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拉罗替尼Larotrectinib

拉罗替尼(larotrectinib)

全部名称拉罗替尼,Vitrakvi ,larotrectinib,LOXO101,Laronib

适应症:拉罗替尼是用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者,是一种广谱抗癌靶向药。可有效治疗的类型:肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌等17种肿瘤。 

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拉罗替尼拉罗替尼

(以下内容仅供参考,具体用药详情请谨遵医嘱)

药品规格和用法用量:(具体用药详情请遵医嘱)

 

规格:胶囊:100mg/ 25mg   口服液:25mg

用法用量:

1、成年人:拉罗替尼(Larotrectinib)对成年人的剂量是每天口服100mg,每天两次,直至疾病进展或出现不可接受毒性。

2、儿童按年龄和体重使用剂量:体表面积小于1.0米的儿科患者,Vitrakvi((LOXO-101))的推荐剂量是100mg/m2 ,每日口服两次,与或不与食物同服。

3、不良反应剂量调整:出现3级或4级不良反应,减少用量直至改善或不良反应1级。如果不良反应在4周内改善,则在下一次计量时恢复。如果4周内不良反应无法消退,则停用Vitrakvi。

推荐剂量:

 

1、如果患者的体表面积≥1平方米,每日两次,每次100mg,空腹或随餐口服。

 

2、如果患者的体表面积<1平方米,每日两次,每次100mg/平方米,空腹或随餐口服。

 

如果漏服,发现时若离下次服药6小时以上,可以按量补服,下次服药仍按照原间隔时间。如果服药后发生呕吐,不可补服,下次服药仍按照原间隔时间。

 

剂量调整

 

1、如果发生3/4级不良反应,暂停拉罗替尼(Larotrectinib),按表1减量直至症状缓解至1级以下,在4周内缓解可按表1减量重新服用。

 

2、如果症状在4周后仍无法缓解,停用拉罗替尼(Larotrectinib)。

 

以下表格针对不良反应的VITRAKVI推荐剂量调整

 

剂量调整 成人和儿童患者体表面积≥1.0平方米 体表面积<1.0平方米的儿童患者
75毫克口服,每日两次 75毫克/平方米,每日两次口服
每日两次,每次50毫克 50毫克/平方米,每日两次口服
每天口服一次,每次100毫克 25毫克/平方米,每日两次口服

 

 

*儿童患者口服25 mg/平方米,每日两次,即使治疗期间体表面积大于1.0平方米,也应保持该剂量。在第三次剂量修改时,上限剂量应为25 mg/平方米,不得超过此计量,每日口服两次。

 

注:三次剂量调整后无法耐受VITRAKVI的患者应停用拉罗替尼(Larotrectinib)。

 

1、与CYP3A4强抑制剂合用时的剂量调整

 

应避免与强效CYP3A4抑制剂同时使用,如果不可避免时,将Larotretinib的剂量减半,停用CYP3A4抑制剂3-5个半衰期后,恢复Larotretinib原剂量。

 

2、与强或中度CYP3A4诱导剂合用时的剂量调整

 

应避免与强效CYP3A4诱导剂同时使用,如果不可避免时,将Larotretinib的剂量加倍,停用CYP3A4诱导剂3-5个半衰期后,恢复Larotretinib原剂量。

 

3、肝损伤患者的剂量调整

 

对于中至重度肝损害(Child-Pugh B级和C级)患者,Larotretinib的剂量减半。

 

不良反应:

1、神经毒性:

176例服用Larotretinib的患者,神经毒性发生比例为:所有级别53%,3级6%(包括谵妄2%,构音障碍1%,头昏眼花1%,行走障碍1%和感觉异常1%),4级脑病1例(0.6%)。65%的患者在服用Larotretinib的第一个月发生神经毒性。7%的患者因神经毒性而减量。当患者发生神经毒性时,不可驾驶或操作危险机器。

2、肝毒性

176例服用Larotretinib的患者,肝毒性发生比例为:所有级别45%,3级ALT或AST升高比例6%,4级ALT升高1例(0.6%)。中位肝毒性发生时间为2个月。4%的患者因AST升高减量,6%的患者因ALT升高减量,2%的患者因ALT或AST升高彻底停药。服药第一个月,每二周检查肝功能,之后每月复查一次或按医嘱。

3、胚胎-胎儿毒性

动物试验显示,Larotretinib有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一周内,使用有效的避孕措施。

※常见不良反应

最常见不良反应(≥20%):

疲劳,恶心,头晕,呕吐,贫血,AST升高,咳嗽,ALT升高,便秘和腹泻。

常见严重不良反应(≥2%):

发热,腹泻,败血症,腹痛,脱水,蜂窝织炎和呕吐。54%的患者发生3级和4级不良反应,37%的患者因不良反应暂停或减量,13%的患者永久停药。

常见停药原因(比例分别为1-2%):

1、脑水肿,肠穿孔,心包积液,胸腔积液

2、小肠梗阻,脱水,疲劳,ALT升高

3、AST升高,肠外瘘,淀粉酶升高,脂肪酶升高

4、肌无力,腹痛,哮喘,食欲下降

5、呼吸困难,低钠血症,黄疸

6、晕厥,呕吐,急性髓系白血病和恶心。

最常见暂停或减量原因(≥3%):

ALT升高(6%),AST升高(6%)和头昏眼花(3%)。导致减量的不良反应82%发生在服药头三个月。

常见不良反应(≥10%)和实验室检验指标异常((≥5%)见表2和表3。

 

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副作用:

1、在临床试验中接受拉罗替尼的患者报告的常见副作用包括:

疲劳,疲劳,恶心,咳嗽,便秘,腹泻,头晕,呕吐以及肝脏中AST和ALT酶血液水平升高。

大多数患者(93%)发生1级或2级不良反应(AE)。

2、没有治疗相关4级AE,最常见的治疗相关3级AE包括:

ALT或AST上升(5%),贫血(2%),中性粒细胞计数减少(2%),恶心(2%)和头晕(2%)。

禁忌症:

1、患者对拉罗替尼或类似药物产生了过敏反应,如荨麻疹、呼吸急促或肿胀等禁用;2、孕妇和哺乳期妇女禁用;3、在患者的肝功能受损的情况下禁用;4、患者在使用之前应告知医生所有正在使用的药物,包括处方药、非处方药和补充剂。

注意事项:

1、神经系统问题;如果您出现任何不良反应,说话困难,头晕,协调问题,刺痛,麻木或手脚烧灼感等症状,请告知您的医务人员医生可能会暂时停止治疗,减少剂量或停止Vitrakvi。

2、肝脏问题;您的医疗保健提供者将进行血液检查以检查治疗期间的肝功能。如果您出现肝脏问题,包括:食欲减退,恶心或呕吐,或胃部右上方疼痛。暂时停止治疗,减少剂量或停止。

3、怀孕或计划怀孕,Vitrakvi可能回伤害未出生的婴儿,治疗期间不应该怀孕。女性应在治疗期间和最终剂量后至少一周内使用有效的避孕措施(避孕)。与您的医生讨论可能适合您的避孕方法。

4、母乳喂养。目前尚不清楚Vitrakvi是否会进入您的母乳。治疗期间和最后一次给药后一周内不要母乳喂养。

 

5、告诉您的医护人员您服用的所有药物,包括处方药和非处方药,维生素和草药补充剂。某些其他药物可能会影响Vitrakvi的效果。

贮藏:

胶囊在室温下保存(20˚C至25˚C)

将口服溶液储存在(2°C至8°C)的冷藏,不要冻结,适用期为90天,在首次打开瓶子90天内用完。

作用机制:

1、Larotretinib胶囊和口服溶液是硫酸盐,分子量526.51克每摩尔。Larotretinib硫酸盐是灰白色至粉黄色固体,不吸湿,37℃下,pH1.0时极易溶于水,pH6.8时易溶于水。100mg Larotretinib胶囊相当于123mg Larotretinib硫酸盐。

2、Larotretinib是一种原肌球蛋白受体激酶(TRK)A/B/C抑制剂,对NTRK 1/2/3基因融合敏感,对TRKA和TRKC激酶结构域突变耐药,比如G595R,G623R,G696A和F617L等突变。

3、Larotretinib服药1小时后达到血药浓度峰值,平均半衰期为2.9小时,3天后达到稳态,Cmax平均值为788ng/mL。血浆蛋白结合率70%,表观清除率98升每小时。Larotretinib胶囊的平均生物利用度为34%,口服溶液的AUC类似,Cmax升高36%。健康人与高脂食物同服Larotretinib胶囊时,和空腹口服比较,AUC类似,Cmax减少35%。

4、Larotretinib主要通过肝CYP3A4酶代谢,它是BCRP和P-gp的底物。年龄,性别和体重对Larotretinib的代谢没有临床意义上的影响。终末期肾病(需要透析)患者服用Larotretinib时,AUC升高1.5倍,Cmax升高1.3倍。对于轻度肝损害(Child-Pugh A级)患者,AUC升高1.3倍,Cmax类似;对于中度肝损害(Child-Pugh B级)患者,AUC升高2倍,Cmax类似;对于重度肝损害(Child-Pugh C级)患者,AUC升高3.2倍,Cmax升高1.5倍。

5、如果与强效CYP3A4抑制剂合用,将会显著增加血药浓度,比如联用伊曲康唑时,Larotretinib的Cmax升高2.8倍,AUC升高4.3倍.。

6、如果与强效CYP3A4诱导剂合用,将会显著降低血药浓度,比如联用利福平时,Larotretinib的Cmax↓71%,AUC↓81%。

7、如果与强效P-gp抑制剂合用,将会显著增加血药浓度。原英文说明书中,此处为利福平,显然有误,利福平是P-gp诱导剂。

8、如果与强效CYP3A4底物合用,将会显著增加血药浓度,比如联用咪达唑仑时,Larotretinib的Cmax和AUC升高1.7倍。

LOXO-TRK-14001, SCOUT和NAVIGATE三个临床研究里的55例NTRK融合实体瘤患者可供评估疗效,中位年龄45岁,22%小于18岁,53%男性,67%白人,93%PS评分为0-1,82%晚期,18%局部晚期并不可手术,98%之前接受过手术或放疗或全身治疗,82%之前接受过2种(中位值)全身治疗,35%之前接受过3种以上全身治疗。50例患者NTRK融合NGS阳性,5例患者NTRK融合FISH阳性。

 

完整内容请参考药品说明书或联系医无忧网页客服

 

 

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