跨越年龄壁垒！拉罗替尼实现儿童、成人全面覆盖，助力NTRK基因融合患者重获新生

2024年ASCO年会期间公布了3期CROWN 试验（NCT03052608）的5年随访数据：

劳拉替尼不仅可以阻止现有脑转移的进展，而且可以防止或延迟新脑转移的进展。

主要研究数据

5年随访无进展生存期（PFS）

3期CROWN试验共纳入296例ALK阳性晚期NSCLC患者，他们既往未接受过治疗，其中，149例接受劳拉替尼治疗，147例接受克唑替尼治疗。

5年随访PFS率：劳拉替尼组 vs 克唑替尼组为 60% vs 8%。
5年随访中位PFS：劳拉替尼组 vs 克唑替尼组为 60.2个月 vs 55.1个月。

脑转移

基线时，劳拉替尼组38例存在脑转移患者，其余114名无脑转移；克唑替尼组35例存在脑转移患者，其余109名无脑转移。
基线时存在脑转移患者的中位PFS：劳拉替尼组 vs 克唑替尼组为NR（95%CI，32.9-NR） vs 6.0个月（95%CI，3.7-7.6）。
基线时无脑转移患者的中位PFS：劳拉替尼组 vs 克唑替尼组为NR（95%CI，64.3-NR）vs 10.8个月（95% CI, 9.0-12.8）。
5年随访PFS率：劳拉替尼组 vs 克唑替尼组为 63% vs 10%。

至颅内进展的中位时间

存在或无脑转移：劳拉替尼组 vs 克唑替尼组为NR（95% CI, NR-NR） vs 7.2个月（95% CI, 3.7-11.0）。
无脑转移：劳拉替尼组 vs 克唑替尼组为NR（95% CI, NR-NR） vs 23.9个月（95% CI, 16.4-30.8）。
5年无颅内进展率：劳拉替尼组 vs 克唑替尼组为 96% vs 27%。

劳拉替尼组没有出现新的安全信号。

众望所归，拉罗替尼新临床数据再创佳绩

2023 ESMO大会上公布了一项拉罗替尼在NTRK基因融合肿瘤患者的疗效和安全性汇总分析数据⁵，该研究纳入3项拉罗替尼关键试验（NCT02576431、NCT02122913和NCT02637687）的数据，共纳入289例接受拉罗替尼治疗的NTRK基因融合肿瘤成人和儿童患者，包括26种不同的肿瘤类型。274例患者可评估疗效，主要终点为客观缓解率ORR。患者接受拉罗替尼治疗时间长达75个月以上，中位起效时间为1.8个月。结果显示，拉罗替尼治疗多数类型的肿瘤均有疗效，总体ORR达66%。中位DoR为43.3个月，中位PFS为30.8个月，中位OS未达到。

图1 NTRK基因融合肿瘤患者的DoR、PFS和OS

无独有偶，2023 ESMO大会进一步分析了在3项拉罗替尼临床试验(NCT02576431、NCT02122913和NCT02122313)中93例接受拉罗替尼一线治疗的局部晚期或转移性NTRK基因融合肿瘤患者⁶，主要终点为ORR。研究显示，在92例可评估疗效的患者中，拉罗替尼ORR达78%，中位起效时间为1.8个月，中位DoR为44.5个月，中位PFS为46.2个月，中位OS未达到。

图2 NTRK基因融合肿瘤患者一线使用拉罗替尼的DoR、PFS和OS

2024 ASCO GI报告了独立审查委员会(IRC)评估的使用拉罗替尼治疗NTRK基因融合胃肠道肿瘤患者的大队列数据⁷。该研究纳入44例在2期篮式试验（NCT02576531）中接受拉罗替尼治疗的转移性NTRK基因融合胃肠道肿瘤患者。结果显示，患者中位起效时间为1.8个月，在25例IRC可评估结直肠癌患者中，ORR为44%。中位DoR为27.3个月，中位为PFS为6.1个月，中位OS长达29.4个月。拉罗替尼在NTRK基因融合胃肠道肿瘤，特别是MSI-H结直肠癌患者表现出持久的缓解。

图3 NTRK基因融合胃肠道肿瘤患者DoR、PFS和OS数据

这些结果表明拉罗替尼对于NTRK基因融合实体瘤患者是一种快速有效的治疗选择。

拯救未来，激活儿童NTRK基因融合患者生命活力

2023 SIOP大会公布了两项研究，评估拉罗替尼在儿童NTRK基因融合肿瘤患者中的疗效。其中一项研究对拉罗替尼在两个临床试验（NCT02637687和NCT02576531）中非CNS原发性NTRK基因融合肿瘤儿童患者（年龄<18岁）数据进行分析⁸，主要终点为ORR。数据截止时，共纳入95例儿童患者。研究结果显示，儿童患者中位DoR为38.4个月，中位PFS为36.1个月，中位OS未达到，48个月的OS率为89%。

图4 NTRK基因融合肿瘤儿童患者的DoR、PFS和OS

另外一项EPI-VITRAKVI研究回顾性地评估了拉罗替尼在局部晚期或转移性婴儿纤维肉瘤（IFS）儿童患者中的治疗效果⁹。主要研究终点为治疗失败时间。非加权（p=0.0023）和加权（p=0.0058）分析均显示，相比于化疗，拉罗替尼发生治疗失败的时间更晚。拉罗替尼可分别降低79%（HR 0.21，95% CI 0.07-0.63）和85%（HR 0.15,95% CI 0.05-0.42）的治疗失败风险。2023 ASCO大会也公布了一项拉罗替尼用于新辅助治疗初诊为IFS患者的II期研究数据¹⁰，截止到2022年12月31日，来自14个中心的18例IFS患者入组，平均年龄在2个月。患者在服用拉罗替尼后，前6个周期的ORR为94%，1例患者完全缓解（CR）,16例患者部分缓解（PR）。两项研究表明，拉罗替尼在IFS患者中疗效显著，有望为患者带来更多生存获益。

图5 治疗失败时间

强效入脑，助力原发性CNS肿瘤患者无畏前行

临床研究表明拉罗替尼对NTRK基因融合的脑转移患者具有抗肿瘤活性。但对于原发性中枢神经系统肿瘤（CNS）中的报道较少。2023美国神经肿瘤学会（SNO）年会上，一项关于拉罗替尼对NTRK基因融合阳性的原发性CNS肿瘤的疗效和安全性的研究更新了长期随访数据¹¹。该研究研究数据来自2项临床试验，分别为SCOUT研究（NCT02637687）和NAVIGATE研究（NCT02576431），受试者均为NTRK基因融合阳性的原发性CNS患者。结果显示，在全部41例可评价疗效的患者中，28例儿童经RANO评估的总体ORR为29%、24周DCR为71%，其中14例儿童HGG的ORR为14%、24周DCR为71%，7例儿童LGG的ORR为57%、24周DCR为100%；13例成人经RANO评估的总体ORR为8%、24周DCR为15%。这一结果进一步明确了拉罗替尼有良好的血脑屏障穿透性。

图6儿童经RANO评估的ORR、24周DCR

图7 成人经RANO评估的ORR、24周DCR

拉罗替尼，NTRK基因融合患者的安心之选

临床实践中追求优质疗效的同时，还需要严守安全关，做到疗效与安全两手抓。临床研究结果显示，拉罗替尼在成人和儿童患者中安全性良好，未观察到明显远期用药不良反应，尤其适用于治疗时间较长的患者。拉罗替尼大部分不良反应（AE）为1~2级，常见AE包括便秘、咳嗽、恶心、乏力等。常见3级治疗相关不良反应（TRAE）包括谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）升高等。针对拉罗替尼治疗过程中出现的不良反应，应在治疗的第1个月内每2周监测患者的肝脏功能，随后每月按照临床指标检测1次¹²,¹³。另外，拉罗替尼的骨折风险较低。STARTRK-NG研究显示，恩曲替尼相关骨折发生率为61.5%¹⁴。而拉罗替尼汇总分析中，没有发生拉罗替尼相关骨折，也没有患者因骨折中止治疗¹⁵。但鉴于神经营养因子在调节骨骼组织形成和愈合中的作用，对于具有骨折风险因素的儿科患者(如因疼痛或神经功能缺陷导致的长期卧床)，在使用NTRK抑制剂时应监测骨骼问题。

精准检测，筑牢NTRK突变诊疗根基

拉罗替尼在NTRK基因融合阳性肿瘤患者中的疗效和安全性均表现良好，已被多项指南/共识推荐成为NTRK基因融合肿瘤患者的优选治疗方案。这些研究结果也再次强调了在实体瘤患者中检测NTRK基因融合的重要性。期待后续随着用药经验的不断积累，能够为拉罗替尼的临床应用提供更多循证医学建议。

拉罗替尼用法用量

(以下内容仅供参考，具体用药详情请在专业医生指导下进行）

成年人：拉罗替尼(Larotrectinib)对成年人的剂量是每天口服100mg，每天两次，直至疾病进展或出现不可接受毒性。

儿童按年龄和体重使用剂量：体表面积小于1.0米的儿科患者，拉罗替尼(Larotrectinib)的推荐剂量是100mg/m2 ,每日口服两次，与或不与食物同服。

不良反应剂量调整：出现3级或4级不良反应，减少用量直至改善或不良反应1级。如果不良反应在4周内改善，则在下一次计量时恢复。如果4周内不良反应无法消退，则久停用拉罗替尼(Larotrectinib)。

不良反应

　　拉罗替尼(Larotrectinib) 常见的副作用包括：疲劳，恶心，咳嗽，便秘，腹泻，头晕，呕吐以及肝脏中AST和ALT酶血液水平升高。

大多数患者(93%)发生1级或2级不良反应(AE)。没有治疗相关4级AE，常见的治疗相关3级AE包括：ALT或AST上升(5%)，贫血(2%)，中性粒细胞计数减少(2%)，恶心(2%)和头晕(2%)。

禁忌症

1、患者对拉罗替尼或类似药物产生了过敏反应，如荨麻疹、呼吸急促或肿胀等禁用

2、孕妇和哺乳期妇女禁用

3、在患者的肝功能受损的情况下禁用

4、患者在使用之前应告知医生所有正在使用的药物，包括处方药、非处方药和补充剂。

安全与疗效

　　根据FDA公布数据显示，73%的患者反应时间为6个月以上，63%的患者反应时间为9个月以上，39%的患者反应时间为12个月以上。

　　2018年2月，世界四大权威医学杂志之一《新英格兰医学杂志(NEJM)》发表的一项关于抗癌药拉罗替尼(Larotrectinib)的3项安全性，和有效性临床研究结果显示:对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗的总体有效率为75%。这项结果随后也被FDA所证实。

　　紧接着，2018年10月举行的欧洲肿瘤医学协会会议(ESMO2018)上，一项关于抗癌药拉罗替尼(Larotrectinib)治疗涵盖24种独特肿瘤类型的TRK融合癌症成人，及儿童患者的临床数据显示：总缓解率：80%，部分缓解率：62%，完全缓解率：18%。

注意事项

1.神经系统问题;如果您出现任何不良反应，说话困难，头晕，协调问题，刺痛，麻木或手脚烧灼感等症状，请告知您的医务人员医生可能会暂时停止治疗，减少剂量或久停止拉罗替尼(Larotrectinib)。

　　2.肝脏问题;您的医疗保健提供者将进行血液检查以检查治疗期间的肝功能。如果您出现肝脏问题，包括：食欲减退，恶心或呕吐，或胃部右上方疼痛。暂时停止治疗，减少剂量或久停止

　　3.怀孕或计划怀孕，拉罗替尼(Larotrectinib)可能回伤害未出生的婴儿，治疗期间不应该怀孕。女性应在治疗期间和终剂量后至少一周内使用有效的避孕措施(避孕)。与您的医生讨论可能适合您的避孕方法。

　　4.母乳喂养。目前尚不清楚拉罗替尼(Larotrectinib)是否会进入您的母乳。治疗期间和后一次给药后一周内不要母乳喂养。

　　5.告诉您的医护人员您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。某些其他药物可能会影响拉罗替尼(Larotrectinib)的效果。

拉罗替尼的价格根据药品类型、来源和规格的不同而有所差异。以下是对拉罗替尼价格的详细归纳：

国内上市版本：

口服液：价格大约在3万元左右。
片剂：价格较高，大约在8万元左右。
值得注意的是，拉罗替尼在国内的价格还会受到药品规格、售卖机构、地域、进货渠道等因素的影响，因此存在波动属于正常现象。有些来源指出其价格在3400元-10000元左右，但这一价格范围可能与具体的药品形式和品质有关。

原研药版本：

德国原研药口服液：价格大约在2万元左右。
片剂：有两种规格，25mg56粒的价格在两万三千元左右，100mg56粒的价格在7万元左右。
港版、美版、欧洲版原研药：100mg56粒或100mg60粒的价格大约在2万元左右，具体价格可能因版本和地区而异。

仿制药：仿制药价格很低，目前厂家来自印度、老挝、孟加拉等等。如有需要请扫描下方二维码添加客服微信获取报价单。

参考文献：

齐长松,董坤,袁家佳,等. NTRK基因融合的检测及TRK抑制剂研究进展[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志,2022,8(2):113-121.

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