软骨肉瘤（CS）是一种发病率仅次于骨肉瘤的骨原发恶性肿瘤，组织学上分为经典型、去分化型、间叶型、透明细胞型、黏液型等多种亚型，但其中经典型占85%-90%¹。手术是大多数局限期患者 主要的治疗手段，传统放化疗对经典型软骨肉瘤无效，尽管去分化和间叶型CS可以选择化疗方案，但化疗的获益有限。对于不可切除、转移性和难治性CS，迫切需要新的治疗方法。随着对软骨肉瘤基因组特征的不断认识和生物标志物的发现，靶向治疗也随之在软骨肉瘤的药物治疗中获得发展。经典型CS患者中约50%以上存在异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）基因突变²。艾伏尼布是全球获批的IDH1抑制剂，2020年JCO杂志发表了艾伏尼布治疗IDH1突变软骨肉瘤研究结果，引起业内轰动。2023年ASCO会议将 新研究成果重磅呈现，进一步夯实了艾伏尼布治疗IDH1突变晚期软骨肉瘤的治疗地位。

ASCO数据解读

艾伏尼布具有持久的疾病控制和良好的耐受性

方法：本试验为一项I期，多中心，开放标签，剂量递增和扩展研究，共纳入13名晚期经典型CS患者（数据截止至2022年9月15日）。患者口服艾伏尼布（100mg，BID至1200mg，QD）治疗，以28天为周期连续口服。主要研究终点是安全性和耐受性；次要终点包括客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。不良事件（AEs）在每次就诊时进行评估，并根据不良事件通用术语标准（CTCAE 4.03版）进行报告。每隔一个周期使用实体瘤的反应评估标准（RECIST 1.1版）评估反应。

结果：患者中位治疗时间为11.3个月。4名患者（30.8%）持续治疗了6年以上，相对剂量强度中位数为100%。ORR为23.1%，中位缓解时间（DOR）为42.5个月，1名颅底病变的患者获得了CR（艾伏尼布1200mg，QD）；2名患者获得了PR（1名500mg和1名1200mg艾伏尼布，QD）；7名患者获得了SD（5名接受了≥500mg艾伏尼布，QD），2名患者获得了PD（均接受了≥500mg艾伏尼布，QD）。中位PFS为7.4个月（95%CI：2.0-61.3）。 常见的AE（>4名患者；大多数为1/2级）是腹泻（n = 5）和恶心（n = 5）。6名患者出现了≥3级的AEs。没有因AEs而停药、减量或死亡的情况。

结论：对于IDH1突变的晚期传统CS患者，艾伏尼布表现出良好的耐受性和持久的疾病控制，包括长期缓解，部分患者可延长数年。未来的研究有助于更好地了解艾伏尼布对晚期传统CS患者的疗效。

大咖深度评析

艾伏尼布独特机制实现长期缓解并获指南力荐

复旦大学附属中山医院周宇红教授：IDH1/2 突变在CS患者中占比近65%，且IDH突变与不良预后显著相关²。而临床上一致认为CS对化疗和放疗不敏感，目前尚无批准的系统疗法，CS治疗存在极大未被满足的临床需求。2020年艾伏尼布治疗IDH1突变CS的首次结果公布即引发热烈讨论和广泛关注。NCCN骨肿瘤指南中，对于经典型(1-3级)和去分化型的CS，在怀疑IDH1突变情况下，推荐使用艾伏尼布³。本次ASCO会议公布的 新数据相比首次结果，其ORR达到23.1%，且相比首次结果中无CR和PR患者，本次更新数据中可以看到更多的患者达到PR甚至有1例患者达到CR，这是难能可贵且令人惊喜的。

东部战区总医院吴苏稼教授：除手术外，CS患者的可用治疗手段不多。艾伏尼布是一种强效、高选择性、口服、首创IDH1抑制剂。不同于TKIs药物，IDH1抑制剂治疗后会诱导CS细胞分化，并将其停滞在G1期，阻止肿瘤细胞增殖和迁移，从而控制疾病进展。因此，呼吁临床医生多多鼓励CS患者进行IDH1基因检测，一旦发现IDH1突变，可结合患者自身情况适时给予艾伏尼布治疗，并做好用药后的临床观察和评价，完整收集患者临床数据。值得一提的是，目前我院病理科已开展IDH1和IDH2的单基因检测，价格优惠，结果较为准确，可为检测不可及的患者提供检测。 后，尽管CS的发病率较低，但我国人口基数较大，建议针对CS基因检测及靶向药物治疗的多中心研究能增添更多循证医学证据和更为客观的真实世界研究，期待更多IDH1突变CS患者从艾伏尼布中获益。

实战经验分享

真实世界用药体会坚定IDH1突变晚期CS患者信心

吉林大学中日联谊医院李军教授介绍道，一例经手术、免疫治疗联合靶向治疗后进展的IDH1突变转移性CS患者，在艾伏尼布联合安罗替尼治疗不足1月后，CT显示病变缩小，疗效达到PR且至今病情稳定，PFS已达6个月。证实了艾伏尼布对晚期CS患者的治疗价值。

本次研究的中位DOR超过42个月，具有持久疾病控制的疗效，且患者耐受性良好。总体来看，艾伏尼布为IDH1突变CS患者的治疗带来了突破性进展。

(以下内容仅供参考，具体用药详情请谨遵医嘱）

艾伏尼布-说明书

用法用量

1、TIBSOVO的推荐剂量是每天口服一次，每次500毫克，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、TIBSOVO可与食物一同服用，也可单独服用。

3、不要将TIBSOVO与高脂肪膳食一起服用，因为这会导致艾伏尼布浓度增加。

4、不要劈开或压碎TIBSOVO片。每天应在同一时间口服TIBSOVO片。

5、如果服药后呕吐，不要补服，等到第二天按原计划服药。

6、如果漏服或没有在规定时间服药，应尽快服药，但要在原定下一次服药前至少12个小时，第二天恢复原本服药时间。2次服药间隔不能少于12小时。

7、急性髓系白血病患者

8、对于没有出现疾病进展或不可接受毒性的患者，至少治疗6个月，给临床反应留出时间。

9、有严重肾脏或严重肝脏损害并发症的患者：

尚未对预先存在严重肾脏或肝脏损伤的患者进行TIBSOVO治疗的研究。对于预先存在严重肾脏或肝脏损伤的患者，在开始使用TIBSOVO治疗之前，应考虑风险和潜在获益。

10、毒性的监测和剂量调整：

在开始治疗前测量心电图（ECG）。在治疗的前3周，至少每周测量一次心电图，之后，在治疗期间，至少每月测量一次。及时处理任何异常情况。

11、根据毒性情况，中断用药或减少剂量。剂量调整指南见表1。1：TIBSOVO的剂量调整推荐

·分化综合征

·如果疑似分化综合征，应给予全身性皮质激素并启动血流动力学监测，直到症状消失，至少持续3天。

·如果开始使用全身皮质类固醇后，严重体征和/或症状持续超过48小时，则中断TIBSOVO。

·当体征和症状改善到2级*或以下时，恢复服用TIBSOVO。

·非感染性白细胞增多（白细胞[WBC]计数大于25 x 109/L或总WBC比基线增加大于15 × 109/L）

·按照标准机构实践，使用羟基脲进行治疗，如果临床需要，则进行白细胞去除术。

·只有在白细胞增多症改善或消失后才可减少羟基脲。

·如果羟基脲没能改善白细胞增多症，则中断TIBSOVO，在解决白细胞增多症后，恢复每日500mg的TIBSOVO。

·QTc间隔大于480毫秒至500毫秒

·根据临床指示，监测和补充电解质水平。

·审查和调整具有已知QTc间期延长效应的联合用药。

·中断TIBSOVO

·QTc间隔恢复到≤480msec后，重新服用TIBSOVO，每次500mg，每天一次。

·QTc延长解决后，在两周内，至少每周进行一次心电图检查。

·QTc间隔大于500毫秒

·根据临床指示，监测和补充电解质水平。

·审查和调整具有已知QTc间期延长效应的联合用药。

·中断TIBSOVO。

·当QTc间隔恢复到基线30毫秒内或≤480毫秒时，恢复TIBSOVO，剂量减少到250mg，每日一次。

·QTc延长解决后，在两周内，至少每周进行一次心电图检查。

·如果能够确定QTc延长另有病因，则可以考虑将TIPSOVO的剂量重新上调到每天500mg。

·伴随危及生命心律失常体征/症状的QTc间隔延长

· 停止TIBSOVO。

·格林-巴利综合征

· 停止TIBSOVO。

·其他3级*不良反应

AML：中断TIBSOVO直到毒性降到2级或更低。

恢复TIBSOVO，每次250 mg，每日1次；如果毒性降至1级或更低，可增加至500mg，每日一次。

·如果3级或以上毒性复发，则停止 TIBSOVO。

胆管癌：

·中断TIBSOVO，直到毒性降低到1级或以下，或基线水平，然后恢复每天500 mg（3级毒性）或250 mg（4级毒性）。

·如果3级毒性复发（第2次），则减少TIBSOVO剂量至每日250mg，直到毒性消退后恢复每日500 mg。

·如果3级毒性复发（第3次），或4级毒性复发，则停止TIBSOVO。

* 1级为轻度，2级为中度，3级为严重，4级为危及生命。

12、急性髓系白血病患者：

在开始TIBSOVO治疗前，评估血液计数和血液化学，治疗 个月至少每周一次，第二个月至少两周一次，治疗期间至少每月一次。在治疗的 个月，每周监测血肌酸磷酸激酶。

13、联合强效CYP3A4抑制剂时的剂量调整：

如果必须联合服用强效CYP3A4抑制剂，则将TIBSOVO剂量减少至250 mg，每天一次。如果停用该强效抑制剂，则增加TIBSOVO剂量（在至少5个该强效CYP3A4抑制剂半衰期后）至推荐剂量500 mg，每天一次。

不良反应：

1、 常见的不良反应（≥20％）是疲劳，白细胞增多，关节痛，腹泻，呼吸困难，水肿，恶心，粘膜炎，心电图QT延长，皮疹，发热，咳嗽和便秘。

2、 常见的实验室检查异常（≥20%）有血红蛋白减少，钙减少，钠减少，镁减少，尿酸升高，钾减少，碱性磷酸酶升高，天冬氨酸氨基转移酶升高，磷酸盐减少，肌酐升高。

禁忌症：

1. 白血病患者的禁忌症

对于白血病患者来说，使用艾伏尼布（Ivosidenib）Tibsovo之前需要注意以下禁忌症：

1.1 具有严重的肝功能异常的患者应避免使用该药物，因为它可能加重肝脏疾病的症状。

1.2 此药物对于正在接受其他白血病治疗药物的患者不适用，因为它可能干扰其他治疗药物的效果。

2. 胆管癌患者的禁忌症

对于胆管癌患者来说，使用艾伏尼布（Ivosidenib）Tibsovo之前需要注意以下禁忌症：

2.1 如果患者正在接受转移性膀胱癌相关基因2（IDH2）抑制剂治疗，那么该药物是禁用的，因为它可能与该药物相互作用并导致不良反应。

2.2 如果患者曾经对艾伏尼布（Ivosidenib）Tibsovo或其他IDH1抑制剂出现过过敏反应，则应避免使用该药物。

3. 与其他药物的相互作用

对于正在服用其他药物的患者来说，在使用艾伏尼布（Ivosidenib）Tibsovo之前应注意以下禁忌症：

3.1 与CYP3A4的强抑制剂（如酮康唑、克霉唑）同时使用可能增加艾伏尼布（Ivosidenib）Tibsovo的血浆浓度，导致不良反应的风险增加。

3.2 与CYP3A4的强诱导剂（如利巴韦林、肼屈嗪）同时使用可能减少艾伏尼布（Ivosidenib）Tibsovo的血浆浓度，从而影响药物的疗效。

4. 妊娠和哺乳期禁忌

艾伏尼布（Ivosidenib）Tibsovo在妊娠期间和哺乳期禁用。妇女在开始使用该药物前应当进行妊娠测试，并避免在怀孕期间或哺乳期间使用该药物。

在使用任何药物之前，患者应详细了解所有的禁忌症和注意事项。对于艾伏尼布（Ivosidenib）Tibsovo，白血病患者和胆管癌患者应特别注意，确保不会发生药物相互作用或对药物成分过敏。此外，妇女在孕期和哺乳期间也应避免使用该药物。如果有任何疑虑或问题，患者应与医生进行详细咨询，以确保安全和有效的治疗。

注意事项：

1、急性髓系白血病的分化综合征：在临床试验中，25%（7/28）的初诊AML患者和19%（34/179）的复发性或难治性AML患者在TIBSOVO治疗后出现了分化综合征。

2、分化综合征与骨髓细胞的快速增殖和分化有关，如果不进行治疗，可能会危及生命。

3、TIBSOVO治疗患者的分化综合征的症状包括：

1）非感染性白细胞增多、外周水肿、发热、呼吸困难、

2）胸腔积液、低血压、缺氧、肺水肿、

3）肺炎、心包积液、皮疹、液体超载、肿瘤溶解综合征和肌酐升高。

4、如果疑似发生分化综合征，则每12小时静脉注射地塞米松10mg（或等效剂量的替代口服或静脉皮质类固醇），并监测血流动力学，直到病情改善。

5、如果观察到伴随非感染性白细胞增多症，则根据临床需要，使用羟基脲或白细胞清除术治疗。症状缓解后，减少皮质类固醇和羟基脲，并使用皮质类固醇至少3天。过早停用皮质类固醇和/或羟基脲治疗可能会导致分化综合征症状复发。

6、如果严重的体征和/或症状在开始使用皮质类固醇后持续超过48小时，则需中断TIBSOVO，直到体征和症状减轻。

7、QTc间隔延长：接受TIBSOVO治疗的患者可能会发生QT（QTc）延长和室性心律失常。

8、临床试验（AG120-C-001）显示，在258名接受TIBSOVO治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，9%的患者QTc间隔大于500毫秒，14%的患者QTc比基线时增加60毫秒以上。1名患者因TIBSOVO发生室颤。该临床试验排除了基线QTc≥450毫秒的患者（除非是由于预先存在的束支阻滞）和有长QT综合征史或未控制或严重心血管疾病史的患者。

9、临床试验（研究AG120-C-005）显示，在使用TIBSOVO治疗的123例胆管癌患者中，有2%的患者QTc间隔大于500毫秒，5%的患者QTc较基线升高60毫秒以上。该临床试验排除了心率校正QT间期（QTcF）≥450毫秒或存在增加QT延长或心律失常事件风险的其他因素（如心力衰竭、低血钾、长QT间期综合征家族史）的患者。

10、TIBSOVO与已知可延长QTc间隔的药物（如抗心律失常药、氟喹诺酮类、三唑类抗真菌药、5-HT3受体拮抗剂）和CYP3A4抑制剂同时使用时，可能会增加QTc间隔延长的风险。进行心电图（ECG）和电解质的监测。

11、对于先天性长QTc综合征、充血性心力衰竭、电解质异常或正在服用会延长QTc间隔的药物的患者，可能需要进行更频繁的监测。

12、如果QTc增加到480-500毫秒，则中断TIBSOVO。如果QTc增加到500毫秒以上，则中断和减少TIBSOVO剂量。对于出现QTc间期延长并伴有危及生命的心律失常体征或症状的患者，则需 停用TIBSOVO。

13、格林-巴利综合征：接受TIBSOVO治疗的患者可能会出现格林-巴利综合征。在AG120-C-001研究中，<1%（2/258）的接受TIBSOVO治疗的患者出现了格林-巴利综合征。

14、监测服用TIBSOVO的患者是否出现运动和/或感觉神经病变的新体征或症状，如单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常或呼吸困难。对诊断为格林-巴利综合征的患者 停止使用TIBSOVO。

作用机制：

易感IDH1突变被定义为导致白血病细胞中2-羟基戊二酸（2-HG）水平升高的那些突变，其中通过1）临床上有推荐剂量的ivosidenib和/或2）抑制突变IDH1酶活性预测有效性。根据经验证的方法，在推荐剂量下，ivosidenib浓度可持续。

这种突变中 常见的是R132H和R132Cs取代。

Ivosidenib在体外以比野生型IDH1低得多的浓度抑制选择的IDH1 R132突变体。在小鼠异种移植模型中，ivosidenib对突变IDH1酶的抑制导致2HG水平降低并诱导体外和体内髓样分化。

艾伏尼布价格：

原研药价格：

艾伏尼布原研药的价格相对较高，其价格可能在268,500元至317,050元人民币之间不等。这些价格通常指的是每盒60粒，每粒250mg的规格。

仿制药价格：

仿制药价格很低，目前厂家来自印度、老挝、孟加拉等等。如有需要请扫描下方二维码添加客服微信获取报价单。

艾伏尼布作为新一代靶向药物，在治疗特定类型的白血病方面展现出了独特的疗效，为患者带来了新的治疗选择和希望。其创新的分子机制和良好的安全性，赢得了许多患者的信赖。如果您或您身边的人正在使用艾伏尼布，欢迎分享您的治疗体验和效果，帮助更多患者了解这一前沿疗法。

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