肝细胞癌(HCC)是常见的原发性肝癌形式，占所有报告病例的 75-85%。尽管目前的治疗方法取得了进展，但 HCC 的有效全身治疗选择仍然有限，五年存活率仅有 18%。HCC 的遗传分析显示，大多数病例与甘肽聚糖-3 (GPC3)的上调有关，GPC3有希望成为HCC治疗的新兴靶点。

GPC3(Glypican-3)是一种硫酸乙酰肝素糖蛋白，通过糖基磷脂酰肌醇锚定在细胞膜上。在正常成人肝脏中几乎不表达，但在肝细胞癌(HCC)等多种肿瘤中高表达，并通过增加自分泌/旁分泌经典 Wnt 信号转导来刺激 HCC 细胞的生长，既往免疫组化分析约有 70% 的 HCC 患者中证实 GPC3 蛋白在肿瘤组织中过表达。同时，它是一种细胞表面蛋白，在胚胎发育过程中表达，而在成人组织中低表达。除了肝细胞癌，GPC3 在各种癌症（鳞状肺癌、小细胞肺癌、食管癌、胃癌和头颈癌）中都有表达。

GPC3 在肝癌中调节 Wnt 中的作用模型。（A） 当不存在 GPC3 时，Wnt 可以在没有 GPC3 协调的情况下独立激活 FZD。在没有 GPC3 的情况下，正常肝细胞中 Wnt/β-catenin 活化的基线水平。（B） 当 GPC3 在恶性肝细胞 （HCC） 中上调时，GPC3 作为 Wnt 辅助受体，通过含有 F41 和周围残基的 GPC3 的 N 叶上的疏水沟将 Wnt 吸引到细胞表面。（C） 当 FZD 局部集中且 GPC3 在 HCC 细胞中较高时，形成 Wnt/GPC3/FZD 复合物，并扩增 Wnt 信号转导。

GPC3 通过激活多种信号通路，如 Wnt/β-catenin、Hedgehog 和 YAP/TAZ 等，促进 HCC 细胞的生长、增殖和分化。阻断 GPC3 与 Wnt 的相互作用已被证明会导致 HCC 细胞增殖下调。基于 GPC3 在肝脏中的特异性表达，目前已经成为肝癌治疗的诊断标志物和新兴潜在治疗靶点。针对 GPC3 的免疫治疗策略包括抗体治疗、疫苗治疗和细胞免疫治疗等，本文着重概括当前肝癌GPC3免疫治疗方案新进展。

GC33(RO5137382,Codrituzumab) 是中外制药株式会社(Chugai Pharmaceutical Co. Ltd,罗氏为其主要股东)在研的一种靶向 GPC3 的重组全人源化单克隆抗体，已被证明可诱导针对 GPC3 阳性 HCC 细胞系的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，并在患者来源的异种移植癌症模型中引发抗肿瘤作用。

临床前研究了GC33 联合索拉非尼的抗肿瘤活性，当作为单一药物给药时，1 mg/kg 的 GC33 和大耐受剂量为 80 mg/kg 的索拉非尼抑制了 Hep G2 异种移植物的生长，当小鼠同时接受 GC33 和索拉非尼时，肿瘤生长抑制程度加深。1 mg/kg GC33 和 80 mg/kg 索拉非尼联合使用比相同剂量的每种药物所获得的肿瘤生长抑制更强。2014年一项GC33 联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌患者的 Ib 期研究(NCT00976170)结果公布。在2009 年 9 月至 2013 年 7 月期间入组 40 例患者，1 例部分缓解，6 例患者病情稳定≥ 5 个月。联合治疗后 GC33 和索拉非尼与先前报道的任一单一药物的数据相当。

2012 年 2 月至 2013 年 3 月进行了一项针对既往全身治疗失败的晚期 HCC 患者的随机 II 期研究(NCT01507168)，患者以 2:1 比例随机分配到 GC33 1600mg Q2W 组与安慰剂组。共纳入 185 例患者，结果显示 GC33 与安慰剂组在中位无进展生存期、总生存期和进展时间方面无显著差异。

2018 年美国癌症研究协会年会上研究者们公布了临床前mGC33 联合抗 mPD-L1 mAb 治疗的研究结果，结果表明联合免疫方案比任何一种单药治疗都显示出更有效的抗肿瘤疗效。mGC33 治疗增强了 PD-L1 阳性免疫细胞(如巨噬细胞和多核巨细胞)的肿瘤浸润。由于抗 mPD-L1 mAb 可以阻断巨噬细胞上的 PD-L1 与 T 细胞上的 PD-1 之间的结合，因此联合治疗可能会增加 CD8 阳性 T 淋巴细胞。GC33治疗可增强 PD-L1 阳性巨噬细胞的肿瘤浸润，与抗 PD-L1 单克隆抗体联合治疗可增强抗肿瘤作用。

2024年8月，罗氏公布了一项开放标签、多中心、剂量递增、随机、I 期研究(NCT06537310)，旨在评估 RO7567132 作为单一药物以及与 atezolizumab (阿特珠单抗)联合用于晚期和/或转移性实体瘤参与者的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性，这也是沉寂多年后看到GC33还在被罗氏挖掘药物更多的可能性。

双特异性 T 细胞重定向抗体(TRAB)是一种很有前途的免疫疗法，它可以通过结合 T 细胞上的 CD3 和肿瘤细胞上的抗原，将 T 细胞重定向到肿瘤细胞。由于 T 细胞可以重定向到肿瘤细胞，而与 T 细胞受体的特异性无关，因此 TRAB 被认为对缺乏足够新抗原的免疫原性较低的肿瘤有效，基于这种激活 T 细胞和攻击癌细胞的机制，相关双特异性抗体药物正在研发中，TRAB 是癌症免疫疗法的一种。

ERY974 也是中外制药在GC33基础上衍生的另外一款GPC3/CD3靶向性双抗分子，ERY974可与癌细胞膜上的 GPC3 和 CD3 结合，CD3 是一种在 T 细胞上表达的膜蛋白，是一种淋巴细胞。ERY974 是利用中外专有抗体工程技术创造的 T 细胞 R导向 AntiBody (TRAB)，在与 GPC3 和 CD3 结合并将 T 细胞引导至癌细胞的同时，它还激活 T 细胞，特异性攻击和杀死邻近的癌细胞。

ERY974 在晚期实体瘤患者中的 1 期剂量递增研究中有29 例患者参与剂量递增研究，高剂量 0.81μg/kg（方案 A）因三分之二患者出现严重细胞因子释放综合征(CRS) 被确认为不可耐受，且与转氨酶炎、胆红素升高相关。方案 B 中 CRS 严重程度和频率与方案 A 相似。有食管癌患者在 0.54μg/kg（方案 B）剂量下部分缓解，4 例患者疾病稳定。低于特定剂量时，ERY974 耐受性良好，毒性可控，可通过类固醇给药和抗 IL6R 治疗控制 CRS，需进一步研究联合预防性治疗策略以更好地管理 CRS。

2021年在《自然通讯 - nature communications》杂志上，研究者们公布了一项 ERY974 和化疗(紫杉醇、顺铂和卡培他滨)药物联合治疗非发炎肿瘤的效果及机制。实验发现，GPC3 表达是决定 ERY974 疗效的关键生物标志物之一，但肿瘤浸润免疫细胞的存在也至关重要。ERY974 单独治疗非发炎肿瘤有一定疗效但不足以实现肿瘤消退。ERY974 与紫杉醇、顺铂、卡培他滨等化疗药物联合治疗能显著提高疗效使肿瘤消退，其机制包括促进 T 细胞浸润和激活、增加肿瘤中阳性细胞数量及相关基因表达、改善药物分布等。此外，制备的靶向 EGFR 和 CD3 的 TRAB（EGFR - TRAB）与紫杉醇或卡培他滨联合使用时，抗肿瘤疗效也显著增强。ERY974 与化疗药物联合治疗为非发炎肿瘤患者提供了有前景的治疗策略。

CM350是基于康诺亚专有nTCE双特异性抗体平台开发的一款GPC3xCD3双特异性抗体，是国内、全球第二款进入临床研究的GPC3xCD3双特异性抗体。CM350特异性结合GPC3阳性肿瘤细胞和CD3阳性T细胞，将免疫T细胞招募至靶细胞周围，激活T细胞，诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤（TDCC）作用杀伤靶细胞，从而完成肿瘤细胞的清除，目前针对的适应症为实体瘤，尤其是肝细胞癌。

临床前研究显示，CM350诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤（TDCC）作用有效杀伤GPC3阳性肿瘤细胞，在小鼠肿瘤模型中显示出极高的肿瘤抑制效应。新型T细胞重定向平台(nTCE)是康诺亚自主研发的具有自主知识产权的CD3双特异性抗体技术平台。nTCE平台技术在高效诱导T细胞肿瘤杀伤作用的同时，减少非特异性杀伤以及细胞因子的伴随释放，降低临床治疗中潜在的细胞因子释放综合征发生。

QLS31903注射液是齐鲁制药在研GPC3xCD3靶点双特异性抗体新药(官方对该药物介绍较少，通过国家药物临床试验登记与信息公示平台、还有QLS31904、QLS31905双抗结构及在研项目相关信息推测)，适应症为实体瘤，也是以肝癌为主的治疗方案。

GPC3 靶向双抗新药的研发为肝癌治疗带来了新的希望。尽管目前的研究取得了一定的进展，但仍面临着诸多挑战。相信在研究者们不懈努力下，GPC3 靶向双抗新药必将在肿瘤治疗领域发挥更大的作用，为广大患者带来福音。

当前正在开展多项肝癌或其他实体瘤的新药临床研究，相关研究已经获得了国家药品监督管理局(NMPA)和医院伦理委员会批准，现面向全国招募受试者。