宫颈癌是常见癌症，早期治疗有效，但晚期/复发性患者治疗选择有限。目前标准治疗为铂类化疗，但复发率高且效果不佳，中位生存期短。免疫疗法虽具潜力，初步数据亦显有限。精准医疗时代，靶向治疗展现希望，但宫颈癌应用经验尚浅。研究发现，PI3K信号传导异常常见于宫颈癌，阿培利司（Alpelisib）作为PI3K抑制剂，在乳腺癌和卵巢癌中已显抗肿瘤活性。报告了晚期/复发性宫颈癌患者在传统治疗失败后，采用阿培利司治疗的初步尝试，为这类患者探索新的治疗途径。

研 究 方 法

这是一项前瞻性的试验，旨在测试阿培利司对 PIK3CA 突变患者的效果，意大利米兰国家肿瘤研究所IRCCS基金会批准了这项前瞻性调查（IRB 编号：20205720）。2020年4月至9月该研究连续纳入多名宫颈癌复发患者，均在入组本试验前签署了知情同意书。纳入标准: (i)年龄 > 17岁; (ii)无有效替代治疗; (iii)发生体细胞PIK3CA突变; (iv)试验开始前先行NGS检测。以下情况禁止参与: (i)既往有阿培利司用药史; (ii)取消了知情同意; (iii)患有其他同步恶性肿瘤; (iv)怀孕。

针对癌症中的特定突变（PIK3CA），所有人都接受了相同的治疗（阿培利司）：无论患者体重多少，阿培利司起始服用剂量均为300 mg（两个 150 mg 薄膜衣片），每日一次，随餐口服。所有经历其他药物治疗史患者都纳入到后续的随访计划中（全部患者都经历了以化疗和放疗为主的多线治疗，现有治疗选择有限并且很可能发生病情快速进展）。出于对不良事件的考虑，允许进行阿培利司减量调整（根据剂量调整指南依次从每日300 毫克降至每日250 毫克，再降至每日200毫克）。每3个月一次随访，按照实体瘤疗效评估标准（ RECIST 1.1版）对治疗效果进行客观评估，根据不良事件常用术语(CTCAE)1.116版对治疗相关的不良事件进行分级，以基本描述统计量对数据汇总。

研 究 结 果

17名宫颈癌复发患者（已用尽所有可用的治疗方案）进行了针对PIK3CA变异的NGS检测 。总的来说，其中7 名 (41.1%) 患者检测出 PIK3CA 突变，2 名 (11.7%) 患者检测出 BRCA 突变。7名PIK3CA 阳性患者中只有6名进入后续研究，另一名患者因在筛查阶段确诊了其他同步性肿瘤而退出研究。图 1 显示了患者被纳入研究的设计流程。

研究人群的中位年龄为60岁(39-73岁)。所有患者之前均接受过至少2种全身治疗方案: 3例患者在复发或转移的情况下接受过 ≥2 种方案; 60% 的患者曾接受贝伐单抗联合化疗的方案。研究对象的详细情况见表1。没有患者有糖尿病或皮疹病史。

所有患者均以推荐的起始剂量每日300 mg服用阿培利司。研究人员评估：肿瘤客观反应率(ORR)为33.3% ，疾病控制率(DCR)为100% 。根据RECIST1.1版，2例患者达到部分缓解(PR) ，5例患者达到病情稳定(SD)，没有患者达到完全缓解，平均缓解持续时间(DOR)为12.8 (标准差±3.5)个月。其中5名患者的PR持续时间> 6个月；另一名患者因2级不良事件(AE)(根据CTCA），也就是皮疹，在治疗0.82个月后退出试验。平均无进展生存期（疾病稳定）为10.8(5.8)个月。

从我们的病例系列中观察到，阿培利司的安全性跟以往复发性宫颈癌研究中的安全性一致。常见的2级AE为淋巴水肿 (20%)、高血糖 (20%) 和皮疹 (20%)；3级治疗相关AE包括：淋巴水肿 (n = 1， 17%) 和皮疹 (n = 1， 17%)；未发生治疗相关的4-5级AE。有一名患者在开始治疗7.18个月后死于本研究无关性因素；还有两名患者由于发生AE需要减少剂量（至 200 mg）。在撰写本报告时，四名正在接受阿培利司治疗的患者，均达到了SD。

讨 论

我们的病例系列首次报道了阿培利司在携带PIK3CA突变的复发/晚期宫颈癌患者中的应用，有两个新发现值得注意。在未筛选前的所有宫颈癌复发/晚期患者中，PIK3CA变异的检出率较高(41.1%)；第二，6例携带PIK3CA 突变的复发/晚期宫颈癌患者中有5例达到 >6个月的无进展生存期。对比之下，以往接受标准治疗的复发/晚期宫颈癌患者，中位无进展生存期仅有3.5至4.0个月。在使用阿培利司治疗期间，无患者出现疾病进展。

在 PIK3CA 突变的复发/晚期宫颈癌中，较高的ORR和DCR率似乎都与阿培利司的使用有关。我们的初步数据显示，阿培利司对该类患者的潜在疗效优于检查点抑制剂。KEYNOTE-028，KEYNOTE-158，CheckMate-358 研究披露了宫颈癌患者使用检查点抑制剂的相关数据，表2对阿培利司、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的疗效数据进行了总结和(间接)比较。KEYONOTE-826 研究结果支持了免疫疗法联合铂类化疗(联合或不联合贝伐单抗)的应用。晚期/复发/转移性宫颈癌患者的一线治疗纳入了免疫疗法，二线及后线治疗中新靶向药的开发也指日可待。

Juric等人进行的试验佐证了我们数据，该试验对 PIK3CA 突变实体瘤晚期患者进行阿培利司剂量递增测试，纳入的五名宫颈癌患者中有3例达到部分缓解，但仍需进一步调查来推动试验结果。在二线或后线治疗中，其他的 PIK3CA 抑制剂的正在研究中。II 期试验中，在携带 PIK3CA和/或PIK3R1/2突变的复发/转移性晚期妇科肿瘤患者中开展了 TQ-B3525 药效试验。

有趣的是，11.7%的患者检测出BRCA 突变，提示可使用PARP抑制剂作为这种患者的潜在治疗。另外要强调，我们的结果只是初步的，还需要更多的前瞻性系列试验来证实。本文的主要缺点是存在小样本量的固有偏差，主要优势包括该研究的前瞻性和所提供数据的新颖性。阿培利司有望在PIK3CA突变的宫颈癌患者治疗中表现良好的抗肿瘤疗效，但其安全性和有效性仍需通过更多的前瞻性试验来进一步评估 。

阿培利司的作用机制

阿培利司是一种高度选择性的PI3Kα抑制剂，它通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键酶PI3Kα，阻断肿瘤细胞的生长和增殖。这一信号通路在多种肿瘤细胞中异常激活，与肿瘤的发生、发展和耐药密切相关。阿培利司通过精准地抑制这一通路，能够显著抑制携带PIK3CA基因突变的乳腺癌细胞的生长，同时减少对正常细胞的损伤。

临床应用

阿培利司主要用于治疗携带PIK3CA基因突变的晚期或转移性乳腺癌患者。这些患者通常已经历过多种治疗方案，但病情仍未得到有效控制。阿培利司的加入，为这些患者提供了新的治疗选择和希望。临床试验结果显示，阿培利司与氟维司群联合使用，能够显著延长患者的无进展生存期，并改善患者的生活质量。

安全性与副作用

尽管阿培利司在乳腺癌治疗中展现出了显著的疗效，但其使用也伴随着一定的副作用。常见的副作用包括高血糖、腹泻、皮疹、口腔炎等。这些副作用多数为轻至中度，通过调整剂量或对症治疗可以得到缓解。然而，患者在使用过程中仍需密切关注自身症状变化，如有不适应及时就医。

精准医疗与个体化治疗

阿培利司的成功应用，再次凸显了精准医疗和个体化治疗在肿瘤治疗中的重要性。通过基因检测等分子诊断技术，医生可以了解患者肿瘤中特定基因的表达情况和突变状态，从而预测患者对阿培利司等靶向药物的敏感性和耐药性。基于这些信息，医生可以制定出更加精准、有效的治疗方案，提高治疗效果，减少不必要的副作用。

未来展望

随着对肿瘤生物学特性的深入研究和精准医疗技术的不断发展，阿培利司等靶向药物在乳腺癌治疗中的应用前景将更加广阔。未来，我们可以期待更多针对PI3K/AKT/mTOR信号通路的新药问世，为乳腺癌患者提供更多、更好的治疗选择。同时，随着医保政策的不断完善和医疗技术的普及，阿培利司等优质抗肿瘤药物的可及性和可负担性也将逐步提高，为更多患者带来福音。

总之，阿培利司作为一种创新的靶向PI3K抑制剂，在乳腺癌治疗中展现出了显著的疗效和潜力。它的出现不仅为特定类型的乳腺癌患者带来了新的治疗希望，也推动了精准医疗和个体化治疗理念的普及和应用。我们有理由相信，在科学家和医疗工作者的共同努力下，阿培利司等靶向药物将在未来的肿瘤治疗中发挥更加重要的作用。

(以下内容仅供参考，具体用药详情请谨遵医嘱）

阿培利司-说明书 

适应症

1. 乳腺癌患者中的激素受体阳性（HR+）和人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）亚型：阿培利司（Piqray）适用于已经进展的、晚期或转移性的乳腺癌，该癌症表现为激素受体阳性（HR+），并且缺乏人类表皮生长因子受体2（HER2）过度表达。

2. 持续的PI3K信号通路的异常激活：阿培利司（Piqray）的使用适用于患有乳腺癌的患者，其癌细胞通过持续异常激活PI3K信号通路而表现出耐药性或复发性。

用法用量(具体用药详情请谨遵医嘱）

1、推荐剂量：300mg(两片150mg药片)，每天一次，与食物一起口服。

2、整片吞服，不能咀嚼、碎裂、破碎药片。

3、对于不良反应，请考虑剂量中断，剂量减少或停药。

不良反应

一、>10%:

1、心血管：周围水肿（15%）

2、中枢神经系统：疲劳（42%）、头痛（18%）

3、皮肤科：皮疹（52%）、脱发（20%）、瘙痒（18%）、干燥症（18%）

4、内分泌和代谢：高血糖（65%），γ-谷氨酰转移酶升高（52%），血清钙降低（27%），体重减轻（27%），血糖降低（26%），血清白蛋白降低（14%），血清钾降低（14%），血清镁降低（11%）

5、胃肠道：腹泻（58%）、恶心（45%）、血清脂肪酶升高（42%）、食欲下降（36%）、口腔炎（19%至30%；3/4级：2%至3%）、呕吐（27%）、食欲不振（18%）、腹痛（17%）、粘膜干燥（12%）、消化不良（11%）

6、血液学和肿瘤学：淋巴细胞减少（52%；3/4级：8%），部分凝血活酶时间延长（21%；3/4级：<1%），血小板计数下降（14%；3/4级：1%）

7、肝脏：血清丙氨酸转氨酶升高（44%）

8、肾：血清肌酐升高（67%）

9、其他：发烧（14%）

二、1% - 10%:

1、皮肤科：多形红斑（1%）

2、胃肠道：严重腹泻（3%）

3、泌尿生殖系统：尿路感染（10%）

4、血液学和肿瘤学：贫血（2%）

5、神经肌肉和骨骼：颌骨骨坏死（4%）

6、肾：急性肾功能衰竭（3%）

7、呼吸道：肺炎（2%）

三、未定义频率：

1、皮肤科：皮肤皲裂

2、胃肠道：老年性口干

3、泌尿生殖系统：阴道干燥

4、神经肌肉和骨骼：衰弱

四、<1%：

上市后和病例报告：

1、过敏性休克、过敏反应、间质性肺炎、间质性肺病

2、酮症酸中毒、严重皮肤病反应、严重过敏反应

3、史蒂文斯-约翰逊综合征、尿路感染合并脓毒症

禁忌症

1. 严重的过敏反应：如果患者对阿培利司（Piqray）或药物中所含的任何成分过敏，使用该药是禁忌的。过敏反应可能导致严重的不良反应，因此患者在使用该药物前应该知晓自己是否对其成分过敏。

2. 严重肝功能障碍：患有严重肝功能损害的患者不应该使用阿培利司（Piqray）。该药物在肝脏中代谢，因此对肝脏功能有严格要求。如果患者患有肝硬化、重度肝功能损害或黄疸等情况，这些可能会增加药物的毒性并影响治疗效果。

3. 药物相互作用：阿培利司（Piqray）与其他药物可能发生相互作用，这可能导致药物的剂量需要调整或使用该药物变得不安全。因此，在使用阿培利司（Piqray）之前，患者应通知医生他们正在使用的其他药物，包括处方药、非处方药和补充剂。

注意事项

1、严重过敏反应：停止PIQRAY。及时开始适当的治疗。

2、严重皮肤反应：报告了严重皮肤反应的病例，包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和红斑多形性(EM)。不要对有史密斯，EM或毒性表皮坏死松解症(TEN)病史的患者进行治疗。如果存在严重皮肤反应的症状症状，则中断PIQRAY，直至确定反应的病因。考虑咨询皮肤科医生。如果确认SJS，EM或TEN，则停止PIQRAY。

3、高血糖：报告了严重的高血糖，包括酮症酸中毒。PIQRAY在1型或非控制性2型糖尿病患者中的安全性尚未确定。在开始用PIQRAY治疗之前，测试空腹血糖(FPG)，HbA1c和优化血糖。在开始治疗后，监测期间。如临床指示，启动或优化抗高血糖药物。如果发生严重的高血糖，中断，减少剂量或停止PIQRAY。

4、肺炎：已报道严重的肺炎和间质性肺病。监测临床症状或放射学变化。如果发生严重肺炎，则中断或停止PIQRAY。

5、腹泻：据报道，有严重的腹泻病例，包括脱水和急性肾损伤。大多数患者在使用PIQRAY治疗期间出现腹泻(≤2级)。建议患者开始抗腹泻治疗，增加口服液，并在发生腹泻时通知医务人员。如果发生切断性腹泻，则中断，减少剂量或停止PIQRAY。

6、胚胎-胎儿毒性：PIQRAY会导致胎儿伤害。告知患有胎儿潜在风险的患者 并使用有效的避孕措施。

作用机制

Alpelisib是一种磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂，能够抑制PI3Kα（PIK3CA）活性，诱导乳腺癌细胞中雌激素受体的转录增加，与Fulvestrant 联合应用具有协同的抗肿瘤活性。

贮藏

密封常温存放，15°C-30°C

放在儿童触碰不到的地方

阿培利司价格

原研药价格：

阿培利司（Piqray、Alpelisib）的原研药厂家是瑞士诺华制药（Novartis）。美国版阿培利司的价格大约在150000元人民币/盒，这一价格是针对56片包装的药品。阿培利司原研药香港版的价格大约在43800元人民币/盒。

仿制药价格：

仿制药价格很低，目前厂家来自印度、老挝、孟加拉等等。如有需要请扫描下方二维码添加客服微信获取报价单。

阿培利司，作为抗癌领域的创新药物，为众多患者带来了希望之光。它以其卓越的疗效和安全性，在宫颈癌治疗领域树立了新的里程碑。如果您或身边的人有幸受益于阿培利司，欢迎分享您的故事与感受，让这份希望与力量传递给更多需要的人。您的每一句评论，都是对生命之光的颂歌。

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