这项单臂、多中心临床试验旨在评估选择性致癌转录抑制剂lurbinectedin在中国晚期实体瘤（包括复发性SCLC）患者中的安全性、耐受性、DLT、推荐剂量（RD）、初步疗效和药代动力学（PK）特征。在剂量递增阶段招募晚期实体瘤患者，并按照3+3设计接受lurbinectedin治疗（两组：2.5 mg/m 2和 3.2 mg/m 2，静脉注射，每3周一次）。在随后的剂量扩展阶段扩大了RD，包括一线铂类化疗后复发的SCLC患者。主要终点包括安全性、耐受性、DLT、RD和初步疗效，次要终点包括PK特征。在剂量递增阶段，共纳入 10 名患者，而 3.2 mg/m 2队列中有 1 名患者出现 DLT，这也是剂量扩展阶段的 RD。截至截止时间（2022 年 5 月 31 日），正在进行的剂量扩展阶段共治疗了 22 名 SCLC 患者，中位随访时间为 8.1 个月（范围 3.0–11.7）。 常见的 ≥ 3 级治疗相关不良事件 (TRAE) 包括中性粒细胞减少症 (77.3%)、白细胞减少症 (63.6%)、血小板减少症 (40.9%)、贫血 (18.2%) 和 ALT 升高 (18.2%)。 常见的严重不良事件 (SAE) 包括中性粒细胞减少症 (27.3%)、白细胞减少症 (22.7%)、血小板减少症 (18.2%) 和呕吐 (9.1%)。无治疗相关死亡病例发生。独立审查委员会 (IRC) 评估的 ORR 为 45.5% (95% CI 26.9–65.3)。卢比替定RD (3.2 mg/m 2 ) 在中国晚期实体瘤患者中表现出可控的安全性和可接受的耐受性，并作为二线治疗在中国 SCLC 患者中显示出良好的疗效。

     小细胞肺癌 (SCLC) 是一种高度侵袭性的亚型，约占所有肺癌的 15%，5 年生存率仅为 7%。大多数 SCLC 患者在诊断时已处于广泛期。目前，以铂类为基础的化疗或与免疫疗法联合使用仍然是这些患者的主要治疗方案；然而，几乎所有患者都会出现快速复发和耐药性。在 SCLC 的二线治疗中，直到 2020 年 lurbinectedin 获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，拓扑替康是自 1998 年以来获得 FDA 批准的用于治疗铂类敏感型疾病且在开始一线化疗后 ≥ 60 天进展的患者。尽管如此，拓扑替康在该人群中的反应率并不令人满意，并且有相当大的血液学和胃肠道毒性。值得注意的是，中国复发性 SCLC 患者的拓扑替康推荐剂量 (RD) 低于白种人患者 (1.25 mg/m 2 vs. 1.5 mg/m 2 )，这表明种族差异对国外临床数据的可接受性存在影响。

Lurbinectedin 是由 Pharma Mar 公司开发的选择性致癌转录抑制剂，用于治疗实体瘤。Lurbinectedin 的作用原理是与 DNA 小沟中各种核苷酸三联体的中央鸟嘌呤共价结合并形成加合物，这种加合物会诱导双链断裂并破坏 DNA-蛋白质相互作用和 RNA 转录，从而导致 DNA 损伤和细胞凋亡。Lurbinectedin的其他抗肿瘤机制包括诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)、刺激抗癌免疫和减少肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 等。多项体外和体内研究报道了 Lurbinectedin 在多种人类实体瘤中表现出抗肿瘤活性，例如肺癌、结肠癌、卵巢癌、胃癌等。2020 年 6 月，FDA 有条件批准了 lurbinectedin (3.2 mg/m 2，1 小时静脉注射，每 3 周一次) 用于治疗铂类化疗期间或之后病情进展的转移性 SCLC 成人患者。自 2020 年 7 月起，lurbinectedin 还被纳入 SCLC 的国家综合癌症网络 (NCCN) 指南。此外，lurbinectedin 是 20 多年来 FDA 批准的用于转移性 SCLC 患者二线治疗的药物4。

FDA 对 lurbinectedin 的加速批准是基于一项单臂、开放标签 II 期篮状试验 (PM1183-B-005–14, NCT02454972) 的 SCLC 队列结果，该试验纳入了 105 例 SCLC 患者（包括 1 名亚裔患者），这些患者既往接受过一线含铂类化疗治疗，并接受 lurbinectedin (3.2 mg/m2 , 1 h IV, q3wk) 作为二线治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。II 期篮状试验结果显示，在数据截止时，经过中位 17.1 个月的随访，研究者评估的总缓解率 (ORR) 为 35.2% (95% CI 26.2–45.2)，中位缓解持续时间 (mDOR) 为 5.3 (95% CI 4.1–6.4) 个月；中位无进展生存期 (mPFS) 为 3.5（95% CI 2.6–4.3）个月，中位总生存期 (mOS) 为 9.3（95% CI 6.3–11.8）个月。 常见的毒性包括骨髓抑制和肝毒性。

       在篮子试验开始之前，基于潜在协同作用的临床前证据以及 I 期临床研究的初步结果，III 期研究 (ATLNATIS 试验，NCT02566993) 还对 Lurbinectedin 与阿霉素的联合治疗进行了研究。ATLANTIS 是一项多中心随机试验，在接受过一次含铂化疗方案后复发的成年 SCLC 患者中，评估了每 21 天使用 2.0 mg/m 2 Lurbinectedin与 40.0 mg/m 2阿霉素联合治疗，以及医生选择的静脉注射拓扑替康或环磷酰胺/阿霉素/长春新碱 (CAV) 联合强制性 G-CSF 预防治疗的效果。然而，鲁比奈克定和阿霉素联合治疗未达到总体生存率的主要终点，在复发性 SCLC 患者中未显示出与对照组相比的统计学生存优势，尽管卢比替定联合阿霉素与对照组相比显示出良好的血液学安全性。目前正在进行一项 III 期验证性研究 (LAGOON 试验，NCT05153239)，比较 FDA 批准剂量 (3.2 mg/m 2，每 3 周一次) 的卢比替定作为单一疗法或与伊立替康联合使用与研究者选择的伊立替康或拓扑替康。

卢比替定在中国尚未获批，其在中国人群中的作用特性也尚未评估。为了研究卢比替定对中国晚期实体瘤患者（包括复发性小细胞肺癌）的安全性、耐受性、剂量限制性毒性（DLT）、推荐剂量（RD）、初步疗效和药代动力学（PK）特征，我们在中国开展了此项研究（LY01017/CT-CNH-101，NCT04638491，2020/11/20），以衔接 II 期篮子试验的结果。

    研究设计、参与者和治疗

    这是一项单组、开放标签、多中心、桥接研究，包括剂量递增和剂量扩展阶段。主要入选标准见补充附录。在剂量递增阶段，研究者在吉林省肿瘤医院招募的患者以经典的 3 + 3 设计接受 lurbinectedin 治疗。评估了两个剂量水平 (DL)：DL1 (2.5 mg/m 2 ) 和 DL2 (3.2 mg/m 2 )，因为两者都以每 3 周一次的 1 小时静脉输注方式给药；不允许超过 DL2 的剂量递增。RD 定义为第 1 周期中 < 1/3 患者出现剂量限制性毒性（DLT，详见下文）的 高剂量。第 1 周期期间不允许使用原发性粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防。如果 > 1 名患者在第 1 周期的 DL2 时出现中性粒细胞减少症相关的 DLT，则该剂量水平将作为起始剂量，在第 1 周期进行第二次剂量递增，并使用原发性 G-CSF 预防。定义 RD 后，研究进入剂量扩展阶段，研究人员在中国大陆的 8 家医院招募患者，并按照剂量递增阶段定义的 RD 接受单药 lurbinectedin 治疗（有或无 G-CSF 支持）。

在剂量递增阶段，DLT 定义为在周期内发生的任何与 lurbinectedin 相关的不良事件（AE）或实验室检查异常，并符合要求的标准（按照 NCI-CTCAE 5.0 分级）：4 级中性粒细胞减少症，持续 ≥ 3 天；≥ 3 级发热性中性粒细胞减少症；≥ 3 级中性粒细胞减少症合并脓毒症或其他严重感染；4 级血小板减少症，或 3 级血小板减少症并发明显出血或需要输注血小板；4 级贫血；除恶心/呕吐（除非治疗2周后无明显缓解）、3级腹泻（持续时间<24小时或通过医疗干预2周内可明显缓解）、3级虚弱（持续时间<5天）、过敏反应、脱发、以及与临床疾病无关的简单生化异常）外，其他怀疑与lurbinectedin有关的3/4级非血液学不良反应。

研究方案已获得各参与医院独立的地方伦理委员会的批准。研究按照《赫尔辛基宣言》、良好临床实践国际指南和当地临床试验法规进行。在开始任何特定研究程序之前，已获得所有患者签署的知情同意书。

在剂量递增阶段，患者接受的lurbinectedin剂量按照a 3 + 3设计规则从2.5 mg/m 2 增加至3.2 mg/m 2 ， 终以3.2 mg/m 2的剂量（无G-CSF支持）作为剂量扩展阶段的RD。

在剂量扩展阶段，所有患者均接受起始剂量 3.2 mg/m 2 lurbinectedin 和止吐预防。研究者可酌情延迟治疗和减少剂量以控制毒性作用。但是，需要减少剂量 2 次以上（从 3.2 减至 2.6 mg/m 2再减至 2.0 mg/m 2）的患者将退出试验。

    在两个阶段中，除排除的患者外，所有患者均接受 lurbinectedin 治疗，直至疾病进展 [由实体肿瘤疗效评价标准 (RECIST) 标准定义] 或出现不可接受的毒性（根据研究者的决定）。抗肿瘤活性根据 RECIST1.1 使用放射学评估 [增强计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 扫描] 进行评估，首次给药后每 6 周 (± 7 天) 一次。独立审查委员会 (IRC) 还通过匿名图像对放射学结果进行盲审来评估肿瘤；

     在剂量扩展阶段，对22例CTFI患者进行分层评价lurbinectedin的疗效。在CTFI≥90天的患者中，IRC评估的ORR和研究者评估的ORR值相同：50.0%（95%CI 26.8–73.2），DCR值相同：85.7%（95%CI 60.1–96.0）。IRC和研究者评估的mDOR和mPFS值分别为4.2个月（95%CI 2.7–inf）和5.4个月（95%CI 4.1–inf），以及2.9个月（95%CI 2.8–inf）和4.2个月（95%CI 4.0–5.4）；mOS 为 11.0 个月（inf–inf），有 12 例（85.7%）存活病例被截尾。相比之下，在 CTFI < 90 天的患者中，IRC 和研究者评估的 ORR 均为 37.5%（95% CI 13.7–69.4），而 IRC 评估的 DCR、mDOR 和 mPFS 分别为 100.0%（95% CI 67.6–100.0）、NR 和 6.6 个月（95% CI 3.0–inf），研究者评估的结果分别为 75.0%（95% CI 40.9–92.9）、NR 和 4.4 个月（95% CI 0.5–inf）；mOS 为 9.2 个月（3.0–inf），有 5 例（62.5%）存活病例被截尾

    PK分析中，输注结束时立即观察到血浆药物浓度峰值，输注后浓度迅速下降。3.2 mg/m 2剂量后的血浆浓度高于2.5 mg/m 2剂量。第2周期给药前，两个剂量组所有患者的血浆浓度均低于定量下限（补充图S8、S9 ），而2个周期的C max比较未发现明显蓄积。此外，第2周期的AUC 0–∞大于第1周期，因为第2周期的采血点较少，可能高估第2周期的AUC 0–∞。

      我们的研究是在中国患者中进行的lurbinectedin临床研究，也是使用FDA批准剂量（3.2 mg/m 2，1小时静脉注射，每3周一次，未使用G-CSF进行一级预防）在亚洲SCLC患者中作为二线治疗进行的剂量扩展研究。

      剂量递增阶段的安全性分析表明，血液学毒性（如中性粒细胞减少、白细胞减少和血小板减少）是主要不良反应；但这些不良反应是可控和可耐受的，且与其他研究的结果一致。值得注意的是，2.5 mg/m 2组报告了一例 3 级心房颤动 (SAE)。然而，根据之前的一项研究 (NCT02451007)，已经排除了3.2 mg/m 2 q3wk剂量下 lurbinectedin 对实体恶性肿瘤患者 QT 间期有显著影响的可能性。我们在剂量扩展阶段观察到的 lurbinectedin 安全性与 SCLC 队列的篮子试验结果相似，尽管血液学和肝脏疾病的发病率更高。发生率的不同可能归因于两项研究的种族差异，可以用 lurbinectedin 在体内特有的抗肿瘤和代谢活性来解释。此外，根据 Lurbinectedin 的研究者手册（2023 年 8 月），在 lurbinectedin 历史研究中曾报告过肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高和肌肉不良事件。具体而言，在 II 期和 III 期研究中，接受 3.2 mg/m 2 q3wk 单药 lurbinectedin 治疗的患者中有 9.2% 报告了 CPK 升高。其中，仅两名患者（0.4%）出现 3 级 CPK 升高。接受单药 lurbinectedin 治疗的两例患者报告了横纹肌溶解症发作（3 级和 4 级），但在 3.2 mg/m 2 q3wk的 RD 下没有发生。在我们的研究中，始终只报告了两例 CPK 升高（均为 1 级）、一例肌无力（1 级）和一例肢体疼痛（1 级）。我们的研究中没有报告横纹肌溶解症的病例。由于没有发现新的安全限制，我们研究中 lurbinectedin 的毒性是可控且可以接受的，证据是大多数不良反应都可以通过适当的治疗管理得到缓解。在我们的研究中，与治疗相关的剂量延迟和减少的发生率也是可以接受的。此外，我们剂量扩展阶段施用的中位周期与篮子试验中的相似（6 vs. 4）。值得注意的是，我们没有包括 G-CSF 的主要预防，但它可以在未来的临床实践中考虑，因为 G-CSF 支持可以促进更好的耐受性。

在剂量递增和剂量扩展两个阶段均对lurbinectedin的疗效进行了评估，但主要在后者，即在中国SCLC人群中作为二线治疗进行评估。关于剂量递增阶段的疗效评估，注意到两例肉瘤患者从lurbinectedin 3.2 mg/m 2给药中获益，即一名软组织肉瘤患者被确认为 佳反应为PR，另一例肾平滑肌肉瘤患者显示长期病情稳定。这两个令人鼓舞的结果不同于之前的一项II期研究（NCT02448537）的结果，该研究入组了42例转移性软组织肉瘤患者（主要是平滑肌肉瘤），但其中12例在接受lurbinectedin 3.2 mg/m 2治疗后没有反应。这或将成为未来lurbinectedin开发适应症的提示。在剂量扩展阶段，所有22例患者均在一线铂类化疗后出现复发，并接受与Ⅱ期篮状试验相同剂量（3.2 mg/m 2，1 h IV，q3wk）治疗。截止日期，结果显示出令人鼓舞的应答，基于IRC和研究者的评估，ORR为45.5%（10/22，95% CI 26.9–65.3），与Ⅱ期篮状试验结果（研究者评估35.2%；IRC评估30.5%）相似，高于拓扑替康报告的ORR（16.9%），而拓扑替康是FDA批准lurbinectedin之前SCLC二线治疗中的循证标准治疗。值得注意的是，基于多项小样本研究，拓扑替康作为中国SCLC患者二线治疗的估计ORR为5%–30%。我们研究中的其他疗效终点结果，例如 mDOR、DCR、mPFS 和 mOS，与篮子试验结果（IRC 评估）和拓扑替康17的历史数据相比，也呈现出相似或更优的趋势：4.2 个月 vs. 5.1 个月 vs. 4.2 个月、90.9% vs. 61.9% vs. 61.5%、5.6 个月 vs. 3.5 个月 vs. 3.5 个月和 11.0 个月 vs. 9.3 个月 vs. 7.8 个月，尽管我们的一些结果在截止时还不成熟。

     对于一线治疗复发的 SCLC 患者，CTFI 被认为是预后 强的预测因素，因为敏感疾病患者（CTFI ≥ 90 天）对额外化疗的肿瘤反应率为 25%，而耐药疾病患者（CTFI < 90 天）的肿瘤反应率 < 10% 。我们研究中的 CTFI 亚组分析表明，敏感疾病（CTFI ≥ 90 天）的 SCLC 患者的 lurbinectedin 反应优于耐药人群（CTFI < 90 天）：50% vs. 37.5%，由 IRC 和研究者评估。该发现与篮子试验结果一致（甚至优于）（敏感与耐药：43.3% vs. 13.3%，由 IRC 评估，45.0% vs. 22.2%，由研究者评估）。此外，我们的生存结果（mOS，敏感与耐药：11.0 个月 vs. 9.2 个月）与篮子试验结果（mOS，敏感与耐药：11.9 个月 vs. 5.0 个月）相似。

    SCLC 的免疫治疗已得到显著改善，FDA 批准 atezolizumab (2019) 或 durvalumab (2020) 联合化疗用于广泛期 SCLC 的一线治疗就是明证。我们研究中（剂量扩展阶段）接受过免疫治疗（如 PD-1/PD-L1 抑制剂）的 SCLC 患者百分比远高于篮子试验结果（SCLC 队列）：63.6% (14/22) vs. 7.6% (8/105)，这可能归因于两项研究的时间不同。在接受过免疫治疗的患者中，我们研究中的 35.7% (5/14) 患者和篮子试验中 62.5% (5/8) 的患者有反应（PR，IRC 评估）。此外，这些结果可能表明，对于接受过免疫治疗的患者，lurbinectedin 的疗效更佳，但由于两项研究的样本量有限，因此应谨慎解读。

    药代动力学方面，lurbinectedin的血浆暴露量随剂量增加而增加，在输注结束时血浆浓度达到C max，输注结束后迅速下降。给药间隔21天，第二次给药前血浆浓度低于定量下限，两个给药周期后未见药物蓄积。与篮状试验结果相比，中国患者的药代动力学特征与白种人患者相似。由于样本量较小，本研究未探讨lurbinectedin在中国SCLC患者中的暴露量与临床安全性和疗效之间的关系。然而，Pharma Mar 已进行暴露-反应 (E-R) 分析，以确定 I 至 III 期研究中的 lurbinectedin 暴露与安全性终点 (n = 692) 之间的相关性，以及与研究 B-005 (n = 99) 中的疗效终点之间的相关性，结果支持 lurbinectedin 3.2 mg/m 2 q3wk具有良好的效益-风险状况。

    由于这是一项样本量较小的桥接研究，因此不能排除潜在的偏差。但是，根据 ICH 指南“E5 外国临床数据可接受性的种族因素”，这项研究的设计旨在尽量减少临床研究的重复，并迅速向患者提供药物以造福他们。在这方面，这项研究可能已经在这个阶段结束。然而，有必要在更广泛的人群中对 lurbinectedin 进行进一步评估，以进行更深入的验证。

     我们的研究达到了其主要疗效终点，即剂量扩展阶段 IRC 评估的 ORR，该结果高于 SCLC 队列的 II 期篮子试验结果，并且远远优于拓扑替康的现有数据。我们还观察到 lurbinectedin 治疗（3.2 mg/m 2，1 小时 IV，每 3 周一次）对首次复发的中国 SCLC 患者的生存益处，尽管一些数据在截止时尚未成熟。加上可控且可接受的安全性，我们的令人鼓舞的结果可以为 lurbinectedin 作为中国成年 SCLC 患者的二线治疗应用铺平道路。