2024年8月23日，中国药科大学公布了一类新型小分子PDGFR抑制剂，用于治疗白血病、肝癌、肾癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等疾病。

血管生成在肿瘤的发生、发展、侵袭和转移过程中发挥重要作用。血小板衍生生长因子(platelet‑derived growth factor，PDGF)是从血小板中分离出的一种促血管生成因子，其受体(platelet‑derived growth factor receptor，PDGFR)是酪氨酸蛋白激酶家族成员。肿瘤细胞释放的PDGF与PDGFR结合后，引起PDGFR的二聚化以及胞内结构域多个酪氨酸残基的 自磷酸化 ，激活一系列的下游信号转导 ，包括磷脂酰肌醇‑3激酶 (phosphoinositide 3‑kinase，PI3K)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen‑activated protein kinase，MAPK)及转录激活蛋白(signal transducer and activatorof transcription， STAT)等相关通路，诱导血管内皮细胞的增殖和迁移，引发肿瘤血管生成。PDGF及其受体PDGFR的过度表达是肿瘤的常见特征之一，PDGFR基因突变也会导致肿瘤发生。此外，PDGFR的表达与胃癌的浸润和转移密切相关。因此，PDGF/PDGFR信号通路成为抗肿瘤药物研发的主要靶点之一。

抑制PDGF/PDGFR通路的抗肿瘤药物可分为两大类：PDGF或PDGFR的抗体和小分子PDGFR酪氨酸激酶抑制剂。奥拉单抗(olaratumab)是一种重组人抗PDGFRα单克隆抗体，于2016年获批上市，与阿霉素或其他化疗药物联用治疗软组织肉瘤。虽然奥拉单抗在临床前研究中显示治疗其他肿瘤的潜力，但在临床试验中却未取得理想的疗效。

目前没有专门靶向PDGFR的小分子药物，临床上使用的为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，抑制PDGFR、VEGFR等在内的多种酪氨酸激酶。截至目前，上市的药物有Imatinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Axitinib、Pazopanib、Regorafenib、Lenvatinib、Nintedanib等，广泛应用于白血病、胃肠道间质瘤、肝癌、肾癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等的治疗。尽管这些PDGFR抑制剂在癌症的初期治疗中取得了显著效果，但大部分患者在接受这些药物治疗后会由于活性位点突变、受体扩增等现象发生耐药。因此，开发新型PDGFR抑制剂，有效克服肿瘤耐药仍然是亟需解决的问题。

1、体外PDGFRα抑制活性测试

化合物对PDGFRα激酶活性具有很强的抑制活性，对该激酶活性的抑制率都在95％以上，其中，部分化合物的抑制程度超过100％，可以完全抑制酶的催化活性并且达到额外的抑制效果。

2、体外抗肿瘤细胞增殖试验

化合物对HT29肿瘤细胞具有良好的抗增殖活性，IC50在0.21‑11.83μM，其中I‑32具有的IC50值，其次是I‑15、I‑13、I‑11、I‑14。

3、激酶选择性测试

化合物I‑15对PDGFR具有较好的选择性，可以降低脱靶效应及其引发的副反应，同时，还可以看出，该化合物对DDR2，RET，FLT1等激酶也有一定的抑制作用，这些激酶的功能失调和肿瘤发生发展密切相关，同时抑制这些激酶可通过协同作用提高抗肿瘤效果，有利于克服肿瘤耐药。

希望今天的分享对小伙伴们有用，尤其正在进行该靶点研究的伙伴，谢谢。本文公开专利号为CN118530175A ，大家可自行查询，阅读。