早期一代的 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)被批准用于治疗 ROS1 阳性(ROS1+)非小细胞肺癌(NSCLC)，虽具有抗肿瘤活性，但通常会产生耐药性，且其颅内活性欠佳。

洛拉替尼片(lorlatinib,劳拉替尼,博瑞纳®)是由辉瑞研发的新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂，具有穿透血脑屏障的特性，并能克服由 ROS1 突变驱动的对克唑替尼的耐药性。洛拉替尼于2018年11月和2019年5月分别获得美国食品药品监督管理局和欧盟批准用于ALK阳性晚期NSCLC的后线治疗，并于2021年3月和2022年1月获得美国食品药品监督管理局和欧盟批准用于ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗。2022年4月27日，获得国家药监局审批，本品单药适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

在一项全球 I/II 期研究(B7461001)中，观察到劳拉替尼在 ROS1+NSCLC 患者（包括有中枢神经系统转移的患者）中具有强大的抗肿瘤活性。在本次世界肺癌大会上，吴一龙教授对一项在中国开展的 II 期、多中心、单臂研究(NCT05297890)的疗效和安全性结果进行了介绍。该研究旨在评估劳拉替尼在局部晚期或转移性 ROS1 阳性）ROS1+）非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的应用情况。

该研究纳入了既往接受过克唑替尼和铂类化疗治疗的晚期 ROS1+NSCLC 成年患者。所有患者连续接受劳拉替尼 100mg 每日一次治疗。主要终点是根据 RECIST v1.1 由独立中央影像学（ICR）评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括由 ICR 评估的参数，如缓解持续时间（DoR）、颅内客观缓解率（IC-ORR）、IC-DoR、无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）和安全性。不良事件（AE）根据 NCI-CTCAE v5.0 进行分级。

截至数据截止日期（2023 年 12 月 26 日），共纳入 70 名患者。中位年龄为 55.0 岁。其他特征包括：女性（61.4%）；脑转移（62.9%）；腺癌（94.3%）。中位治疗持续时间为 7.4 个月（范围 0.2 - 19.0 个月）。该研究通过在 ICR 评估的 ORR 方面显示出具有临床意义且统计学显著的改善，达到了主要目标。在可评估的参与者（n = 65）中，ICR 评估的 ORR 为 44.6%。在 37 名有基线颅内病变的参与者中，IC-ORR 为 43.2%，8 名（21.6%）参与者达到完全缓解（CR）。所有 70 名患者至少经历了一次所有原因的治疗期间出现的不良事件（TEAE）；常见的 TEAEs 不良反应是高胆固醇血症（95.7%）和高甘油三酯血症*（85.7%）。30 名（42.9%）患者发生了≥3 级的治疗相关不良事件（TRAEs）；常见的≥3 级 TRAEs 是高甘油三酯血症*（27.1%）和高胆固醇血症*（15.7%）。有 12 名（17.1%）患者报告了导致剂量减少的 TRAEs。没有报告导致停药的 TRAE 或导致死亡的 TRAE。

在接受过克唑替尼和化疗预处理的晚期 ROS1+NSCLC 患者中，劳拉替尼显示出强大且持久的客观缓解和显著的颅内活性。劳拉替尼耐受性良好，该研究的安全性数据与劳拉替尼已知的安全性特征一致。

另外由于劳拉替尼具有独特的安全性特征，在本次世界肺癌大会上莫树锦教授发表了来自 CROWN 研究中经过 5 年随访相关的安全性分析数据结果。在 CROWN (NCT03052608)研究中，先前未经治疗的晚期 ALK+NSCLC 患者按 1:1 比例随机接受口服劳拉替尼 100mg 每日一次或克唑替尼 250mg 每日两次。安全性分析包括与劳拉替尼相关的导致剂量减少或中断的特定不良事件的发生率、患病率、发病时间和持续时间。

截至 2023 年 10 月 31 日，无进展生存期（PFS）的中位随访时间为 60.2 个月，劳拉替尼组（n = 149）的中位 PFS 未达到（95% 置信区间，64.3 个月 - 未达到）。所有原因导致的不良事件使 23% 的患者劳拉替尼剂量减少，62% 的患者暂时停药，11% 的患者停药。在初的 16 周内减少剂量并不影响 PFS 或颅内进展时间。导致剂量减少的常见不良事件（在≥3% 的患者中）是水肿（7%）、高甘油三酯血症（4%）、认知影响（3%）、情绪影响（3%）和周围神经病变（3%）；导致暂时停药的不良事件（在≥5% 的患者中）是高甘油三酯血症（8%）、肺炎（8%）、认知影响（6%）、新冠病毒检测阳性（6%）、水肿（5%）、周围神经病变（5%）和情绪影响（5%）；导致停药的不良事件（在 > 1% 的患者中）是认知影响（1%）和心力衰竭（1%）。导致剂量减少或中断的常见劳拉替尼相关不良事件的中位发病时间和持续时间如表所示。正在进行额外的分析以探索特定不良事件在治疗管理后的结果。

这项经过 5 年随访的事后分析表明，随着对劳拉替尼的长期暴露，由于不良事件导致的治疗中断仍然较低，并且大多数不良事件通过剂量调整得到有效管理。接受剂量减少的患者的全身和颅内结果与未接受剂量减少的患者相似，这表明剂量减少可能是一种减轻毒性而不影响劳拉替尼疗效的有效策略。