肺癌患者中肺腺癌比较常见的基因突变是EGFR基因突变，这部分患者可以使用靶向药物易瑞沙、特罗凯，但遗憾的是往往这部分患者容易发生脑部转移。约25%的肺癌患者 初诊断时就发现存在脑转移病灶。

特罗凯（厄洛替尼）相比吉非替尼，入脑能力更强一些，特罗凯在脑脊液的浓度是血浆药物浓度的3%-5%，有部分脑转移的病人使用脉冲计量的特罗凯，以此来增加脑脊液中特罗凯的药物浓度，进而控制脑部肿瘤病灶。

有数学模型表明，间歇脉冲计量的特罗凯会延迟耐药癌细胞群落的产生。关于特罗凯脉冲治疗对脑转移灶的控制情况究竟如何？今天给您编译 新发布的一篇文献，看看老牌的靶向药物如何用出新花样。

该研究属于临床I期，病人没有接受过EGFR靶向药物或放射治疗，病人的用药方案如下。主要考察整体的治疗应答率、脑转移灶的治疗应答率。

一天和第二天使用1200mg的特罗凯；

第三、四、五、六、七天使用50mg的特罗凯；

每7周一个疗程，直至病情进展或不良反应难以耐受；

该研究入组了19名病人，42%的病人具有脑转移病灶，平均病灶大小是1.3厘米，咱们先来看这一研究的结论，然后我再给大家分析其中的细节。

8名具有脑转移病灶的病人，对治疗的应答比例高达75%，软脑膜转移的病人有临床症状的改善，面部疼痛和麻木感减少。有3名病人脑病灶出现进展。4名病人在治疗过程中因病情需要进行了全脑放疗。

所有病人的平均无进展生存期是10个月。

10%的病人出现不良反应，主要是皮疹、腹泻、恶心、丙氨酸转氨酶升高和疲劳。

所有出现病情进展的病人进行了EGFR基因T790M检测，5名病人发现存在T790M突变。

如上图所示，通过使用特罗凯的脉冲治疗，肺癌患者的脑部病灶控制的非常理想，尽管这种治疗措施的无进展生存期与标准化用药结果类似，无进展生存时间也没有改善，但是对脑部病灶的控制非常好。由于脑转移的可能性，原则上这些病人可能都需要全脑放疗，但是在治疗过程中仅有4名病人使用了全脑放疗，这也避免了潜在的不良反应。

尽管这一前瞻性临床研究入组的病人数目较少，但是数据表明这种脉冲/连续计量的用药方式，其不良反应可能多数病人是可以耐受的。

对于EGFR阳性的肺癌患者，如果诊断时就已经发生了脑转移，则使用特罗凯的脉冲/连续计量治疗可改善对脑部病灶的控制，尽管这种治疗措施不能改善无进展生存时间，也不能延缓T790M耐药突变出现的时间。

这个用药策略可以对某些出现脑部进展的病人以参考，但具体治疗还需要与主治医师沟通进行确定。

(以下内容仅供参考，具体用药详情请谨遵医嘱）

特罗凯（厄洛替尼）-说明书

适应症

厄洛替尼可适用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。本适应症是基于前述国外一项Ⅲ期临床研究结果得出。

对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实。

两个多中心安慰剂对照随机的Ⅲ期试验中一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示在铂类为基础的化疗（卡铂+紫杉醇；或者吉西他滨+顺铂）同时服用厄洛替尼无临床受益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。

与吉西他滨联合治疗局部晚期，不可切除或转移性胰腺癌患者的一线治疗。

规格

150mg*30粒

用法用量（具体用药详情请谨遵医嘱）

本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家临床试验药理基地或三级甲等医院使用。

一、厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌

推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。

胰腺癌：口服150毫克，空腹服用，每日一次。

二、厄洛替尼剂量调整

1、患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。如果确诊是ILD（间质性肺病），则应停用厄洛替尼，并给予适当的治疗（参见注意事项警告－肺脏毒性）。

2、腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。

3、如果必须减量，厄洛替尼应该每次减少50mg。

4、同时使用CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素（TAO）和伏立康唑等药物时应考虑剂量减量，否则可出现严重的不良事件。

5、治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可减少厄洛替尼AUC的2/3。应考虑使用无CYP3A4诱导活性的其它可替代治疗。如果没有可替代的治疗，应考虑高于150mg的厄洛替尼的剂量。如果厄洛替尼的剂量上调了，则停止利福平或其它诱导剂时剂量应减少。其它CYP3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草，如果可能也应避免使用这些药物（参见注意事项和药物相互作用）。

6、厄洛替尼的清除在肝脏代谢和胆道分泌。因此厄洛替尼应慎用于肝脏功能障碍的患者。如果出现严重的不良反应应考虑厄洛替尼减量或暂停（参见药代动力学-特殊人群－肝功能异常患者，注意事项-肝功能异常患者和不良反应）。

不良反应

安全性资料来自国外856例厄洛替尼单药治疗的癌症患者，308例接受厄洛替尼100或150mg联合吉西他滨治疗胰腺癌的患者，和1228例厄洛替尼与化疗同时治疗的患者。

服用厄洛替尼治疗NSCLC、胰腺癌和其它晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良事件，包括致命的事件（参见注意事项-警告－肺脏毒性和用法用量-剂量调整）。

一、非小细胞肺癌（NSCLC）

1、在17个国家731例既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者中，进行了随机双盲安慰剂对照实验BR.21，患者按2:1的比例随机接受每日一次厄洛替尼150mg或者安慰剂治疗，直到疾病进展或有不能接受的毒性反应。

2、不计原因 常见的不良反应是皮疹（75%）和腹泻（54%）。多为1度或2度，无需中断用药即可处理。厄洛替尼治疗的患者3/4度的皮疹和腹泻发生率分别为9%和6%。厄洛替尼治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1%。分别有6%和1%的患者因皮疹和腹泻需要减量。BR.21中出现皮疹的中位时间为8天，出现腹泻的中位时间为12天。

3、在BR.21中，厄洛替尼治疗组有至少10%的患者发生不良事件，较安慰剂组高（≥3%）。

4、在厄洛替尼150mg单药治疗的NSCLC患者中可观察到肝功能检查异常（包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和胆红素升高）。升高主要为一过性或与肝脏转移有关。厄洛替尼和安慰剂治疗患者出现2度ALT升高（>2.5～5.0倍正常上限）分别为4%和<1%。厄洛替尼治疗患者中未出现3度ALT升高（>5.0～20.0倍正常上限）。肝功能异常严重时要考虑剂量减量或暂停治疗（参见用法用量-剂量调整）。

二、胰腺癌

1、接受100mg厄洛替尼+吉西他滨治疗的胰腺癌患者中 常见的不良反应是乏力、皮疹、恶心、食欲不振和腹泻。在厄洛替尼+吉西他滨治疗组中，接受治疗患者3/4度皮疹和腹泻的发生率各为5%，中位发生时间分别为10天和15天，各导致2%的患者进行减量治疗，不超过1%的患者停药。

2、150mg组（23例）中特定的一些不良反应，包括皮疹的发生率更高，以至减量或者停药更加频繁。

3、关键研究PA.3中，100mg厄洛替尼+吉西他滨治疗组至少10%的患者发生不良事件，不良反应发生率高于安慰剂+吉西他滨组（≥3%）。

4、在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中10例患者发生深静脉血栓（发生率3.9%）。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生深静脉血栓（发生率1.2%）。3或4度血栓事件，包括深静脉血栓的总体发生率在两个治疗组中类似：厄洛替尼+吉西他滨组为11%，安慰剂+吉西他滨组为9%。

5、厄洛替尼+吉西他滨组与安慰剂+吉西他滨组相比，3或4度血液学实验室毒性未见差异。

6、在厄洛替尼+吉西他滨组中发生率在5%以下的严重不良事件（≥NCI-CTC3度）包括昏厥、心律不齐、肠梗阻、胰腺炎、溶血性贫血包括血小板减少引起的微血管溶血性贫血、心肌梗塞/心肌缺血、脑血管意外包括脑出血以及肾功能不全（见注意事项-警告）。

7、接受厄洛替尼+吉西他滨治疗的胰腺癌患者中观察到肝功能检查异常（包括ALT、AST和胆红素升高）。如果肝功能变化严重的话应该考虑减少厄洛替尼的用量或者停药（见用法用量-剂量调整部分）。

三、胃肠道异常：

在NSCLC试验和胰腺癌的联合用药试验中报道了常见的消化道出血，一些与同时服用华法令或者非甾体类抗炎药物有关（参见【注意事项】国际标准化比升高和出血可能部分）。这些报道包括消化器官溃疡出血（胃炎、胃与十二指肠溃疡）、咯血、便血、黑粪症以及可能的结肠炎出血（见【注意事项】）。

四、肝功能异常：

厄洛替尼的临床试验中经常观察到肝功能检查异常（包括ALT、AST、胆红素升高），PA3研究中尤其常见。大部分为轻到中度，呈一过性或与肝转移有关。厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕见病例。致混淆因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。

五、眼疾：

角膜炎在厄洛替尼的临床试验中经常发生。结膜炎在胰腺癌的试验中经常发生。

角膜溃疡非常罕见，为接受厄洛替尼治疗患者粘膜炎症的并发症。

六、呼吸道、胸部和纵隔异常：

厄洛替尼治疗NSCLC和其他进展性实体瘤时，有报道患者发生严重的间质性肺病（ILD）样事件包括死亡（见注意事项）。

鼻衄在NSCLC和胰腺癌试验中均有报道。

七、皮肤和皮下组织异常：

皮肤干燥常见于胰腺癌的试验中。脱发常见于NSCLC的试验中。

总体上，无论是单药治疗还是与吉西他滨联合使用，厄洛替尼的安全性在女性与男性之间以及年轻人与65岁以上老年人之间无显著差别，在白种人和亚洲患者之间也无差别（参见注意事项和老年人用药）。

禁忌

1. 对厄洛替尼及成分过敏者禁用。

2. 肝功能异常和肝损伤的患者慎用。

3. 总胆红素＞3×ULN（参考值上限）的患者应慎用。

4. 不推荐严重肾损伤患者使用本品。

5. UGT1A1表达水平较低或患有遗传葡萄苷酸化疾病（如Gilbert疾病）的患者，其血清胆红素浓度可能升高，必须慎用。

6. 患有罕见遗传病半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖半乳糖吸收不良的患者不应使用本品。

7. 孕妇及哺乳期妇女生育期妇女服用厄洛替尼期间应避免妊娠，如果妊娠期间使用厄洛替尼，患者应了解对胎儿的潜在危害和可能导致流产。在治疗期间和治疗后至少2周应充分避孕，只有认为母亲的受益大于对胎儿的危害妊娠女性才能继续治疗。

8. 哺乳期妇女应权衡本品对其的重要性，选择停药或停止哺乳。

9. 儿童使用本品的安全性和有效性尚未确定，具体使用应严格遵照医生意见。

10. 老年患者使用厄洛替尼时通常无需调整剂量。

在使用盐酸厄洛替尼片前，请务必告知医生您正在使用的其他药物，并咨询医生是否能用药，如何用药。同时，了解盐酸厄洛替尼的药物不良反应，做好一定的心理准备。

注意事项

本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家肿瘤药物临床试验基地或三级甲等医院使用。

厄洛替尼可能存在临床上显著的药物相互作用。

警告

1、肺毒性

因NSCLC、胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括致命的情况。在随机单药治疗NSCLC试验中（参见临床试验），间质性肺病样事件的发生率（0.8%）在厄洛替尼组和安慰剂组一样。在治疗胰腺癌试验中－联合吉西他滨（参见临床试验），间质性肺病样事件的发生率在厄洛替尼+吉西他滨组为2.5%，在安慰剂+吉西他滨组为0.4%。

所有试验中（包括无对照组试验和有同时化疗的试验）共4900例厄洛替尼治疗患者总的发生率约为0.6%。怀疑为间质性肺病样事件的患者的诊断报告包括肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、肺浸润和齿槽炎。症状可在服用厄洛替尼后5天到9月以上（中位39天）出现。大多数病例合并有其它引起间质性肺病的因素，如同时或既往的化疗、既往放疗、之前存在的间质性肺病、转移性肺疾病或肺部感染。

一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、咳嗽和发热时，在诊断评价时要暂时停止厄洛替尼治疗。一旦确诊是ILD（间质性肺病），如果必要则停止厄洛替尼治疗，并给予适当的治疗（参见不良反应和用法用量）。

2、腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰

接受厄洛替尼治疗的患者可能发生腹泻，中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患者可能需要减量。对严重或持续的脱水相关腹泻、恶心、厌食或者呕吐，患者需停药并对脱水采取适当的治疗措施（见不良反应）。罕有伴随低钾血症和肾衰竭(包括致命)的严重脱水发生，主要是在接受同步化疗的患者中。

对发生严重性腹泻或持续性腹泻、甚至脱水的患者，特别是存在高危险因素的患者群（例如接受同步化疗、有其它症状或疾病、或有包括年龄偏大等其它基础因素的患者群），应中断厄洛替尼治疗，并采取适当措施对患者进行静脉补液。补液的同时，对患者进行肾功能及血电解质包括血钾的监测。

3、心肌梗塞/心肌缺血

在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者（发生率2.3%）发生心肌梗塞/心肌缺血，其中1例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生心肌梗塞（发生率1.2%），其中1例由于心肌梗塞死亡。

4、脑血管意外

在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者（发生率2.3%）发生脑血管意外，其中出血1次。

5、血小板减少引起的微血管溶血性贫血

在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中2例患者（发生率0.8%）发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。两位患者均为同时使用了厄洛替尼和吉西他滨。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。

6、肝炎、肝衰竭

厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕见病例。致混淆因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。因此，这类患者应定期进行肝功能检查。出现严重肝功能异常者应停止服用厄洛替尼（见不良反应）。

7、肝功能异常患者

离体和在体实验均证明厄洛替尼主要在肝脏清除。因此肝功能异常的患者厄洛替尼的暴露量增加（参见药代动力学特殊人群－肝脏功能异常患者和用法用量剂量调整）。

8、国际标准化比升高和出血可能

临床试验中报告了国际标准化比（INR）升高和少见的出血事件，包括胃肠道出血和非胃肠道出血，一些和同时使用了华法令有关。服用华法令或其它双香豆素类抗凝药的患者应定期监测凝血酶原时间或INR（参见不良反应）。

9、孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠D类

未在妊娠妇女中进行厄洛替尼的充分、对照性研究。动物研究显示有一定的生殖毒性。对人类的潜在危险性未知。生育期妇女服用厄洛替尼期间应避免妊娠。在治疗期间和治疗完成后至少2周应充分避孕。只有认为母亲的受益大于对胎儿的危害妊娠女性才能继续治疗。如果妊娠期间使用厄洛替尼，患者应了解对胎儿的潜在危害和可能导致流产。

不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因为许多药物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼对婴儿的影响尚未研究，建议妇女使用厄洛替尼时避免哺乳。

10、儿童用药

未在儿童中进行厄洛替尼的有效性和安全性研究。

11、老年用药

参加NSCLC随机试验的总人群中，62%的患者小于65岁，而38%的患者为65以上。在两个年龄组中都可获得生存受益（参见临床试验）。在胰腺癌试验中，53%的患者小于65岁，而47%的患者为65岁以上。年轻或老年患者之间未见有意义的安全性和药代动力学差异。因此推荐对老年患者不需要剂量调整。

药物相互作用

厄洛替尼经肝脏代谢，主要通过CYP3A4，少量通过CYP1A2和肺同工酶CYP1A1。任何通过这些酶代谢或者酶的抑制剂或诱导剂均有可能与厄洛替尼发生相互作用。

CYP3A4强抑制剂可以降低厄洛替尼代谢，使其血药浓度升高。与单独使用厄洛替尼相比，酮康唑（200mg每天2次服用5天）通过抑制CYP3A4代谢活性导致厄洛替尼暴露增加（平均厄洛替尼暴露增加86%[AUC]），Cmax增加69%。

厄洛替尼与CYP3A4和CYP1A2抑制剂环丙沙星联合时，厄洛替尼的暴露量[AUC]及Cmax本别增加39%和17%。因此，厄洛替尼与CYP3A4强抑制剂或与CYP3A4/CYP1A2抑制剂联合时应注意，一旦发现毒性作用，应当降低厄洛替尼剂量。

CYP3A4强诱导剂可提高厄洛替尼的代谢，显著降低厄洛替尼的血药浓度。与单独使用厄洛替尼相比，给予150mg厄洛替尼后利福平（600mg每天1次服用7天）通过诱导CYP3A4代谢活性导致厄洛替尼的平均AUC降低69%。

若治疗前已使用或治疗中并用利福平，单剂给药450mg后厄洛替尼的平均暴露量【AUC】是未经利福平治疗时单剂给药150mg厄洛替尼后的57.5%。如可能，应选择其他不具强CYP3A4诱导性的药物治疗。

对于需要采用厄洛替尼+强CYP3A4诱导剂（如利福平）治疗的患者，应在密切监控药物安全性情况下考虑将剂量增至300mg，如能良好耐受2周以上，可考虑将剂量进一步增至450mg，同时密切监控药物安全性。此条件下未对更高的剂量进行研究。

厄洛替尼预治疗或合用对原型CYP3A4底物咪达唑仑和红霉素的清除率没有影响。因此，与其他CYP3A4底物清除之间显著的相互作用也不可能发生。咪达唑仑口服利用度似乎降低了24%，但这并非CYP3A4活性的影响所致。

厄洛替尼的溶解度与pH值相关。pH值升高时，厄洛替尼的溶解性降低。厄洛替尼与质子泵抑制剂奥美拉唑合用，厄洛替尼暴露[AUC]和 大浓度[Cmax]分别降低了46%和61%。Tmax或半衰期无变化。因此，影响上消化道pH值的药物可能会改变厄洛替尼的溶解度，从而改变其生物利用度。在与这些药物同用时增加厄洛替尼的剂量不太可能补偿暴露量的减少。

吸烟可能会降低厄洛替尼的血浆浓度，建议吸烟者戒烟（见药代动力学）。

药物过量

健康受试者中单次口服剂量1000mg和癌症患者每周单次口服1600mg能够耐受。健康受试者每天两次200mg剂量仅数天的耐受性很差。根据这些试验的资料，超过每天150mg的推荐剂量时可能发生不能接受的严重不良事件（如腹泻、皮疹和肝脏转氨酶升高，见用法用量）。怀疑过量时应停止厄洛替尼和给予对症治疗。

作用机制

厄洛替尼的临床抗肿瘤作用机理尚未完全明确。厄洛替尼能抑制与表皮生长因子受体（EGFR）相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。对其它酪氨酸激酶受体是否有特异性抑制作用尚未完全明确。EGFR表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。

在临床前研究中没有观察到潜在致癌性的证据。在基因毒性研究中，厄洛替尼既无遗传毒性，也无致畸变作用。已经开始在大鼠和小鼠中开展长期致癌性研究，6个月的慢性毒性研究中尚未观察到癌前增生性病变。

在一系列体外实验（细菌突变、人淋巴细胞染色体畸变和哺乳细胞突变）和体内小鼠骨髓微核实验中分析了厄洛替尼的遗传毒性，结果未发现有遗传毒性。

厄洛替尼不影响雌性和雄性大鼠的生育能力。

当家兔厄洛替尼血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（每日150mg的AUC）3倍时可以出现母体毒性导致胚胎/胎儿死亡和流产。器官形成期间给药血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（根据AUC）时在家兔和大鼠中不会增加胚胎/胎儿死亡和流产。

但是雌性大鼠在交配前到妊娠一周接受30mg/㎡/d到60mg/㎡/d的厄洛替尼（根据mg/㎡计算相当于临床剂量的0.3～0.7倍）可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。家兔和大鼠中未观察到致畸作用。

特殊人群

1、肝功能异常患者

厄洛替尼主要在肝脏清除。目前无肝功能异常或肝脏转移对厄洛替尼药代动力学影响的资料。（参见【注意事项】－肝功能异常患者，【不良反应】和【用法用量】－剂量调整）。

2、肾功能异常患者

单剂给药后尿中分泌少于9%。在肾功能异常的患者中未进行临床试验。

相互作用

厄洛替尼主要通过CYP3A4代谢，因此推测CYP3A4的抑制剂会使其暴露增加。与CYP3A4的强抑制剂酮康唑联合使用时厄洛替尼的AUC提高了2/3（见【药物相互作用】、【用法用量】中的剂量调整部分）。

治疗前使用或者同时使用CYP3A4诱导剂利福平可以使厄洛替尼的清除提高3倍，同时使厄洛替尼的AUC下降2/3（见【药物相互作用】和【用法用量】中的剂量调整部分）。

在一项Ib期临床试验中，吉西他滨和厄洛替尼的药代动力学没有发生显著的相互影响。

特罗凯（厄洛替尼）价格

原研药价格：

    特罗凯（厄洛替尼）的原研药厂家是美国罗氏制药，药品名为厄洛替尼（Erlotinib）。在国内，原研品的特罗凯规格为150mg*7片/盒，每盒售价大约为1400元。由于每月的用量至少需要4盒，因此费用会达到约5600元。

仿制药价格：

仿制药价格很低，目前厂家来自印度、老挝、孟加拉等等。如有需要请扫描下方二维码添加客服微信获取报价单。

在了解了厄洛替尼的原研与仿制药之别后，您是否也对这抗癌药物有了更深的思考？是价格与效果的权衡，还是个人情况的考量？快来分享您的见解吧，让我们共同探讨厄洛替尼为患者带来的希望与挑战！

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