SI-B001联合多西他赛二线治疗仅一线经PD-1/PD-L1单抗+含铂双化联合方案治疗失败的局部晚期或转移性无驱动基因变异的非小细胞肺腺癌和肺鳞癌患者的开放标签、随机对照 III 期临床研究

方案编号： SI-B001-301

研究药物： SI-B001双特异性抗体注射液（EGFR×HER3双抗体）

治疗方法:  静脉滴注，每周给药一次（QW）给药，3周为一个周期

适应症： 仅一线经PD-1/PD-L1单抗+含铂双化联合方案治疗失败的局部晚期或转移性无驱动基因变异的非小细胞肺腺癌和肺鳞癌

实验组：SI-B001双特异性抗体注射液+多西他赛注射液

入组标准：

1. 年龄≥18岁且≤80岁，预期生存时间≥3个月；

2. 组织学或细胞学检查确诊的、局部晚期或转移性EGFR野生型ALK野生型且其他驱动基因阴性的非小细胞肺癌（鳞癌、腺癌）、仅在一线接受抗PD-1/PD-L1单克隆抗体+含铂双化出现疾病进展或不耐受的患者； 注：a.局部晚期患者多模式治疗中的含铂化疗（诱导化疗、放化疗及辅助化疗）在治疗中或末次给药后6个月内疾病进展，算作一线治疗；若伴抗PD-1/PD-L1单克隆抗体维持治疗且在含铂化疗药物末次给药后6个月内出现疾病复发/进展，则符合入选标准； b.对于需进行基因检测或IHC检测，先接受含铂双化的患者，须仅至多在前2个周期先接受含铂双化、且未进展的情况下，后续加上抗PD-1/PD-L1单克隆抗体，进行联合治疗，符合入选标准；对于先接受抗PD-1/PD-L1单克隆抗体而后序贯接受化疗药物的患者，则不符合入选标准； c.前线治疗期间，更换任何药物，须算作增加治疗线数；

3. 受试者须同意在筛选期完成ctDNA检测，包含：EGFR、ALK、MET、ROS1、BRAF、NTRK、RET、HER2、KRAS等基因的检测及完整数据；

4. 必须具有至少一处符合RECIST v1.1定义的可测量病灶；

5. 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5，且活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；

6. 尿蛋白≤2+或＜1000mg/24h；

排除标准：

1. 既往使用过多西他赛的患者；

2. 经组织学或细胞学检查确诊的除肺鳞癌、肺腺癌外的其他非小细胞肺癌患者（包括鳞癌或腺癌合并其他类型成分的非小细胞肺癌患者均排除）；

3. 签署知情同意书前既往组织样本或ctDNA的基因测序报告、或筛选期ctDNA的基因测序报告提示存在MET 14外显子跳跃阳性，ROS1重排阳性，BRAF V600突变阳性，NTRK融合阳性，RET重排阳性，HER2突变阳性，HER2扩增（＞3.2拷贝），KRAS G12突变阳性（如G12C、G12D、G12V等）的患者，均须排除；

4. 在首次给药前4周内或5个半衰期内（以时间更短的为准）使用过化疗、生物治疗、免疫治疗、根治性放疗、大手术、大面积放疗（面积超过 30%以上骨髓放疗或者开展过大面积照射），2周内使用过姑息性放疗（但允许对骨病变进行姑息性放疗）、小分子靶向治疗（包括小分子酪氨酸激酶抑制剂）、NMPA已批准上市用于抗肿瘤治疗的现代中药制剂治疗等抗肿瘤治疗；

5. 筛选前半年内严重心、脑血管疾病病史，例如：症状性充血性心力衰竭（CHF）≥2级（CTCAE v5.0）病史、纽约心脏学会（NYHA）≥3级的心力衰竭、不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、心梗、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、脑梗等；

6. QT间期延长（男性QTc＞450 msec或女性QTc＞470 msec，QTc间期以Fridericia公式计算）、完全性左束支传导阻滞，III度房室传导阻滞，频发且不可控的心律失常：如房颤、房扑、室颤、室扑（一过性房颤、房扑除外）；

7. 活动性自身免疫性疾病和炎性疾病，例如：系统性红斑狼疮、需全身治疗的银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病和桥本氏甲状腺炎等，除外I型糖尿病、仅替代治疗可以控制的甲状腺功能减退、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）；

8. 两种降压药物控制不佳的高血压（收缩压>150 mmHg或舒张压>100 mmHg）；

9. 既往和目前有间质性肺疾病（ILD）、药物相关肺炎、放射性肺炎、肺功能严重受损或可疑为间质性肺疾病等临床表现或高危险因素者；

10. 中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎（脑膜转移）和/或脊髓压迫的患者。但接受过脑转移治疗（放疗或手术；且在首次给药前28天受试者已经停止了放疗、手术）的、稳定的脑转移患者可以入组，癌性脑膜炎(脑膜转移)的患者即使经过治疗且判断稳定、及有脑水肿且经甘露醇预防/治疗的患者即使判断无症状也需排除。

11. 有自体或异体干细胞移植、器官移植史；

12. 首次使用研究药物前 4 周内发生过严重感染（CTCAE＞2 级），如重度肺炎、菌血症、败血症、结核等；筛选时存在活动性肺部炎症；

13. 有大量浆膜腔积液的，或有浆膜腔积液且具有症状的，或控制不佳的浆膜腔积液的患者（控制不佳的定义为：1个月内需2次及以上穿刺引流）；

14. 首次给药前4周内接受过其它临床试验药物或治疗；

15. 有严重的神经系统或精神疾病病史，包括但不限于：痴呆、抑郁、癫痫发作、双相情感障碍等;

16. 影像学检查提示肿瘤已经侵入或包裹胸部大血管（如肺动脉干、主动脉干、肺静脉等），研究者认为不影响患者入组用药的除外；

17. 签署知情前4周内出现严重且未愈合的伤口、溃疡或骨折；签署知情前4周内存在咳血或咯血（定义为咳出或咯出≥2茶匙鲜血或小血块或只咳血无痰液），但不排除痰中带血者；签署知情前4周内有临床明显出血或明显出血倾向的受试者，如胃肠道出血、出血性胃溃疡、血管炎等；

18. 肠梗阻、炎症性肠病或广泛肠切除病史或存在Crohn's disease、溃疡性结肠炎或慢性腹泻；