奥希替尼辅助治疗在 NSCLC 治疗中的应用

作为NSCLC的辅助治疗，奥希替尼是0一个基于ADAURA试验获批的靶向治疗药物。ADAURA试验入组了具有经典表皮EGFR突变（ex19del/L858R）的I/B-III/A期患者，并接受了完整的肿瘤切除术。患者可以在接受奥希替尼治疗前接受辅助化疗，也可以选择在手术后开始奥希替尼治疗。按照1：1随机分组，研究组接受奥希替尼治疗，另一组接受安慰剂治疗，计划间隔3年。主要终点是II/IIIA期患者的无病生存期（DFS）。与安慰剂组相比，奥希替尼组的 DFS 显示出显著获益（风险比 (HR)：0.23，95% CI 0.18–0.30），奥希替尼组的中位 DFS 为 65.8 个月，而安慰剂组为 21.9 个月。亚组分析（性别、年龄、种族、分期、突变类型）显示 DFS 具有显著获益。辅助治疗奥希替尼在没有细胞毒性化疗的情况下也显示出疗效，DFS 具有显著获益（HR：0.23），奥希替尼加辅助化疗后也显示出 DFS 具有类似的显著获益（HR：0.16）。

存在可操作性 EGFR 突变的 NSCLC

HER/Erb 家族表皮生长因子受体 (EGFR) 是一种跨膜酪氨酸激酶 (TK) 受体，通过 MAP 激酶和 PI3K 信号通路刺激细胞增殖、分化、存活和运动。2004 年首次报道了非小细胞肺肿瘤中 EGFR 酪氨酸激酶的过表达和活性增加，这可能是酪氨酸激酶编码区突变、缺失或扩增所致。

该突变越常影响外显子 18–21，发生在 10%–20% 的白人群体中，主要发生在从不吸烟的年轻女性中。在几乎 90% 的病例中，会出现所谓的“经典突变”，即外显子 19 的缺失或外显子 21 的点突变（L858R）。外显子 20 插入是0三大越常见的 EGFR 突变，占所有 EGFR 突变的 4%–12%，在女性、非吸烟者和亚洲人中更为常见，并且预后较差。除外显子 20 插入突变外，越常见的罕见突变包括外显子 18 G719X、外显子 20 S768I 和外显子 21 L861Q，发生在 1%–3% 的病例和吸烟史中。

对于局部晚期或转移性非小细胞肺癌，对于确诊有可操作性的 EGFR 突变的患者，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是推荐的一线治疗方案。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂按出现时间顺序分为三代。0一代包括可逆性结合剂吉非替尼和厄洛替尼，0二代包括不可逆性 ErbB/HER2 抑制剂阿法替尼和 EGFR/泛 HER 抑制剂达克替尼，0三代为奥希替尼。此后，多项研究证明，与常规化疗方案相比，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤反应、安全性、生活质量和无进展生存期 (PFS) 方面均具有益处。

0一代可逆性 EGFR 抑制剂

吉非替尼是腺癌患者治疗的先驱，在其关键的 3 期 IPASS 试验中，显示出无进展生存期[中位 PFS (mPFS) 吉非替尼 9.5 个月 vs. 化疗 6.3 个月；HR 0.48，95% 置信区间 (CI) 0.36–0.64 p < 0.001] 和肿瘤反应[客观缓解率 (ORR) 71.2% v 47.3%，p = 0.0001] 的显著益处，同时保持了良好的生活质量。

亚洲的 OPTIMAL 试验和欧洲的 EURTAC 试验分析了厄洛替尼的疗效。与标准的铂类化疗方案相比，厄洛替尼在总生存期 (OS) 和肿瘤反应方面显示出显著差异（EURTAC mPFS 厄洛替尼 9.7 个月 vs. 化疗 5.2 个月；p<0.0001；ORR 64% vs. 18%；p<0.0001）（OPTIMAL mPFS 厄洛替尼 13.1 个月 vs. 化疗 4.6 个月；p<0.0001；ORR 83% vs. 36%；p<0.0001）。虽然未证明总生存期方面有益，但经过这些试验，这两种产品均在治疗 EGFR 突变阳性 IIIB/IV 期非小细胞肺癌的一线治疗中注册。

目前已知0一代药物越常见的副作用是皮肤副作用（皮疹、干皮病、瘙痒和甲沟炎）、腹泻、疲劳和肝功能升高（通常是 AST/ALT）。越常见的皮肤副作用是痤疮样皮疹、皮肤干燥、瘙痒和甲床病变，这些副作用可以通过局部或全身抗生素治疗（强力霉素）得到很好的控制。腹泻可以通过口服药物（适当剂量的洛哌丁胺）来减轻，必要时可减少药物剂量。一旦副作用消失，通常会恢复原来的剂量。与化疗方案相比，0一代方案的副作用明显较小，严重（3-4 级）不良事件也较少。

血管内皮生长因子 (VEGF) 抑制剂雷莫芦单抗联合厄洛替尼治疗未经治疗的 EGFR 突变转移性非小细胞肺癌 (mNSCLC) 患者，与安慰剂联合厄洛替尼治疗相比，PFS 有所延长。安全性与各化合物在晚期肺癌中的安全性一致。

0二代 EGFR 抑制剂

0二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（阿法替尼和达克替尼）是更有效的EGFR和HER2抑制剂，可形成不可逆结合。LUX-lung研究分析了阿法替尼的疗效。在2期LUX-lung 3和LUX-lung 6试验中，阿法替尼的肿瘤反应和无进展生存期明显优于含铂化疗组合（LUX-lung 3，阿法替尼vs.化疗的mPFS，分别为13.6个月vs. 6.9个月；p=0.0004；ORR，分别为56%vs. 23%；p=0.001；LUX-lung 6，阿法替尼vs.化疗的mPFS为11.0个月vs. 5.6个月；p<0.0001；ORR分别为66.9%vs. 23%；p<0.0001）。值得注意的是，阿法替尼并未在整体患者组中提供 OS 益处；然而，在亚组分析中，外显子 19 缺失患者的靶向治疗显示出总生存期的显著益处（LUX-lung 3，阿法替尼与化疗的 OS 分别为 33.3 个月 21.1 个月；LUX-lung 6，阿法替尼与化疗的 OS 分别为 31.4 个月和 18.4 个月）。对于点突变，这种益处尚未得到证实。基于这些研究，阿法替尼被注册为携带 EGFR 突变的非小细胞肺肿瘤的一线治疗药物。

LUX-lung 7 2 期临床试验比较了0一代和0二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，比较了阿法替尼和吉非替尼，结果显示阿法替尼在无进展生存期方面更佳（阿法替尼 vs. 吉非替尼的 mPFS 分别为 11.0 个月 vs. 10.9 个月；p=0.017），然而，该研究并未显示在总体生存期方面有显著获益，而且使用0二代药物时毒性更大，导致剂量减少。阿法替尼组的 G3 重度皮疹（9.4% vs. 3.1%）和 G3 腹泻（12.5% vs. 1.3%）的发生率也更高。达克替尼也是0二代不可逆 EGFR 和 panHER 抑制剂，在 ARCHER1050 III 期试验中，作为一线用药，其 PFS 和 OS 均优于吉非替尼[达克替尼 vs. 吉非替尼的 PFS 分别为 14.7 个月 vs. 9.2 个月，p < 0.0001；达克替尼 vs. 吉非替尼的中位 OS (mOS) 分别为 34.1 个月 vs. 26.8个月]，但达克替尼的副作用也不太理想。

0三代EGFR抑制剂与T790耐药突变

0一代和0二代药物的获得性耐药在 9-13 个月后出现，50%-60% 的病例被证实存在影响外显子 20 的 T790 耐药突变。这导致了0三代疗法的开发。奥希替尼是0三代不可逆 EGFR TKI，即使存在 T790 耐药突变也有效。AURA 试验分析了0一种突变选择性 TKI 的疗效。在 AURA 3 期 3 期试验中，与铂类化疗相比，奥希替尼在 T790 耐药突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 中显示出显著的 PFS 获益（奥希替尼 vs. 化疗的mPFS分别为10.1个月vs.4.4个月，p<0.001）。随后进行了 3 期 FLAURA 试验，该试验比较了奥希替尼与0一代药物的疗效；奥希替尼在无进展生存期和总生存期方面均取得了显著获益，奥希替尼提供了 8.8 个月的 OS 获益，将死亡风险降低了 20%（奥希替尼 vs. 0一代 EGFR 抑制剂的 mOS，分别为 38.6 个月 vs. 31.8 个月；HR 0.80；95% CI，0.6410 .997；p=0.046）。副作用相似，但奥希替尼的 G3 副作用较少。奥希替尼引起的越常见不良事件是痤疮样皮疹、腹泻和甲沟炎，还有少量心肌病（约1.4%–2.4%）、QT 延长（2.7%）和间质性肺病 (ILD)（3.3%）。经过 3 年的随访，28% 的患者接受了奥希替尼治疗，而对照组只有 9%。值得注意的是，一线奥希替尼使 CNS 进展风险降低了 52%（HR，0.48；95% CI，0.260.86；p=0.014），并且记录的新生CNS 转移更少。这些结果的重要性在于，10%–30% 的 NSCLC 患者会发生 CNS 转移，这与较差的预后和较差的生存率相关。40%–60% 的影响中枢神经系统的非小细胞肺肿瘤存在 EGFR 突变，存在 EGFR 突变时中枢神经系统转移的风险更高，因此脑脊液中每种药物的浓度成为关键的决定因素。0一代和0二代药物的脑渗透性有限，而奥希替尼可快速穿过血脑屏障（BBB）并达到更高的浓度。奥希替尼是所有 EGFR 抑制剂中疗效越好、副作用越小的药物，目前是 EGFR 突变 NSCLC 的一线治疗药物，尤其是 BM 患者。如果一线药物无法使用，则应使用0一代或0二代药物，如果出现进展，则应通过液体活检或重复组织学取样来确认 T790 耐药突变。如果存在 T790 耐药突变，奥希替尼，而如果耐药突变状态为阴性，建议使用含铂化疗。随着奥希替尼的广泛使用，预计会出现新的耐药突变。越常见的是外显子 20 C797X 突变、MET 扩增和 HER 2 扩增，以及其他非 EGFR 介导的途径的异常。

免疫疗法和靶向治疗方案

IMpower 150 3 期三组试验比较了化疗双药免疫疗法和 VEGF 抑制剂与 VEGF 抑制剂-化疗双药和化疗-免疫疗法的联合治疗。EGFR 突变患者也符合纳入研究的条件。亚组分析显示，无论是否存在 EGFR 突变，四种方案联合治疗与 VEGF 抑制剂-化疗双药相比均获得了显著的 OS 获益（EGFR 阳性亚组 mOS 分别为 26.1 个月和 20.3 个月），这使得四种方案联合治疗成为靶向疗法用尽后的额外选择。

携带罕见 EGFR 突变的 NSCLC

大约 10%–20% 携带 EGFR 突变的非小细胞肺肿瘤携带罕见 EGFR 突变。虽然经典激活突变的存在是肿瘤对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂有良好反应的有力预测因素，但罕见的 EGFR 突变（例如外显子 20 插入突变）是异质性的，主要对0一代和0二代药物产生耐药性，并且0三代奥希替尼的疗效有限。近年来，已经为这一患者群体开发了几种新产品。mobocertinib 是一种不可逆的 EGFR 和 HER 抑制剂，靶向外显子 20 改变。在 1/2 期 EXCLAIM 试验中，多谱系环境中的 mobocertinib 产生了 32% 的肿瘤反应和 7.3 个月的中位无进展生存期。根据 1/2 期结果，mobocertinib 获得了美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准。埃万妥单抗是一种双特异性单克隆抗体，通过阻断 EGFR 和 c-MET 通路来阻止肿瘤生长和进展，并刺激免疫介导的 EGFR 和 cMET 表达细胞的破坏。在 CHRYSALIS 1 期研究中，外显子 20 插入突变的患者接受了多线埃万妥单抗治疗，中位 PFS 为 8.3 个月，ORR 为 40%。基于这项研究，FDA 批准埃万妥单抗用于治疗铂类化疗后进展的患者。虽然埃万妥单抗和 mobocertinib 的使用改善了这类预后不良患者组的肿瘤反应和无进展生存期，但 EGFR 外显子 20 插入的存在仍然与预后不良和生存率不利相关，需要进一步研究药物开发。

除了外显子 20 插入突变外，越常见的罕见突变包括外显子 18 G719X、外显子 20 S768I 和外显子 21 L861Q，这些突变通常与其他突变相关。迄今为止进行的大多数临床试验都招募了具有经典 EGFR 外显子 19 缺失和外显子 21 点突变的患者。LUX-lung 2,3,6 试验（阿法替尼 vs. 化疗）是个例外，该试验纳入了具有罕见 EGFR 突变的患者。在对试验进行详细的回顾性分析后，发表了阿法替尼在该患者组中在肿瘤反应和 PFS 方面的益处，从而将阿法替尼注册用于治疗具有罕见 EGFR 突变的 NSCL。在比较奥希替尼和0一代 EGFR TKI 的 FLAURA 3 研究中，罕见 EGFR 突变是一项排除标准，但在韩国的 2 期研究 (KCSG-LU15-09) 中，携带罕见突变的患者使用奥希替尼治疗后肿瘤反应更好，无进展生存期更长，这在一些小型患者研究中得到了证实。0一代药物对罕见突变的活性很小。虽然数据稀少，但迄今为止的真实世界研究表明，在存在主要 EGFR 罕见突变的情况下，应使用0二代或0三代药物阿法替尼或奥希替尼。选择是一项临床决策，越好基于遇到的副作用、患者的一般状况和产品的可用性来做出。