简单总结

肝细胞癌 (HCC) 的分子导向治疗涉及靶向通常促进癌细胞生长和存活的特定信号通路。因此，阻断这些通路会导致肿瘤缩小并改善患者的预后。分子导向治疗的 新进展集中在酪氨酸激酶和血管生成抑制上，从而靶向参与 HCC 分子发病机制的通路。尤其是血管内皮生长因子 (VEGF) 信号通路是参与 HCC 进展的 突出的通路之一。抑制 VEGF 信号和免疫导向治疗或双重免疫检查点抑制的组合是当代治疗策略的主要手段，也是未来联合治疗方案的有希望的药物。然而，这些疗法的有效性可能因患者而异，这突出表明需要确定特定的分子改变以制定个性化的治疗方法。此外，在现代 HCC 患者全身治疗中，总是会遇到肝脏的潜在病理，以根据病理生理学和潜在肝功能识别人群亚群，以预测对不同治疗方案的反应。

摘要

我们对目前已发表的数据和临床试验 (MEDLINE) 文献以及已发表的会议论文和正在招募的肝细胞癌靶向治疗临床试验进行了全面审查。分析了晚期肝细胞癌患者不同药物和药物治疗以及放射干预的组合。还结合切除或放射治疗后的辅助治疗情况对这些情况进行了分析。我们总结了目前正在或已经进行临床评估的每种治疗环境和组合的当前知识。我们在当前治疗指南的背景下进一步讨论了结果。此外，我们回顾了每个研究靶点和药物的病理生理机制和途径，以进一步阐明分子背景和潜在作用机制。已为患者建立并推荐的靶向治疗方案被考虑用于全身治疗：阿替利珠单抗/贝伐单抗、度伐单抗/曲美木单抗、索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼、瑞戈非尼和雷莫芦单抗。全身治疗与局部消融治疗或经动脉化疗栓塞的联合治疗以及辅助和新辅助治疗策略正在临床研究中。

1. 简介

近几十年来，恶性肝肿瘤的发病率越来越高。在全球范围内，原发性肝癌是第六大常见癌症。2020 年，全球报告了 905.677 例恶性原发性肝肿瘤新发病例，占成人所有确诊癌症的 4.7%。在原发性肝肿瘤中，肝细胞癌 (HCC) 是 常见的肿瘤实体，占 75%–85% 的病例。HCC 的致癌作用源于肝细胞。罕见的恶性原发性肝肿瘤包括源自结缔组织或血管的软组织肿瘤（如肉瘤、血管肉瘤）、胚胎性肿瘤（如肝母细胞瘤）和纤维板层癌。原发性肝肿瘤的死亡率位居肺癌之后，位居第二（全球每年 830180 人死亡），若与结肠癌和直肠癌合并计算，则位居第三。发病率和死亡率几乎相等，明显预后不良。肝癌的 5 年生存率在 14% 到 21% 之间，长期预后较差。除肝移植外，根治性手术切除仍然是的治愈性治疗选择，尽管复发很常见。因此，胆管癌 (CCA) 的辅助治疗概念已经确立，并得到国际指南的推荐。HCC 切除后的辅助治疗也正在研究中，但并不是目前的标准治疗方法。HCC 的早期症状通常不存在，导致检测较晚，大多数患者在晚期才被诊断出来，此时手术切除是不可行的。在这些晚期阶段，肿瘤全身治疗代表了目前的标准治疗方法。

分子导向疗法已成为治疗 HCC 的一种有前途的方法，有助于显著改善患者护理，并解决与 HCC 进展和增殖有关的特定分子途径。索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼等药物通过靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 和其他信号通路来抑制血管生成和肿瘤生长。免疫检查点抑制剂 (ICI)，如阿替利珠单抗（与贝伐单抗联合使用）、度伐利单抗/曲美木单抗、伊匹木单抗/纳武单抗和派姆单抗，已证明在 HCC 治疗中有效，因为它们可增强对癌细胞的免疫反应。它们靶向程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)、程序性死亡配体 1 (PD-L1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 通路。人们正在探索将分子导向治疗与化疗、局部区域治疗（射频消融、经动脉化学栓塞、放射治疗）等其他治疗方式相结合，以提高治疗效果并克服耐药机制。

鉴于全球范围内 HCC 发病率不断上升，进一步研究对于开发新的（分子）治疗策略和改善患者预后至关重要。持续的研究和临床试验对于优化这些疗法的疗效和安全性以及进一步扩大其在 HCC 中的作用至关重要。HCC 是一种异质性疾病，具有多种分子特征，并非所有患者对治疗的反应都相同。进一步的研究可以阐明哪些患者亚群 有可能根据其分子特征从特定分子靶向疗法中受益。个性化方法可以通过为患者匹配 有效的治疗方法来改善治疗结果，从而满足其个体肿瘤生物学需求。

本综述旨在概述 HCC 中已建立的分子病理治疗方法，并为未来的新药物提供见解。本研究还讨论了 BCLC 分类的当前修订，并讨论了辅助和姑息治疗环境中的新方法。

2. HCC 的危险因素和诊断算法

总体而言，大多数疾病都会导致肝硬化，并增加罹患 HCC 的风险。通过基因组整合感染的慢性乙型肝炎和非酒精性脂肪性肝病与 HCC 风险升高尤其相关，即使在非肝硬化情况下也是如此。年龄、性别和合并症等基线因素会显著影响 HCC 患者的临床结果。此外，肝硬化的存在和严重程度也会显著影响 HCC 预后。肝硬化与肝脏失代偿、门脉高压和肝功能受损有关，所有这些都会导致 HCC 患者的预后较差。尽管如此，HCC 患者的整体健康状况，包括体能状态（如东部肿瘤协作组体能状态），也会影响治疗资格和预后。关于病因对治疗结果的影响，目前的现实世界研究尚未证明病毒相关 HCC 患者使用阿替利珠单抗/贝伐单抗与酒精相关 HCC 和非酒精性脂肪性肝病相关 HCC 相比，总生存率有显著差异。尽管如此， 近的一项荟萃分析显示，病毒相关 HCC 患者更有可能从阿替利珠单抗/贝伐单抗治疗中获益，而肝功能受损（Child Pugh B）患者更有可能从仑伐替尼治疗中获益。为了针对特定亚组分层治疗，我们认为有必要进一步研究。因此，目前，无论潜在病因如何（前提是没有检查点抑制的禁忌症），阿替利珠单抗/贝伐单抗或 durvalumab/tremelimumab 治疗被推荐作为一线治疗。