRASG12C突变 NSCLC 患者报告出现严重肝炎。这提出了小分子靶向治疗可能引发严重的抗 PD-(L)1 介导毒性的假设，质疑靶向治疗和抗 PD-(L)1 的佳治疗顺序。在此，我们旨在通过顺序或同时给予 ICI 和小分子靶向治疗来解决 NSCLC 中的特定毒性。

NSCLC 中 ICI 和小分子靶向治疗序贯或联合使用相关毒性类型

肺毒性

2017 年出现了关于 ICI 后序贯奥希替尼相关毒性的初步报告。一项包括 19 名接受奥希替尼治疗的患者的单中心回顾性研究报告了 4 例间质性肺病 (ILD)，导致停用奥希替尼。其中三人之前曾接受过 nivolumab（即抗 PD-1）治疗。两名患者开始接受全身性类固醇治疗。后一次 nivolumab 输注后八天给予奥希替尼，在开始使用奥希替尼后一个月内出现肺部轻度浸润、发烧和呼吸困难。停用奥希替尼后呼吸道症状逐渐缓解。然而，在重新服用奥希替尼一周后，同样的症状再次出现。通过支气管肺泡灌洗和经支气管活检证实了过敏性肺炎。明确停用奥希替尼后，无需使用类固醇，临床症状得到改善。在日本进行的奥希替尼上市后评估中，接受过 nivolumab 治疗的患者的 ILD 发生率 (15%) 高于未接受 ICI 的患者 (5.7%)。先前接受过 nivolumab 治疗是奥希替尼治疗期间发生 ILD 的独立风险因素（调整后的优势比 [OR] 2.84；95 % CI [1.98；4.07]）。在 41 名接受 ICI 治疗后接受奥希替尼治疗的患者中，15% 的患者经历了严重的 irAE。3 级肺炎是常见的 irAE；患有肺炎的患者对高剂量类固醇有反应，症状在数周至数月内得到缓解。

在同时使用 EGFR TKI 和 ICI 的情况下，也有报道称出现了 ILD（表2)。评估奥希替尼和度伐单抗联合治疗的 TATTON Ib 期试验因对 ILD 的安全性担忧而提前停止; 11/23 名患者（48%）在接受 EGFR TKI 治疗后接受度伐利尤单抗和奥希替尼治疗，出现 3 级或更高级别不良反应，5/23 名患者（22%）出现 ILD。FDA 不良事件报告系统 (FAERS) 数据库的分析也强调了 ICIs 与 EGFR TKIs 同时使用会增加 ILD 风险。在 70 名接受 nivolumab 和 EGFR TKIs 治疗的患者中，25.7% 的患者报告了 ILD，使用 nivolumab 的患者 ILD 的调整 OR 为 5.09（95% CI [2.87;9.03]），不使用 nivolumab 的患者 ILD 的调整 OR 为 1.22（95% CI [1.00;1.47]）。

肝毒性

EGFR TKI、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼和索托拉西布与 ICI 序贯或同时给药时，有报道出现严重肝毒性。

一项单中心回顾性研究描述了在接受纳武单抗治疗后，奥希替尼治疗期间发生肝炎的情况。在本研究中，7/47 名患者在后一次 nivolumab 输注后立即（即 180 天内）接受奥希替尼治疗，其中4/7名患者报告出现 3 级或 4 级肝炎。一名患者需要高剂量类固醇，除了停用奥希替尼外，另一名患者需要每天服用 2 mg/kg 泼尼松龙，然后每天口服 2g 霉酚酸酯。一名患者报告称，他接受了 ICI 治疗，随后又接受了奥希替尼治疗，结果出现了 4 级肝炎，需要使用高剂量类固醇和霉酚酸酯。对于这名患者，奥希替尼停用。厄洛替尼联合纳武单抗治疗导致 21 名未接受化疗的EGFR突变晚期 NSCLC 患者中 24% 发生 3 级 TRAE。两名患者因出现 3 级腹泻和同时出现的 3 级天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高/2 级丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高而停止治疗。在接受厄洛替尼联合阿特珠单抗治疗的 28 名患者中，46% 的患者出现了 3 级 TRAE，其中包括 14% 的 3 级肝炎。这些 3 级 TRAE 均未导致治疗停止在同时接受吉非替尼和帕博利珠单抗治疗的 7 名患者中，3/7 (42.9%) 的患者出现 3 级 TRAE，2/7 (28.6%) 的患者出现 4 级 TRAE。肝脏相关毒性导致四名患者停止治疗。由于肝脏相关毒性，在七名患者入组后，后一项试验的招募工作停止。

Lin等人评估了 ICI 继之以克唑替尼是否会增加肝毒性。11 名患者接受了 ICI 治疗，随后又接受了克唑替尼治疗；5/11 (45.5%) 的患者出现 3 级或 4 级 ALT 升高（27.3% 为 4 级），4/11 (36.4%) 的患者出现 3 级或 4 级 AST 升高，而接受克唑替尼治疗的 ICI 初治患者中分别为 34/442 (8.1%) 和 14/442 (3.4%)（p<0.0001）。四名患者需要停用克唑替尼，一名患者在减少剂量后恢复使用克唑替尼；未使用类固醇，所有病例都是可逆的。与克唑替尼相反，VISION 1/2 期开放标签多队列试验的安全性分析评估了特泊替尼治疗MET外显子 14 跳跃型 NSCLC 的效果，结果发现，根据之前接受的全身治疗，特泊替尼治疗后未发现任何显著差异；接受特泊替尼治疗的 255 名患者中有 62 名（24.3%）出现了 3 级或 4 级 TRAE。接受过 ICI 治疗的患者中，肝酶升高的发生率与总体人群一致，这些患者中没有出现肺炎。在联合用药的情况下，评估克唑替尼和纳武单抗作为ALK重排 NSCLC一线治疗的 1/2 期 Checkmate 370 试验因严重的肝毒性而中断。在前 13 名入组患者中，5/13 (38%) 出现 3 级或更高级别的肝毒性。其中，两名患者随后死于 3 级 ALT/AST 升高和 3 级急性肝衰竭。停止治疗，并对两名患者使用类固醇。五名出现 3 级或更高级别肝 TRAE 的患者中有三名完全康复。一项评估克唑替尼和派姆单抗治疗未经治疗的ALK重排 NSCLC 患者的 1b 期研究也因过量的肝炎剂量限制性毒性而提前中断。

2021 年发表的初步病例报告强调了序贯 ICI 和 sotorasib 的肝毒性风险。在后一次帕博利珠单抗-培美曲塞输注后 14 周开始使用 sotorasib，在开始使用 sotorasib 后第 12 天，观察到 2 级碱性磷酸酶 (ALP)、1 级胆红素和 3 级 ALT 升高。在开始使用 sotorasib 后第 15 天开始使用类固醇，由于患者出现 4 级 ALT/GGT 升高和 3 级 ALP/胆红素升高，因此类固醇剂量显著增加至 2 mg/kg 静脉注射甲基强的松龙，此外还加用 N-乙酰半胱氨酸。在发生 ≥3 级 sotorasib TRAE 的患者中，15/16 曾接受过抗 PD(L)1 治疗。这些 ≥3 级 sotorasib TRAE 主要为肝毒性，导致 10 名患者停止治疗。13 名肝毒性≥3 级的患者中有 5 名接受了类固醇治疗。在开始使用类固醇治疗 12 周内，有 4 名患者出现了临床改善（定义为肝毒性 1 级或以上）。在法国开展的一项多中心回顾性队列研究中，接受 ICI 治疗的患者发生 ≥3 级 sotorasib 相关不良事件的概率显著高于未接受 ICI 治疗的患者（即非连续接受 ICI 治疗的患者或未接受 ICI 治疗的患者；50% vs. 13%；p<0.001）。48 名接受过 ICI 治疗的患者中，有 16 名 (33%) 报告了 ≥3 级 sotorasib 相关肝毒性。其中 17/22 名患者停用 Sotorasib；7 名患者使用类固醇。

胃肠道毒性

一名接受 ICI 序贯治疗，随后接受奥希替尼治疗的患者报告了 3 级结肠炎。该患者需要高剂量的类固醇和英夫利昔单抗。

在 36 名未经治疗或之前接受过 ALK 抑制剂或化疗治疗的患者中进行的 Ib 期色瑞替尼联合纳武单抗治疗升级和扩展队列中，8 名患者因 3 级或 4 级不良事件而停止治疗。常见的不良反应是腹泻，发生在 69% 的患者中；一名患者出现 3 级或 4 级腹泻。

皮肤毒性

EGFR TKI、色瑞替尼、阿来替尼和索托拉西布在与 ICI 序贯或同时给药时也报告有严重的皮肤毒性。

后一次化学免疫疗法输注三周后给予奥希替尼，至开始使用奥希替尼三周内出现中毒性表皮坏死，需要停用奥希替尼。尽管使用了大剂量的类固醇和静脉注射免疫球蛋白，但皮肤病仍然持续了 19 天，导致患者死亡。在另一个案例中，奥希替尼是在后一次化学免疫疗法输注后 10 天引入的。奥希替尼给药后 23 天报告出现 3 级肝炎和伴随的 2 级粘膜炎，需要使用高剂量类固醇。经过 8 天的奥希替尼洗脱和类固醇治疗后，再次开始奥希替尼治疗，14 天后出现 3 级肝毒性和 3 级皮肤红斑（即临床诊断为史蒂文斯-约翰逊综合征）。接受厄洛替尼和派姆单抗联合治疗的 12 名患者中，有 4 名 (33.3%) 报告了 3 级 TRAE（主要是皮肤反应）；其中三名患者停止治疗。

在评估阿来替尼联合阿特珠单抗治疗的 Ib 期研究中，21 名患者中，57% 的患者出现了 3 级 TRAE。其中 33.3 % 的患者需要使用类固醇。皮疹是常见的 3 级 TRAE（19%），其次是血胆红素、ALT 升高和呼吸困难（各占 10%）。

接受色瑞替尼和纳武单抗治疗的 36 名患者中，有 23 名 (64%) 报告出现皮疹相关不良事件；无论色瑞替尼的给药剂量是 450 mg（即3 级不良事件发生率为 29%）还是 300 mg（即3 级不良事件发生率为 14%），这种不良事件都更为严重。

一名患者在开始使用 sotorasib 前 4 天接受了后一次 pembrolizumab 输注，报告了与 sotorasib 相关的 5 级毒性表皮坏死。

超敏反应

Mc Coach等人分析了既往接受过 ICI 治疗的患者和未接受过 ICI 治疗的患者使用 selpercatinib 发生超敏反应的风险。过敏反应定义为斑丘疹，常先出现发热和关节痛/肌痛，随后出现一种或多种症状，包括血小板减少、AST/ALT 升高、低血压、心动过速或肌酐升高。安全性分析集中纳入的329 名RET融合阳性 NSCLC患者中，152 名曾接受过 ICI。17/22 (77%) 使用 selpercatinib 出现超敏反应的患者之前曾接受过 ICIs 治疗（即抗 PD-(L)1）；19/22 需要高剂量类固醇，3 名患者停止治疗。之前接受过 ICI 治疗的患者（11.2%）发生超敏反应的几率高于未接受过 ICI 治疗的患者（2.8%）。3.3% 之前接受过 ICI 治疗的患者报告了 3 级超敏反应。接受 ICI 治疗的患者（63.2%）发生其他 3 级或以上不良反应的几率高于未接受过 ICI 治疗的患者（56.5%）。

治疗给药顺序：毒性的主要决定因素

治疗给药顺序似乎是毒性增加的主要决定因素。在对 26 名在抗 PD-1 治疗之前和/或之后接受 EGFR TKI 治疗的患者进行的分析中，在接受 ICI 治疗之前接受 EGFR TKI 治疗的患者中未报告 ILD。29 名接受奥希替尼治疗后接受 ICI 治疗的患者中未观察到 irAE。ICI 给药前八周内的小分子靶向治疗不会导致肺炎风险增加。相反，接受 PD-(L)1 阻断治疗后再接受奥希替尼治疗的患者中，15% 经历了严重的 irAE。

导致毒性增加的另一个主要决定因素是治疗给药的时间如果在后一次免疫治疗输注后一个月内进行小靶向治疗，毒性风险似乎特别增加。无论奥希替尼是否在后一次 nivolumab 输注后一个月内开始使用，ILD 的发病率都更高 (27.8%)。在发生 ILD 的患者中，nivolumab 后一次输注与奥希替尼开始治疗之间的中位间隔时间有缩短趋势（2 周）比没有接受治疗的人（7周）（p=0.08)。发生 3-4 级 AST/ALT 升高的患者，后一次 ICI 输注与克唑替尼给药之间的中位间隔时间较短（30 天），而未发生转氨酶升高的患者（50 天）。无论患者是否在开始使用 sotorasib 前 12 周内接受后一次抗 PD-(L)1 输注，≥3 级 sotorasib 相关不良事件的发生率都更高（即28% 的患者）。在开始使用 sotorasib 前 30 天内接受后一次抗 PD-(L)1 输注的患者中，58% 经历了严重的 sotorasib 相关肝毒性。后一次 ICI 输注后两到三个月内也报告了严重的毒性反应。无论患者在后一次 nivolumab 输注后两到三个月内是否接受奥希替尼治疗，ILD 发病风险仍然特别高（14.2％）。对于 selpercatinib，大多数超敏反应（14/17）发生在后一次 ICI 输注后三个月内。

延长 nivolumab 和 osimertinib 之间的治疗间隔似乎可以避免这种副作用，因为在后一次 nivolumab 输注六个月后接受 osimertinib 治疗的患者中，仅报告了一例 ILD 病例。无论患者在开始使用 sotorasib 前 12 周以上是否接受了后一次抗 PD(L)1 输注，均未报告与 sotorasib 相关的 ≥3 级不良事件。

毒性风险增加：药物作用还是类别作用？

这些重叠毒性引起的另一个主要问题是，增加的毒性是否是药物或与 ICI 的类效应相互作用。

据报道，酪氨酸激酶抑制剂（即奥希替尼、selpercatinib 和克唑替尼）和KRAS G12C抑制剂（即sotorasib）使用 ICI 后，不良事件增加。在顺序给药的情况下，多项证据表明奥希替尼与代（即厄洛替尼或吉非替尼）或第二代（即阿法替尼）EGFR TKI相比存在个体风险。在 12 名接受 nivolumab 输注后接受 EGFR TKI 治疗的患者中，3/7 接受奥希替尼治疗的患者出现 ILD，而接受代或第二代 EGFR TKI 治疗的患者均未出现 ILD。ICI 给药后暴露于厄洛替尼或吉非替尼时，没有患者发生严重的 irAE。据报道，代 EGFR TKI 的结果相互矛盾，因为在接受 nivolumab 治疗后接受吉非替尼治疗的患者中观察到两例 3 级肺炎。

ICI 与小分子靶向治疗相互作用的机制

ICI 与小分子靶向治疗相互作用导致毒性增加的确切机制尚不清楚。然而，有几种假说讨论了这些毒性的解释，特别是在序贯治疗的背景下。

首先，不良事件风险的增加似乎与 PD-(L)1 阻断的持续时间和接受 ICI 治疗期间的 irAE 病史无关。既往 irAE 病史与 ≥3 级 sotorasib 相关 AE 风险增加无关（即 irAE 16% vs.既往 irAE 20%，p=0.757）。出现严重 sotorasib 相关肝毒性的患者均无既往病史，或 ICI 相关肝炎或 ICI 相关免疫介导疾病。在接受 ICI 治疗，随后接受克唑替尼治疗并出现 ≥3 级肝炎的患者中，没有患者患有先前存在的自身免疫性疾病。

分别对 3 级肝炎和肺炎进行了肝脏和支气管活检，专家评审报告称，在奥希替尼 irAE 后进行的肝脏和支气管活检中均观察到强烈的 CD3+ CD8+ 细胞毒性 T 细胞浸润。CD20+ 或 CD4+ 淋巴细胞表达较少。继发于连续 ICI 和 selpercatinib 的超敏反应风险增加被比较为 4 型超敏反应。

抗 PD-(L)1 抗体的缓慢消除和受体占据时间延长与小分子靶向疗法的免疫调节作用相关，这或许可以解释长期 irAE 发生的风险。一项研究抗 PD-1 的 1 期研究发现，在抗 PD-1 给药后，循环 T 细胞中 PD-1 的占据率持续达到 70% 或更多，持续时间相当于两个月或更长。这些体外观察结果与临床环境中报告的液相色谱-质谱分析结果一致。分析了三名之前接受过 nivolumab 治疗并在接受奥希替尼治疗期间出现 ILD（分别为 1 级和 3 级）和肝炎（3 级 ALT 升高）的患者中 nivolumab 的血药浓度。在接受奥希替尼治疗且停用 nivolumab 超过 100 天后出现 3 级 ILD 的患者血清样本中仍检测到了 nivolumab（即2.1 µg/ml）。一些报告强调了小靶向疗法的免疫调节作用。体外实验发现，厄洛替尼和其他 EGFR 抑制剂可增加基础和 IFNγ 诱导的 MHC I 类呈递。Sotorasib 的临床前研究发现 CD4+/CD8+T 细胞、巨噬细胞和 CD103+ 树突状细胞显著增加。转录分析还发现，服用 sotorasib 后，干扰素信号、MHC 和 TLR 评分显著增加。

与“药物效应”而非“类别效应”一致，小分子靶向治疗代谢物的积累可能引发 ICI 相关毒性。在帕博利珠单抗、厄洛替尼和奥希替尼的治疗序列中，奥希替尼给药导致在开始用药 15 天后出现 3 级肺炎。

对生存的影响

度伐利尤单抗和奥希替尼联合治疗的客观缓解率估计为 43%，而派姆单抗联合吉非替尼或厄洛替尼治疗的缓解率则达到 41.7%；这低于奥希替尼（80%）和代 EGFR TKI（76%）的反应率。一些研究已经中断，特别是在同时进行 ICI 和小靶向治疗的情况下，这可能会对生存产生影响。

ICI 和小分子靶向治疗序贯使用相关毒性管理假设

这些观察结果提出了一个问题，即连续 ICI 和小靶向治疗的洗脱期。大多数出现严重 irAE 的患者在 ICI 和奥希替尼之间的间隔很短（即≤29 天）。3/6 患者在服用奥希替尼后 15 天内出现严重 irAE。奥希替尼在 IV 级毒性发生后 18 天再次给药导致 III 级肝炎复发，而奥希替尼在初始毒性发生后 70 多天再次给药不会导致 irAE 复发，Chour等人近建议避免在后一次抗 PD-(L)1 输注后 30 天内开始使用 sotorasib。

如果进行序贯治疗，可能会建议同时使用类固醇和小靶向疗法。在 Gianni等人报告的病例中，经过一段时间的治疗洗脱和类固醇治疗 III 级肝炎和 III 级皮肤红斑后，恢复奥希替尼每日 80 mg，泼尼松每日 25 mg。在本报告中，患者成功继续使用奥希替尼，耐受性良好，并缓慢减少类固醇治疗。

讨论

据我们所知，这是首批强调 NSCLC 中 ICI 和小靶向治疗的序贯和同时给药毒性增加的文献综述之一。

本综述重点介绍了ICI 和小分子靶向治疗的序贯和同时给药中各种不良反应（即ILD、肝炎、结肠炎、皮肤和超敏反应）。此外，在药物可归因性方面，毒性表现为异质性（即AE、TRAE、irAE）。据报道，selpercatinib 存在过敏反应风险，而 osimertinib 也存在皮肤 irAE 风险。与黑色素瘤相反，没有报道在 NSCLC 患者中 ICI 后 BRAF 加 MEK 抑制的毒性。这些观察结果还支持这些重叠毒性可能是由“药物效应”而不是“类效应”引起的。有趣的是，在近的一系列病例中，大多数因肝毒性而停用 sotorasib（在 ICI 后）的患者在使用 adagrasib 时没有出现肝毒性。因此，需要进一步研究来评估不同 ICI/小靶向治疗序列或关联的耐受性。

本综述还提出了如何在临床环境中预防这些毒性的问题。这在连续治疗的情况下尤其令人担忧。对转移性患者以及早期疾病患者进行主动分子筛查是谨慎选择可以接受免疫治疗的患者的决定因素。医生在后一次 ICI 输注后一至三个月内开始小靶向治疗时必须注意这些重叠毒性。ICI 和小靶向治疗之间较长的洗脱期可以限制这些毒性，但这种治疗策略似乎很难在癌症进展的情况下应用。根据对黑色素瘤 BRAF-MEK 抑制剂的初步观察，限制这些毒性的另一种方法可能是在小靶向治疗期间同时使用类固醇。未来需要进一步研究，以更好地了解序贯治疗毒性增加的机制，从而更好地预防这些严重的不良反应。在图4 中提出了一种管理免疫治疗和小靶向治疗序列的算法 。

结论

尽管已发表的数据很少，但目前人们特别担心，在 NSCLC 中，同时或连续使用 ICI 与小分子靶向疗法会增加 AE 风险。如今，这个问题在连续治疗中尤其重要。在引入免疫疗法之前，分子生物学结果非常重要。如果已经确定了可靶向的分子改变，并且正在进行或近已经进行了免疫疗法，则有必要考虑引入靶向疗法的效益风险平衡。有必要考虑小分子靶向疗法的类型、自上次免疫疗法注射以来的时间、irAE 及其严重程度（取决于治疗类型和治疗方案）。