急性骨髓性白血病（AML）是一种快速发展的血液和骨髓癌症，会影响骨髓细胞，骨髓细胞通常会发育成各种类型的成熟血细胞。AML主要发生在成人中，约占所有成人癌症的1%。美国癌症协会估计，到2024年，美国将有约20800例新病例，其中大多数是成年人。

复发性AML影响大约一半的患者，这些患者在治疗和缓解后，骨髓中的白血病细胞会恢复。难治性AML影响10%至40%的新诊断患者，当患者即使在强化治疗后也无法达到缓解时，就会发生难治性AML。4连续接受AML治疗的患者的生活质量下降，复发或难治性疾病的耐受性良好的治疗仍然是一个未得到满足的需求。。

2022年12月1日，美国FDA宣布批准Rigel Pharmaceuticals公司的突变异柠檬酸脱氢酶1（mIDH1）选择性抑制剂Rezlidhia(olutasidenib)上市，用于治疗IDH1疑似突变的复发或难治性急性髓性白血病（AML）的成人患者。

REZLIDHIA是一种口服的小分子突变IDH1抑制剂，旨在结合并抑制突变的IDH1，以降低2-羟基戊二酸酯水平并恢复骨髓细胞的正常细胞分化。该药的获批为通常临床预后不佳的患者提供了一种新的口服治疗选择。

 适应症和用途

复发或难治性急性髓系白血病

REZLIDHIA适用于治疗经 FDA 批准的检测检测出易感异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1) 突变的复发或难治性急性髓细胞白血病 (AML) 成年患者。

 剂量和给药

2.1 患者选择

根据血液或骨髓中是否存在 IDH1 突变，选择使用REZLIDHIA治疗复发或难治性 AML 的患者。

2.2 推荐剂量

REZLIDHIA的推荐剂量为每天口服两次，每次 150 mg，直至病情进展或出现不可接受的毒性。每天大约在同一时间口服REZLIDHIA胶囊。请勿在 8 小时内服用 2 剂。在餐前至少 1 小时或餐后 2 小时空腹服用。对于没有病情进展或不可接受的毒性的患者，治疗至少 6 个月以留出时间出现临床反应。

将REZLIDHIA胶囊整个吞下。不要掰开、打开或咀嚼胶囊。如果REZLIDHIA剂量呕吐，请勿服用替代剂量；等到下一次预定剂量。如果错过REZLIDHIA剂量或未在通常时间服用，请尽快服用该剂量，并且至少在下一次预定剂量前 8 小时服用。第二天恢复正常时间表。

2.3 不良反应的监测和剂量调整

在开始REZLIDHIA治疗前，应评估血细胞计数和血液化学指标（包括肝功能检查），前两个月每周至少一次；第三个月每隔一周一次；第四个月一次，治疗期间每隔一个月一次。如有任何异常，应及时处理。

出现毒性时应中断给药或减少剂量。请参阅表 1了解剂量调整指南。

 剂型和规格

胶囊：150 mg不透明白色胶囊，上面印有“OLU 150”。

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 禁忌症

没有。

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 警告和注意事项

5.1 分化综合征

REZLIDHIA可导致分化综合征。在REZLIDHIA治疗复发或难治性 AML 患者的临床试验中，16% (25/153) 的患者出现分化综合征，8% 的接受治疗的患者出现 3 级或 4 级分化综合征，1% 的患者死亡。分化综合征与髓系细胞的快速增殖和分化有关，可能危及生命或致命。接受REZLIDHIA治疗的患者的分化综合征症状包括白细胞增多、呼吸困难、肺浸润/胸膜心包积液、肾损伤、发烧、水肿、发热和体重增加。在 25 名出现分化综合征的患者中，19 名 (76%) 在REZLIDHIA治疗后或停药后康复。分化综合征 早在服用REZLIDHIA后 1 天出现， 长可达 18 个月，并且伴有或不伴有白细胞增多症。

如果怀疑有分化综合征，则暂时停止使用REZLIDHIA，并开始全身性皮质类固醇治疗（例如，地塞米松 10 mg静脉注射，每 12 小时一次），至少持续 3 天，直至症状和体征消失。如果观察到伴随的白细胞增多，则根据临床指征开始使用羟基脲治疗。症状消失后，逐渐减少皮质类固醇和羟基脲的用量。过早停止皮质类固醇和/或羟基脲治疗可能会导致分化综合征复发。采取支持措施和血流动力学监测，直至症状改善；停止使用REZLIDHIA，并根据复发情况考虑减少剂量。

5.2 肝毒性

REZLIDHIA可引起肝毒性，表现为丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高、血液碱性磷酸酶升高和/或胆红素升高。在接受REZLIDHIA治疗的 153 名复发或难治性 AML 患者中，23% 的患者出现肝毒性；13% 的患者出现 3 级或 4 级肝毒性。在临床试验中，一名接受REZLIDHIA与阿扎胞苷联合治疗的患者死于药物性肝损伤并发症，而REZLIDHIA不适用于该联合用药。接受REZLIDHIA治疗的复发或难治性 AML 患者中，肝毒性发作的中位时间为开始REZLIDHIA治疗后 1.2 个月（范围：1 天至 17.5 个月），缓解的中位时间为 12 天（范围：1 天至 17 个月）。 常见的肝毒性是 ALT、AST、血液碱性磷酸酶和血液胆红素升高。

经常监测患者是否出现肝功能障碍的临床症状，如疲劳、厌食、右上腹部不适、尿液呈深色或黄疸。在开始使用REZLIDHIA之前进行基线肝功能检查，前两个月每周至少一次，第三个月每隔一周一次，第四个月一次，治疗期间每隔一个月一次。如果出现肝功能障碍，根据复发/严重程度暂停、减少或 停用REZLIDHIA。

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 不良反应

标签其他部分描述了以下具有临床意义的不良反应：

•分化综合征

•肝毒性

由于临床试验是在千差万别的条件下进行的，一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实践中观察到的发生率。

6.1 临床试验经验

复发或难治性 AML

在 153 名患有 IDH1 突变的复发或难治性 AML 的成人患者中评估了每日两次服用 150 mg REZLIDHIA的安全性 。在接受REZLIDHIA治疗的 153 名患者中，35% 的患者暴露时间至少为 6 个月，21% 的患者暴露时间至少为 1 年。暴露于REZLIDHIA的中位时间为 4.7 个月（范围：0.1 至 34 个月）。

接受REZLIDHIA治疗的患者中，25% 出现严重不良反应。≥5% 的严重不良反应包括分化综合征 (9%) 和转氨酶升高 (6%)。接受REZLIDHIA治疗的患者中，1% 出现致命不良反应，原因是分化综合征。

8% 的患者因不良反应而 停用REZLIDHIA。≥1% 的患者因不良反应而 停用 REZLIDHIA，这些不良反应包括转氨酶升高、分化综合征和胆囊疾病。

32% 的患者因不良反应而中断REZLIDHIA的给药。超过 5% 的患者需要中断给药的不良反应包括转氨酶升高和分化综合征。

11% 的患者因不良反应而减少REZLIDHIA的剂量。≥2% 的患者需要减少剂量的不良反应包括转氨酶升高。

常见（≥20%）的不良反应，包括实验室异常，是天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、钾降低、钠降低、碱性磷酸酶升高、恶心、肌酐升高、疲劳/不适、关节痛、便秘、淋巴细胞增多、胆红素升高、白细胞增多、尿酸升高、呼吸困难、发热、皮疹、脂肪酶升高、粘膜炎、腹泻和转氨酶升高。

 药物相互作用

7.1 其他药物对 olutasidenib 的影响

强或中度 CYP3A4 诱导剂避免将REZLIDHIA与强或中度 CYP3A 诱导剂同时使用。

Olutasidenib 是 CYP3A 底物。REZLIDHIA与强效 CYP3A 诱导剂同时使用会降低 olutasidenib 的 Cmax 和 AUC，这可能会降低REZLIDHIA 的疗效。

根据与强效 CYP3A 诱导剂同时使用的观察结果，REZLIDHIA与中效 CYP3A 诱导剂同时使用也可能会降低olutasidenib的 Cmax 和 AUC，这也可能降低REZLIDHIA的疗效。

7.2 olutasidenib 对其他药物的影响

敏感的 CYP3A 底物

避免将REZLIDHIA与敏感的 CYP3A 底物同时使用，除非底物处方信息中另有说明。如果不可避免地要同时使用，请监测患者是否失去这些药物的治疗效果。

Olutasidenib 诱导 CYP3A。与REZLIDHIA同时使用可能会降低敏感 CYP3A 底物的血浆浓度，从而可能降低底物的疗效。

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 特定人群的使用

8.1 怀孕

风险摘要

根据动物胚胎-胎儿毒性研究，REZLIDHIA可能对孕妇造成胎儿伤害。目前尚无关于REZLIDHIA在孕妇中使用以评估药物相关风险的数据。

在胚胎-胎儿发育研究中，当在器官形成期给怀孕的大鼠和兔子口服olutasidenib时，其暴露量分别高达人类推荐日剂量暴露量的 10 倍和 0.7 倍，导致胚胎-胎儿死亡和胎儿生长改变（见数据）。应告知孕妇该药物对胎儿的潜在风险。

8.2 哺乳

风险摘要

目前尚无关于olutasidenib或其代谢物在人乳中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或产奶量的数据。由于许多药物会通过人乳排泄，并且可能对母乳喂养的婴儿产生不良反应，因此建议女性在REZLIDHIA治疗期间以及 后一次服药后 2 周内不要母乳喂养。

8.3 儿科用途

REZLIDHIA对于儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

8.4 老年人使用

在接受REZLIDHIA治疗的 153 名 IDH1 突变复发或难治性 AML 患者中，116 名 (76%) 年龄在 65 岁及以上，48 名 (31%) 年龄在 75 岁及以上。65 岁及以上患者与年轻患者之间的总体疗效无差异。与 65 岁以下患者相比，≥65 岁患者的肝毒性和高血压发生率有所增加。

8.5 肾功能损害

对于轻度至中度肾功能不全（肌酐清除率 [CLcr] 30 至 <90 mL/min，根据 Cockcroft-Gault 估计）患者，不建议调整剂量。对于严重肾功能不全（CLcr 15 至 29 mL/min，根据 Cockcroft-Gault 估计）、肾衰竭（CLcr <15 mL/min，根据 Cockcroft-Gault 估计）和透析患者，尚未确定 REZLIDHIA 的推荐剂量。

8.6 肝功能损害

对于轻度（总胆红素 ≤ ULN 和任何 AST > ULN 或总胆红素 >1 至 1.5 倍 ULN 和任何 AST）或中度（总胆红素 >1.5 至 3 倍 ULN 和任何 AST）肝功能不全患者，不建议调整剂量。对于轻度或中度肝功能不全患者，应密切监测分化综合征的概率增加。对于重度肝功能不全（总胆红素 >3 倍 ULN 和任何 AST）患者，尚未确定 REZLIDHIA的推荐剂量。

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 描述

olutasidenib是一种异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1) 抑制剂。化学名称为 (S)-5-((1-(6-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-腈。化学结构为：

分子式为 C₁₈H₁₅ClN₄O₂，分子量为 354.79 g/mol。奥鲁他地尼为白色至灰白色至棕色粉末，在 pH 值介于 1.2 和 7.4 之间的水溶液中几乎不溶。

REZLIDHIA（olutasidenib）以硬明胶胶囊形式提供，供口服。每粒胶囊含有 150 mgolutasidenib和以下成分：交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和微晶纤维素。胶囊壳含有明胶和二氧化钛。每粒胶囊都印有黑色墨水，其中含有四氧化三铁、丙二醇和虫胶。

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 临床药理学

10.1 作用机制

olutasidenib是一种突变异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1) 的小分子抑制剂。在 AML 患者中，易感 IDH1 突变被定义为导致白血病细胞中 2-羟基戊二酸 (2-HG) 水平升高的突变，其疗效预测为 1) 使用推荐剂量的olutasidenib可获得临床意义的缓解和/或 2) 根据经过验证的方法，在推荐剂量下olutasidenib浓度可抑制突变 IDH1 酶活性。AML 患者中 常见的此类突变是 R132H 和 R132C 替换。

在体外，olutasidenib 抑制了突变的 IDH1 R132H、R132L、R132S、R132G 和 R132C 蛋白；野生型 IDH1 或突变的 IDH2 蛋白未受到抑制。olutasidenib 抑制突变型 IDH1 导致体外和体内异种移植模型中 2-HG 水平降低。

10.2 药效学

对于患有 AML 和 IDH1 突变的患者，在按照批准的推荐剂量使用olutasidenib后，到第 2 周期给药前，2-HG 血浆浓度平均 [% 变异系数 (%CV)] 降低 59.1% (122%)，并且在整个治疗期间持续降低。

在 AML 患者按照批准的推荐olutasidenib剂量治疗后，olutasidenib暴露量的增加与分化综合征和≥3 级肝毒性的概率增加相关。

心脏电生理学

在 33 名患有晚期血液系统恶性肿瘤且携带 IDH1 突变的患者中，空腹状态下单次和多次服用经批准的推荐剂量olutasidenib后，QTc 间期的 大平均增幅为 6.2 毫秒（90% 置信区间上限 = 9.7 毫秒）。QTc 间期的这种增幅与浓度有关。

与空腹条件下相比，在进食条件下增加olutasidenib的暴露量，预计 QT 间期延长会增加。由于未在较高olutasidenib暴露量下评估 QTc 间期，因此无法确定这种增加的临床影响。

10.3 药代动力学

除非另有说明，olutasidenib的药代动力学已在 AML 患者中按照批准的推荐剂量进行表征。

按照批准的推荐剂量，olutasidenib稳态每日血浆药物浓度曲线下面积 (AUC 0-12-h,ss ) 平均 (%CV) 为 43050 (34.0%)ng·h/mL，稳态 大血浆浓度 (Cmax,ss) 为 3573 (45.6%)ng/mL。

在 100 mg 至 300 mg（推荐日总剂量的 0.33 至 1 倍）的剂量范围内，olutasidenib C max和 AUC 的增加幅度小于比例；但是，这一发现不应影响REZLIDHIA的推荐剂量。在批准的推荐剂量下，观察到olutasidenib的累积比率在 7.7 和 9.5 之间。稳态血浆水平在 14 天内达到。

吸收

单次口服 150 mg olutasidenib后，其达到 大浓度的中位时间 (min, max)约为4 (1, 8) 小时。

食物的影响

在健康受试者中，在高脂肪膳食（约800至1,000卡路里，其中约50%的膳食总热量来自脂肪）的同时服用单剂量150mg olutasidenib后，olutasidenib C max的平均值（CV%）增加了 191%（20.6%），AUC inf 增加了 83%（18.3%）。

分配

olutasidenib的平均(CV%)表观分布容积为319(28.1%)L。olutasidenib的血浆蛋白结合率约为93%。

消除

olutasidenib的平均 (CV%) 半衰期 (t1⁄2) 约为 67 (51.2%) 小时，olutasidenib 的平均 (CV%) 表观口服清除率 (CL/F) 为 4 (60.5%) L/h。

代谢

olutasidenib 代谢涉及 N-脱烷基化、脱甲基化、氧化脱氨、氧化、单氧化和随后的葡萄糖醛酸化。olutasidenib 主要 (90%) 由细胞色素 P450(CYP)3A4 代谢，CYP2C8、CYP2C9、CYP1A2 和 CYP2C19 的贡献较小。

排泄

健康受试者单次口服 150 mg放射性标记的olutasidenib 后，约 75% 的olutasidenib 在粪便中被回收（35% 无变化），17% 在尿液中被回收（1% 无变化）。

特定人群

在年龄 (28 岁至 90 岁)、性别、体重 (36 kg至 145 kg)、轻度至中度肾功能不全 (肌酐清除率 [CLcr] 30 至 <90 mL/min，按 Cockcroft-Gault 估计) 或轻度 (总胆红素 ≤ ULN 且任何 AST > ULN 或总胆红素 >1 至 1.5 倍 ULN 且任何 AST) 或中度 (总胆红素 >1.5 至 3 倍 ULN 且任何 AST) 肝功能不全方面，未观察到olutasidenib药代动力学方面有临床显著差异。

严重肾功能不全（CLcr 15 至 29 mL/min，按 Cockcroft-Gault 估计）、肾衰竭（CLcr <15 mL/min，按 Cockcroft-Gault 估计）、接受透析的患者以及严重肝功能不全患者（总胆红素 >3 x ULN，且有任何 AST）对olutasidenib 药代动力学的影响尚不清楚或尚未完全确定。

药物相互作用研究

临床研究

强效 CYP3A 和 P-糖蛋白 (P-gp) 抑制剂：当与多剂量强效 CYP3A 和 P-gp 抑制剂 (伊曲康唑) 同时使用时，未观察到olutasidenib 药代动力学的临床显著差异。

强 CYP3A4 诱导剂：当与多剂量强 CYP3A 诱导剂（利福平）同时使用时，olutasidenib C max降低 43%，AUC 降低 80%。

体外研究

CYP 酶：olutasidenib诱导 CYP3A4、CYP2B6、CYP1A2、CYP2C8 和 CYP2C9。

olutasidenib不抑制 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4/5。

转运系统：olutasidenib不是 BCRP、BSEP、MRP2、MRP3 或 MRP4 的底物。

Ivosidenib 在临床相关浓度下不会抑制 BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1 和 OCT2。Ivosidenib 是 OAT3 和 P-gp 的抑制剂。

Olutasidenib 是 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT3、OCT2、MATE1 和 MATE2K 的抑制剂。Olutasidenib 不抑制 BSEP、MRP2、MRP3、MRP4 或 OAT1。

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 非临床毒理学

11.1 致癌作用、致突变作用、生育能力受损

尚未对olutasidenib 进行致癌性研究。olutasidenib在体外细菌回复突变试验 (Ames)、体外人类淋巴细胞微核试验和体内大鼠骨髓微核试验中均未发现遗传毒性。尚未对olutasidenib进行动物生育力研究。

11.2 动物毒理学和/或药理学

olutasidenib在体外和体内均有光毒性。在有色大鼠中，连续 3 天口服olutasidenib，并在 后一次服药后 2 小时暴露于紫外线下，导致皮肤出现红斑，并持续 72 小时。

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 临床研究

12.1 急性髓系白血病

REZLIDHIA的疗效在一项开放标签、单臂、多中心临床试验（研究 2102-HEM-101，NCT02719574）中得到评估，试验对象为 147 名患有 IDH1 突变的复发或难治性 AML 成年患者。

使用 Abbott RealTime™ IDH1 检测回顾性地确认血液或骨髓中的 IDH1 突变。REZLIDHIA 以 150 毫克的剂量每日两次口服，直至病情进展、出现不可接受的毒性或进行造血干细胞移植。147 名患者中有 16 名（11%）在REZLIDHIA治疗后接受了干细胞移植。

基线人口统计学和疾病特征如表4所示。

疗效以完全缓解（CR）+完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）的比例、CR+CRh持续时间、输血依赖转为输血不依赖的比例确定，疗效结果见表5。中位随访时间为10.2个月（范围：0.2～38.1个月），中位治疗持续时间为4.7个月（范围：0.1～26.0个月）。

对于达到 CR 或 CRh 的患者，达到 CR 或 CRh 的中位时间为 1.9 个月（范围：0.9 至 5.6 个月）。所有达到 CR 或 CRh 佳反应的患者均在开始REZLIDHIA治疗后 5.6 个月内达到这一水平。

总体而言，在基线时依赖红细胞 (RBC) 和/或血小板输血的 86 名患者中，有 29 名 (34%) 在基线后的任何 56 天内不再依赖红细胞和血小板输血。在基线时不依赖红细胞和血小板输血的 61 名患者中，有 39 名 (64%) 在基线后的任何 56 天内仍不依赖输血。

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 如何供应/储存和处理

如何供应

贮存

储存温度为 20°C 至 25°C（68°F 至 77°F）；允许温度变化范围为 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）。

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 患者咨询信息

分化综合症

告知患者在开始治疗后 1 天至治疗后 18 个月内可能出现分化综合征的风险。要求患者立即向其医疗保健提供者报告任何提示分化综合征的症状，例如发烧、咳嗽或呼吸困难、尿量减少、低血压、体重增加或手臂或腿部肿胀，以便进一步评估。

肝毒性

告知患者可能对肝脏产生的影响，并立即向医疗保健提供者报告任何相关体征和症状，如右上腹部不适、尿液颜色深、黄疸、厌食或疲劳，以进行进一步评估。

胃肠道不良反应

告知患者可能出现恶心、便秘、腹泻、呕吐、腹痛和粘膜炎等胃肠道反应的风险。要求患者向其医疗保健提供者报告这些事件，并建议患者如何应对这些事件。

哺乳

建议女性在使用REZLIDHIA治疗期间以及 后一次服药后 2 周内不要母乳喂养。

剂量和储存说明

•建议患者将胶囊整个吞下。不要掰开、打开或咀嚼胶囊。

•建议患者空腹服用REZLIDHIA （饭前至少 1 小时或饭后 2 小时）。

•告知患者，如果呕吐了一剂REZLIDHIA，请不要服用替代剂量；等到下一次预定剂量。

•如果漏服REZLIDHIA一剂或未在通常时间服用，请指导患者尽快服药，除非下一剂应在 8 小时内服用。患者第二天可以恢复正常用药时间。

•将REZLIDHIA存放在室温 20°C 至 25°C (68°F 至 77°F) 下。

制造商

制造商：Catalent Greenville, Inc. 1240 Sugg Pkwy, Greenville, NC 27834

制造商：Rigel Pharmaceuticals, Inc. South San Francisco, CA 94080