免疫检查点(ICs)是通过共抑制或共刺激信号参与免疫反应微调的分子，其作用是限制宿主损伤。慢性新抗原暴露和持续的 T 细胞刺激会导致免疫检查点上调以及终的 T 细胞耗竭，这种免疫介导平衡的改变有利于肿瘤细胞逃避攻击和受损，终导致疾病进展。

目前，以免疫检查点为靶点的免疫治疗药物旨在阻止共抑制性T细胞信号传导，并恢复有效的抗肿瘤免疫反应。代检查点抑制剂(CPIs)，包括抗 PD-1/PD-L1 和抗 CTLA-4 单克隆抗体，已经展示了对免疫检查点进行调控的治疗效果。这些药物已被纳入许多实体恶性肿瘤的治疗方案中，无论是作为单一疗法还是联合方案，都能实现持久的反应。然而，相当一部分患者受益甚微或因早期复发，这是由于许多因素限制了检查点抑制剂增强的免疫监视作用。除了 PD- 1/PD-L1 和 CTLA-4 之外，其他免疫检查点分子的上调是一种已被充分描述的耐药机制，这激发了人们对识别新型免疫检查点的研究兴趣，这些新型免疫检查点可以改善治疗结果，并使免疫疗法惠及更多的癌症患者。

B7-H3 致癌机制总结：B7-H3 触发不同的信号级联反应，以激活导致癌细胞恶性行为的下游分子，例如B7-H3 激活癌细胞中的 ERK、PI3K 和 Stat3 等信号通路，导致细胞增殖和肿瘤生长加速

B7-H3(CD276)作为免疫检查点蛋白 B7 家族的关键成员(包括 PD-L1 和 CTLA-4)，在癌症研究领域中日益凸显其重要性。它以跨膜糖蛋白的形式存在，广泛分布于免疫细胞以及众多实体瘤之上。在 T 细胞的调节机制中，B7-H3 扮演着至关重要的角色。B7-H3 mRNA 在许多常见癌症类型中表现出强烈的表达，包括前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌和肺癌等。B7-H3 高表达预示着卵巢癌和肺腺的 OS 较差，前列腺 OS 较好。值得注意的是，在具有已知驱动突变(例如 EGFR 、ESR1 、KRAS、SPOP)或不可成药的治疗靶点(TP53、APC)的肿瘤中检测到高 B7-H3。

B7-H3 作为 T 细胞共刺激/共抑制免疫调节蛋白，一方面能够激发 T 细胞的活性，促进免疫反应；另一方面，在特定情况下又能抑制 T 细胞的功能，为肿瘤细胞的生长和扩散创造条件。具体而言，B7-H3 能够促进一系列促肿瘤功能，如肿瘤的迁移、侵袭、转移、耐药以及代谢等。同时，B7-H3 在癌细胞和活化的肿瘤浸润免疫细胞中高度表达，通过复杂的机制帮助癌细胞巧妙地逃避细胞毒性 T 细胞和自然杀伤细胞的严密监视。在肿瘤的发生发展过程中，B7-H3 参与肿瘤增殖、转移以及治疗耐药等关键环节，极大地影响了患者的预后情况。正因如此，B7-H3 已成为极具潜力的抗癌治疗靶点，为肿瘤治疗开辟了新的方向。

为了应对癌症治疗的挑战，抗 B7-H3 药物应运而生。这些药物包括新型单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物(ADC)、嵌合抗原受体 T 细胞(CAR-T)以及放射免疫治疗药物等。在临床前模型中，它们表现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性，为癌症患者带来了新的希望。目前，这些抗 B7-H3 药物已经逐步进入多种癌症类型的临床试验阶段。

抗体-药物偶联物(ADC)是治疗药物和由接头偶联的抗体的融合物，旨在将治疗性有效载荷递送到表达靶抗原的细胞。通过将高细胞毒性药物直接递送到目标癌细胞，ADC 提供了更高的安全性和更宽的治疗窗口。

deruxtecan(I-DXd,DS-7300)是三共在研的一种具有研究潜力的同类首创 B7-H3 靶向抗体偶联物 ADC。ifinatamab deruxtecan 采用三共专有的 DXd ADC 技术设计，由人源化抗 B7-H3 IgG1 单克隆抗体组成，通过基于四肽的可切割接头连接到许多拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷(一种 exatecan 衍生物，DXd)。大约 65% 的 SCLC 肿瘤具有 B7-H3 的中度至高度表达，使 B7-H3 成为有前途的治疗靶点。

在IDeate-PT01 1/2 期试验中，21 例ES-SCLC 患者使用≥6.4mg/kg 的I-DXd 显示出持久疗效(客观缓解率[ORR]为 52.4%；中位缓解持续时间[DOR]为5.9 个月)。一线含铂药物治疗进展的小细胞肺癌受试者。

HS-20093(GSK5764227,GSK’227)是翰森制药在研的一种新型的靶向B7-H3的抗体药物偶联物(ADC)，由全人源化抗B7-H3单克隆抗体与拓扑异构酶抑制剂(TOPOi)载荷共价连接而成，正在中国的多项I期和II期临床研究中开发，用于治疗肺癌、肉瘤、头颈癌和其他实体瘤。2023年12月20日，翰森制药与葛兰素史克(GSK)签署了许可协议，GSK获得了在中国大陆、香港、澳门和台湾以外地区开发、生产和商业化HS-20093的全球许可。2024年8月20日，翰森制药宣布HS-20093获美国FDA突破性疗法认定。

ARTEMIS-001(NCT05276609)是一项开放标签、多中心、剂量递增和扩展的临床I期试验，针对局部晚期或转移性实体瘤的成人受试者。在2024年世界肺癌大会(WCLC)上翰森制药以口头报告的形式发布，宣布了正在进行的ARTEMIS-001 试验的新进展，该试验评估了靶向B7-H3的抗体药物偶联物HS-20093在接受铂类化疗后病情进展(复发或难治)的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者中的安全性和有效性。剂量递增和扩展试验显示，截至 2024 年 6 月 30 日，患者在接受8.0 mg/kg和10.0 mg/kg剂量的HS-20093治疗后分别获得了总体缓解率(ORR)61.3%(n=31)和50.0%(n=22)以及中位无疾病进展 5.9个月(n=31)和7.3个月(n=22)。

MacroGenics是美国一家生物制药公司，专注于发现、开发、生产和商业化用于治疗癌症的创新单克隆抗体疗法。主要通过其专有的基于下一代抗体的技术平台套件生成其候选产品管线，这些平台适用于广泛的治疗领域。MacroGenics 的技术平台下目前已研发多款B7-H3 靶点的相关药物。

Vobramitamab duocarmazine(或vobra duo，以前称为MGC018)是MacroGenics在研的一种抗体-药物偶联物(ADC)，由人源化 B7-H3 单克隆抗体(mAb)组成，该抗体通过可切割接头偶联到前药seco-DUocarmycin 羟基苯甲酰胺氮吲哚(DUBA)，平均药物抗体比(DAR)为 ~2.7。DUBA 是一种烷化剂，可破坏分裂细胞和非分裂细胞中的 DNA，导致细胞死亡。Vobra duo 旨在靶向表达 B7-H3 的实体瘤。[21,12]

Vobra duo 的 TAMARACK 2 期研究正在去势抵抗性前列腺癌(mCRPC )参与者中进行，这些患者既往接受过一种雄激素受体轴靶向治疗(ARAT)。参与者先前可能已经接受了多一种含紫杉烷的方案，但没有接受过其他化疗药物。TAMARACK 研究旨在评估两种不同剂量的 vobra duo：每 4 周 2.0 mg/kg 或 2.7 mg/kg (q4W)。

2024年9月15日，MacroGenics在2024年ESMO大会上公布了Vobra Duo在去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中的 TAMARACK 2 期研究的新疗效和安全性结果。

TAMARACK 试验共招募了 181 名参与者，其中 176 名参与者接受了至少一剂 2.0 mg/kg q4W （n=90） 或 2.7 mg/kg q4W （n=86） 的 vobra duo。截至 2024 年 7 月 9 日，在 2.0 mg/kg 组的 45 例 RECIST 反应可评估患者中，确认的客观缓解率(ORR)为 20.0% （n=9），未确认的 ORR 为 26.7%(n=12)。在 2.7 mg/kg 组的 32 例 RECIST 反应可评估患者中，确认的 ORR 为 40.6% (n=13)，未确认的 ORR 为 46.9% (n=15)。无论治疗组如何，未接受过紫杉烷类药物的研究参与者 (26.7%，n=12/45)和紫杉烷类预处理研究参与者(17.5%，n=11/63)之间的确认 ORR 均具有可比性。肿瘤反应似乎与基于混合年龄的存档组织样本的基线 B7-H3 表达无关。

在2.0 mg/kg 组的队列中患者 6 个月无进展生存期(rPFS)率为 69%，2.7 mg/kg 组为 70% 。无论治疗组如何，未接受过紫杉烷类药物的研究参与和紫杉烷类经治患者的标志性 6 个月 rPFS 率都是一致的。TAMARACK 研究的结果表明，mCRPC 中与 vobra duo 相关的抗肿瘤活性，如方案规定的具有里程碑意义的 6 个月影像学无进展生存期(rPFS)率的主要终点以及肿瘤反应的其他指标所证明。

MGC026也是MacroGenics在研的一种结合了靶向 B7-H3 的抗体和基于新型拓扑异构酶 I 抑制剂的连接子有效载荷 SYNtecan E™ 的ADC药物。与其他 抑制剂(如 SN38 和 deruxtecan)相比，Exatecan 似乎更有效且不易受到多重耐药(MDR)机制的影响。靶向 B7-H3 的分子的可变结构域与 vobra duo 中包含的序列相同。

MacroGenics将 MGC026 视为 vobra duo 靶向 B7-H3 的补充方法，vobra duo 和 MGC026 具有不同的作用机制，可以解决不同的癌症、肿瘤分期，或者与其他药物联合使用或可能相互使用以增强其临床实用性。[12]

IBI3001是信达生物在研的一款潜在全球首创针对B7-H3和EGFR的双特异性ADC，采用经临床验证的SYNtecanE®定点偶联平台。IBI3001具有多重抗肿瘤的机制：①增强的EGFR信号阻断；②EGFR与B7-H3介导的药物内吞与细胞杀伤；③强效的ADC旁观效应。经过优化的B7-H3臂不但加强了EGFR信号阻断的效果，同时也降低了EGFR靶点的毒性。IBI3001在多个实体瘤的体内外模型中都显示强效的肿瘤杀伤效果，且有高耐受性，治疗窗口高达40倍。

双特异性抗体可以同时识别两种不同的抗原，通过各种机制(包括靶向受体或参与免疫细胞)诱导协同和紧急抗肿瘤活性。双特异性抗体的结构可以概括为两个或多个抗体片段通过接头连接在一起，有或没有Fc结构域，以便片段附着在。临床前已经开发了多种靶向 B7-H3 的双特异性抗体。

依布妥珠单抗(Enoblituzumab)是美国生物制药公司MacroGenics在研的另外一种靶向 B7-H3 的研究性单克隆抗体，可诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)依赖于抗体的 Fc 部分与免疫细胞之间的相互作用来根除靶标。[9,10,18,19]

MGD009是MacroGenics在研的一种 B7-H3 x CD3 双亲和再靶向(DART)蛋白。DART 蛋白是基于抗体的双特异性分子，可以同时结合两种不同的抗原。MGD009 旨在通过靶细胞上的 B7-H3 和 T 细胞上的 CD3 以单价结合方式共结合，重定向 T 细胞以消除表达 B7-H3 的靶细胞。MGD009 包含一个突变的人 IgG1 Fc 结构域，通过与 Fc γ 受体(FcγR)和补体结合来减少/消除效应功能，但保留与新生儿 Fc 受体(FcRn)的结合，从而能够使用 IgG 补救途径来延长其循环半衰期。

注射用EX105是广州爱思迈生物医药科技有限公司基于爱思迈双抗平台ExMab®自主研发的一款靶向B7-H3和CD3的双特异性抗体接合器药物，为国内首创自主研发并申报临床试验的该靶点双抗。用于治疗晚期恶性实体瘤。

临床前数据显示，注射用EX105在多种肿瘤模型中展现出优越的抗肿瘤活性，同时在毒理研究中展现出优异的安全性，细胞因子释放温和，且无任何肝脏毒性，远优于同靶点在研分子，有望成为治疗B7-H3阳性实体瘤的新型特效药。

TAK-280是武田制药(Takeda)在研的一种条件性双特异性重定向激活(COBRA)T 细胞接合器，旨在与 B7-H3 结合。一旦激活，TAK-280 就会参与并激活 CD3+ T 细胞。活化的 T 细胞与肿瘤细胞相互作用会释放溶细胞颗粒，从而导致肿瘤细胞死亡。TAK-280 与 B7-H3 结合，但不与 CD3ε 结合。一旦进入富含蛋白酶的肿瘤微环境，TAK-280 就会通过形成 CD3ε 结合活性二聚体来经历蛋白酶介导的激活，从而刺激 CD3 T 细胞活化和针对共参与的 B7-H3 表达细胞的细胞毒性抗肿瘤反应。

在临床前研究中，TAK-280 表现出切割依赖性条件、肿瘤靶抗原的结合以及 T 细胞介导的肿瘤杀伤诱导。TAK-280 有可能靶向不适合常规代或第二代 T 细胞接合器治疗的实体瘤，同时限制对正常组织的毒性，当前也正在进行实体瘤一期的临床研究。

B7-H3 在多种癌症类型中广泛表达，并且，其与不良预后的相关性也被广泛关注。B7-H3 的表达具有异质性特点，目前，随着相关临床前研究和早期试验的稳步推进，靶向 B7-H3 无疑为癌症治疗提供了一种新颖且极具前途的选择，这一发现为癌症患者带来了新的希望，也为未来癌症治疗的研究方向提供了重要的参考依据。相信随着对 B7-H3 研究的不断深入，我们将在癌症治疗领域取得更加显著的成果，为广大癌症患者带来更好的治疗效果和生活质量。