2024年6月3日发表于CANCER DISCOVERY

      KRAZATI（adagrasib，阿达格拉西布）中文说明书阿达格拉西布是一种不可逆的选择性 KRAS G12C抑制剂，可能是治疗KRAS G12C突变结直肠癌的有效药物，尤其是与抗 EGFR 抗体联合使用时。在这项 KRYSTAL-1 试验分析中，之前接受过治疗的KRAS G12C突变不可切除或转移性结直肠癌患者接受了阿达格拉西布（600 毫克，每日两次）联合西妥昔单抗治疗。主要终点是盲法独立中央审查的客观缓解率 (ORR)。94 名患者接受了阿达格拉西布联合西妥昔单抗治疗。中位随访时间为11.9个月，ORR为34.0%，疾病控制率为85.1%，中位缓解持续时间为5.8个月（95% 置信区间 [CI]，4.2-7.6）。中位无进展生存期为6.9个月（95% CI，5.7–7.4），中位总生存期为15.9个月（95% CI，11.8–18.8）。所有患者均发生了治疗相关不良事件 (TRAE)；27.7% 的患者发生 3-4 级不良事件，无 5 级不良事件。无 TRAE 导致停用阿达格拉西布。探索性分析表明，循环肿瘤 DNA 可能识别反应和获得性耐药的特征。

     Adagrasib 联合西妥昔单抗对接受过大量治疗的不可切除或转移性KRAS G12C突变结直肠癌患者表现出良好的临床活性和可耐受的安全性。这些数据支持一种潜在的新治疗标准，并强调了对结直肠癌患者进行KRAS G12C突变检测和识别的重要性。

3% 至 4% 的结直肠癌病例会发生KRAS G12C突变，并且预后不良 。Adagrasib 是一种选择性、不可逆的 KRAS G12C抑制剂，具有良好的特性，包括半衰期长（23 小时）、剂量依赖性药代动力学和中枢神经系统渗透性。FDA 加速批准 Adagrasib 用于治疗局部晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌成人患者，这些患者之前至少接受过一次全身治疗。

       在结直肠癌中，对 KRAS G12C抑制的适应性耐药可通过 EGFR 介导的 MAPK 通路重新激活而发生。临床前数据表明，双重 EGFR/KRAS G12C阻断可减轻KRAS G12C突变结直肠癌细胞系的适应性耐药性。在 KRYSTAL-1 的 I 期队列 ( n=32) 中，对于KRAS G12C突变的转移性结直肠癌患者，adagrasib 联合西妥昔单抗比 adagrasib 单药治疗产生了更高的临床活性。客观缓解率 (ORR) 分别为 46% [95% 置信区间 (CI)，28–66) ]和 19% (95% CI，8–33)；中位无进展生存期 (PFS) 分别为 6.9 个月（95% CI，5.4-8.1）和 5.6 个月（95% CI，4.1-8.3）；根据研究者的评估。Adagrasib 与西妥昔单抗联合使用已获得 FDA 突破性疗法认定，用于治疗既往治疗后进展的KRAS G12C突变晚期结直肠癌患者。美国国家综合癌症网络肿瘤学临床实践指南（NCCN 指南）建议将 Adagrasib 与西妥昔单抗或帕尼单抗联合用于既往接受过治疗的晚期或转移性KRAS G12C突变结直肠癌患者；如果患者因毒性而无法耐受抗 EGFR 抗体，也可考虑将 Adagrasib 作为单药疗法。

       本文报告了 KRYSTAL-1 试验 I 期和 II 期队列的汇总数据，这些患者为接受过治疗的KRAS G12C突变不可切除或转移性结直肠癌患者，接受阿达格拉西布加西妥昔单抗治疗。为了将联合治疗的结果具体化，我们增加了一个 II 期阿达格拉西布单药治疗队列，与之前描述的阿达格拉西布单药治疗队列不同。我们提供了探索性证据，支持循环肿瘤 DNA (ctDNA) 作为定义反应和分子耐药性生物标志物的工具的作用。

       截至 2023 年 6 月 30 日，94 名患有KRAS G12C突变的结直肠癌患者已在 I 期 ( n = 32) 和 II 期 ( n = 62) 组合队列中接受了≥1 剂量的研究治疗。中位随访时间为 11.9 个月（I 期队列为 30.0 个月，II 期队列为 10.0 个月）。中位年龄（范围）为 57 岁（24 –75 岁）；先前全身治疗的中位（范围）线数为 3 。所有患者均接受过氟嘧啶治疗，98.9% 接受过奥沙利铂治疗，95.7% 接受过抗 VEGF 治疗，94.7% 接受过伊立替康治疗（表 1）。阿达木单抗治疗的中位（范围）持续时间为 7.4 (0.03–36.4) 个月。17 名患者开始每周静脉注射西妥昔单抗 (400 mg/m 2负荷剂量，随后 250 mg/m 2 )，其中 7 名后来改为每 2 周治疗一次 (500 mg/m 2 )。77 名患者开始每 2 周接受一次西妥昔单抗治疗 (500 mg/m 2 )，与西妥昔单抗的美国处方信息一致。西妥昔单抗治疗的中位 (范围) 持续时间为 7.1 (0.2-34.5) 个月。截至数据截止，94 名患者中 18 名 (19.1%) 仍在继续治疗。94 名患者中共有 38 名 (40.4%) 在病情进展后继续使用阿达格拉西布加西妥昔单抗，94 名患者中共有 10 名 (10.6%) 在病情进展后仅继续使用阿达格拉西布，本次试验的参与者代表了KRAS G12C突变结直肠癌患者的广泛人群。