背景：转移性肾细胞癌 (RCC) 的治疗和逃逸方法迅速发展，特别是随着免疫疗法融入一线方案。然而，一线免疫治疗进展后的 佳策略仍不确定。本研究旨在评估一线 VEGF-TKI 治疗后使用 nivolumab 进展后，阿昔替尼和卡博替尼作为三线治疗的疗效和安全性。

方法：纳入接受一线 VEGF-TKI 治疗后在先前的 nivolumab 治疗中进展的转移性 RCC 患者。收集了患者特征、治疗方案、反应率、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 的数据。进行统计分析以评估预后因素和治疗结果。

结果：共纳入 46 名患者，主要为男性（83%），组织学为透明细胞（89%）。一线 TKI 治疗的中位 PFS 为 10.2 个月。所有患者均接受了 nivolumab 作为二线治疗，中位数为 12 个周期。二线 PFS 中位数为 7 个月。三线治疗包括阿昔替尼（24 名患者）和卡博替尼（20 名患者）。阿昔替尼和卡博替尼的中位 PFS 为 6 个月，生存结果相似。在多变量分析中，IMDC 风险组和治疗耐受性是生存的重要预测因素。不良事件是可控的，其中高血压、疲劳和腹泻 为常见。

结论：阿昔替尼和卡博替尼有望作为转移性 RCC 中 nivolumab 进展后的三线治疗，但有必要进行前瞻性验证。这项研究强调了在这种不断变化的形势下需要进一步研究以建立治疗标准。

1. 简介

自 2006 年 靶向疗法获批以来，转移性肾细胞癌 (RCC) 的治疗已迅速发展。在过去二十年中，血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 (VEGF-TKI) 一直是治疗的主要药物，在许多试验中均证明了其单药和联合用药的疗效。目前，免疫检查点抑制剂 (ICI) 联合治疗是许多国家的标准一线疗法。Keynote-426 试验证明，对于具有中等和较高风险因素的患者，帕博利珠单抗 + 阿昔替尼联合治疗与舒尼替尼相比具有显著的生存优势。Checkmate-214 试验也显示，纳武单抗 + 伊匹木单抗联合治疗具有类似的生存优势。除了这两种组合之外，帕博利珠单抗 + 仑伐替尼和纳武单抗 + 卡博替尼的组合也已证明优于单药舒尼替尼，并被推荐作为一线治疗。

免疫疗法迅速融入治疗，特别是与一线疗法联合使用，这提出了一个重要问题：对于一线治疗后进展的患者，应选择哪种治疗方法？同样，对于一线 VEGF-TKI 治疗后进展并接受二线 nivolumab 治疗的患者，也没有标准治疗方法。虽然对 ICI 治疗后进展的患者的回顾表明再次接受 ICI 治疗并无益处，但各种 VEGF-TKI 均已使用，但效果有限。尚无标准治疗建议。在免疫治疗后出现进展的患者中，两种 VEGF-TKI 尤为突出：阿昔替尼和卡博替尼。阿昔替尼是一种抑制 VEGFR 1、2和 3 的酪氨酸激酶抑制剂，其作为单药治疗一线 TKI 后进展的转移性 RCC 患者，在治疗指南中占有一席之地。此外，如上所述，它还与派姆单抗联合用于一线治疗。卡博替尼除了抑制 VEGFR 外，还抑制间充质-上皮转化因子 (MET)、AXL 和转染过程中重排 (RET)。与阿昔替尼类似，它已证明对难治性疾病有效，在 METEOR 研究中显示出优于依维莫司。在一线治疗中，它作为中度至重度风险因素患者的单药治疗以及与纳武单抗联合治疗均显示出疗效数据。

我们进行了一项研究，以展示我们在接受一线 VEGF-TKI 治疗、随后接受二线 nivolumab 治疗的患者的真实世界研究结果。我们旨在确定进展的预后因素，并为接受该方案治疗的患者制定治疗标准。这一点尤为重要，因为临床试验中选定的患者与现实世界中遇到的患者之间通常存在差异。此外，正如我们国家的情况一样，需要为无法提供一线免疫疗法的中心提供治疗顺序决策信息。

2.结果

2.1. 基线特征

我们的研究调查了在先前接受 nivolumab 治疗后病情进展的转移性 RCC 患者中，nivolumab 之后进行三线治疗的疗效和安全性。我们诊所随访的 46 名患者接受了一线 VEGF-TKI 治疗，随后接受了二线 nivolumab 治疗。基线人口统计学特征列于表 1中。患者年龄中位数为 59 岁（范围 19-87 岁），其中 38 名（83%）为男性。透明细胞 RCC 是主要的组织学类型（89%），27 名（59%）患者在诊断时患有转移性疾病。33 名患者（71%）接受了肾切除术。IMDC 风险分层显示 6 名（13%）患者属于有利组，31 名（67%）属于中等组，9 名（20%）属于高风险组。

2.2. 疗效

一线治疗采用帕唑帕尼（21 例，46%）和舒尼替尼（25 例，54%），中位 PFS 为 10.2 个月（范围 2-80 个月）。所有患者均在二线接受纳武单抗治疗，中位治疗周期为 12 个周期（范围 5-61 个周期）。二线 PFS 中值为 7 个月（95% CI：5.3-8.9 个月）。三线治疗方案包括阿昔替尼（24 例）、卡博替尼（20 例）和依维莫司（2 例）。表 2提供了该情况下的患者特征、疗效和生存期数据的详细信息。接受依维莫司治疗的患者被排除在生存期分析之外，因为这样的患者只有两名。接受阿昔替尼治疗的患者的中位 PFS 为 6 个月，6 个月和 12 个月的 PFS 率分别为 45% 和 23%。卡博替尼显示出相似的结果（中位 PFS：6 个月；6 个月 PFS：43%；12 个月 PFS：8%）。两组之间没有统计学上的显著差异（p=0.16）。值得注意的是，用依维莫司治疗的两名患者预后不良，中位 PFS 仅为 3 个月（图 1）。从开始三线治疗开始的中位总生存期为 8 个月，治疗组之间没有统计学上的显著差异。对使用 nivolumab 后进展并接受三线治疗的患者（n=46）进行 Cox 回归分析，发现 IMDC 风险组和至少六个月的三线治疗耐受能力是生存的重要预测因素。从头转移状态、肾切除术史和一线或三线治疗药物选择对总体生存率没有显著影响。但是，必须承认样本量相对较小的局限性。

2.3. 毒性评价

未观察到意外、严重或与历史不一致的药物相关毒性。与阿昔替尼和卡博替尼相关的 常见副作用是疲劳（28%）和高血压（21%），其次是腹泻（13%）和贫血（10%）。每种药物的具体副作用包括卡博替尼的疲劳（40%）和腹泻（30%）以及阿昔替尼的高血压（29%）。值得注意的是，研究中没有报告与治疗相关的死亡。

3.讨论

免疫疗法的出现极大地改变了转移性肾细胞癌的治疗格局，促使治疗顺序发生了范式转变。关键的 Checkmate-025 试验表明，使用 nivolumab 可改善既往接受过治疗的患者的生存率，此后，派姆单抗 + 阿昔替尼和 nivolumab + 伊匹单抗组合已成为标准的一线治疗选择。然而，确定免疫疗法治疗后病情进展患者的 佳治疗策略仍然是一项关键挑战。

两项前瞻性研究通过探索三线治疗方案的疗效解决了这一难题。CONTACT-03 试验评估了阿替利珠单抗 + 卡博替尼联合治疗在接受过免疫疗法治疗的患者中的效果，而另一项研究则调查了阿昔替尼单药治疗这种情况下的效果。CONTACT-03 试验招募了 522 例患者，并将他们随机分配到阿替利珠单抗 + 卡博替尼或卡博替尼单药治疗组。虽然该研究未发现两组之间的疗效有统计学上的显著差异，但联合治疗组的不良事件发生率更高。这导致不建议进行基于免疫肿瘤学 (IO) 的治疗或在基于 IO 的治疗后进行基于 IO 的联合治疗。第二项前瞻性研究是一项单组 2 期试验，招募了 40 名患者，并给予剂量滴定的阿昔替尼。虽然该研究未达到其预先指定的统计学意义阈值，但作者报告称，该药物在耐受高剂量的患者中表现出有希望的活性。

小型回顾性研究评估了免疫治疗后使用 TKI 的疗效，报告的治疗反应率为 16% 至 41%。Dudani 等人评估了 IO-IO 和 IO-TKI 方案之间的差异反应率，IO-TKI 的反应率 (14%) 低于 IO-IO (45%)。后续分析证实了这一差异；然而，值得注意的是，本次更新分析中近一半的 IO-TKI 患者接受了舒尼替尼或帕唑帕尼治疗。关于这些药物在一线治疗以外的疗效的数据有限。

包括我们自己的研究在内的三项回顾性研究调查了单药 TKI 或依维莫司治疗在单药免疫治疗后进展患者中的作用。Graham 等人回顾了六种 TKI 和两种 mTOR 抑制剂在免疫治疗后环境中的研究。 常用的药物阿昔替尼、卡博替尼和舒尼替尼的中位治疗至停药时间 (TTD) 分别为 10.2 个月、11.4 个月和 5.5 个月，一年总生存率 (OS) 分别为 89%、83% 和 78%。值得注意的是，虽然卡博替尼和舒尼替尼的疗效在各个治疗线上保持相对稳定，但阿昔替尼在后期治疗线上的疗效显著下降。此外，TKI 组的一年 OS 显著低于 mTOR 组。Powles 等人在 METEOR 试验中比较了卡博替尼和依维莫司，证明了卡博替尼在此情况下的明显优势。Albiges 等人介绍了免疫治疗进展后使用的五种 TKI 和两种 mTOR 抑制剂的数据，报告称 TKI 比 mTOR 疗法具有显著优势。阿昔替尼是 有效的药物，一年生存率为 69%，而依维莫司为 27%。

我们的研究与文献中关于总生存期和无进展生存期的结果存在偏差，这些结果比上述回顾性研究报告的结果要短。这种差异可能是因为我们的患者接受了三线治疗，并且他们之前都接受过至少一线 TKI 治疗。虽然在我们的数据中接受卡博替尼和阿昔替尼治疗的患者数量是平衡的，但接受依维莫司治疗的患者数量有限，因此无法就该药物得出明确的结论。然而，依维莫司的使用，特别是在新一代 TKI 和免疫疗法的背景下，在现实世界中的使用已经减少。

大多数研究免疫治疗后使用 VEGF-TKI 的研究均未报告新的安全性问题，其毒性特征与一线治疗中观察到的相似。然而，帕唑帕尼与免疫治疗联合使用或在免疫治疗进展后使用时，会引起严重的肝毒性。在接受过大量治疗的患者中，尤其是预后中等或较差的患者，3/4 级疲劳、手足综合征、腹泻和高血压更为常见。在我们的系列研究中，我们没有观察到任何药物特异性不良事件。高血压是与阿昔替尼相关的主要副作用，而疲劳和腹泻是卡博替尼 常见的副作用。然而，这些副作用是可控的，没有显著的并发症。

4.结论

据我们所知，在转移性肾细胞癌治疗中，在 系列 TKI 治疗后的第二系列中接受 nivolumab 治疗的患者在病情进展后没有标准治疗方法，文献中的数据也非常有限。在免疫治疗后进行的有限前瞻性研究中，尚未获得建立 VEGF-TKI 或 IO 治疗标准的可靠数据。然而，多项回顾性研究报告称阿昔替尼和卡博替尼的疗效极小。在我们的研究中，我们用我们的数据证明了阿昔替尼和卡博替尼是两种可以在此阶段推荐的治疗药物。这两种治疗药物均表现出 6 个月的无进展生存期。此外，这两种治疗药物都具有可控的毒性特征。在我们的研究中，观察到了药物的已知副作用，没有发现新的不良反应。我们的疗效和毒性数据与文献一致。然而，我们的研究是回顾性的，并且包括少量患者，这一事实凸显了我们的局限性，需要强有力的前瞻性数据来提供该领域的标准建议。