对于先前未接受过治疗的晚期肾细胞癌患者，卡博替尼联合纳武单抗和伊匹单抗治疗的疗效和安全性尚不清楚。

方法

在这项 3 期双盲试验中，我们招募了晚期透明细胞肾细胞癌患者，这些患者之前未接受过治疗，并且根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟分类，预后风险为中等或较差。患者被随机分配接受每日 40 mg卡博替尼加纳武单抗和伊匹单抗治疗（实验组）或匹配安慰剂加纳武单抗和伊匹单抗治疗（对照组）。纳武单抗（3 mg/kg体重）和伊匹单抗（1 mg/kg）每 3 周给药一次，共 4 个周期。随后患者接受纳武单抗维持治疗（480 mg，每 4 周一次）， 长 2 年。主要终点是无进展生存期，根据《实体肿瘤疗效评价标准》1.1 版，由盲法独立审查确定，并在接受随机分组的前 550 名患者中进行评估。次要终点是总生存期，在所有接受随机分组的患者中进行评估。

结果

总共有 855 名患者接受了随机分组：实验组 428 名，对照组 427 名。在接受随机分组的前 550 名患者中（实验组 276 名，对照组 274 名），实验组 12 个月无进展生存率 0.57，对照组 0.49（疾病进展或死亡的风险比为 0.73；95% 置信区间为 0.57 至 0.94；P=0.01）；实验组 43% 的患者和对照组 36% 的患者有反应。实验组 79% 的患者和对照组 56% 的患者发生了 3 级或 4 级不良事件。总体生存率的随访仍在进行中。

结论

对于未经治疗的晚期肾细胞癌患者，如果预后风险中等或较差，使用卡博替尼联合纳武单抗和伊匹单抗治疗可显著延长无进展生存期，比单独使用纳武单抗和伊匹单抗治疗则效果更佳。实验组 3 级或 4 级不良事件发生率高于对照组。

酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂是治疗晚期透明细胞肾细胞癌的标准药物，可单独使用或联合使用。在3 期 CheckMate 214 试验中，试验对象为根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟 (IMDC) 分类具有中等或较差预后风险的晚期肾细胞癌患者，使用纳武单抗和伊匹单抗进行一线治疗可获得比舒尼替尼更高的总体生存率和客观缓解率。然而，接受纳武单抗和伊匹单抗治疗的患者中，20% 的患者病情进展，这是 佳反应。

卡博替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向多种参与肿瘤生长、血管生成、转移和免疫调节的受体酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体、MET 和 TAM 激酶家族 (TYRO3、AXL、MER)。在CABOSUN 试验中，卡博替尼作为单药使用，在 3 期 CheckMate 9ER 试验中与舒尼替尼相比，改善了未经治疗的晚期肾细胞癌患者的预后。CheckMate 9ER 试验中的一项探索性分析包括一小群接受卡博替尼与纳武单抗和伊匹木单抗治疗的患者，结果表明，这种三联方案具有临床活性和可接受的安全性。

3 期 COSMIC-313 试验正在评估卡博替尼联合纳武单抗和伊匹单抗治疗与安慰剂联合纳武单抗和伊匹单抗治疗的效果，这些患者均未接受过治疗，且根据 IMDC 分类属于中风险或高风险。我们在此报告了 批结果，包括无进展生存期的结果。

方法

患者

符合条件的患者年龄为 18 岁及以上，并经组织学证实患有晚期或转移性肾细胞癌，且有透明细胞成分。患者需满足以下条件：IMDC 风险为中等或较差；根据《实体肿瘤疗效评价标准》（RECIST）1.1 版可测量病变；卡氏体能状态评分为 70 分或更高（评分范围为 0 至 100 分，分数越低，残疾程度越严重）；以及有存档或新鲜肿瘤组织用于程序性死亡配体 1 (PD-L1) 定量。

如果患者之前接受过晚期肾细胞癌的全身抗癌治疗，则将被排除。允许接受过一次全身辅助治疗，但 PD-L1 或程序性死亡 1 和细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 抑制剂联合治疗除外。其他排除标准包括脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非疾病得到充分治疗且病情稳定；未受控制的、临床上显著的疾病，包括自身免疫性疾病；以及在随机分组前 14 天内使用过免疫抑制药物（每天服用 >10 mg泼尼松或等效药物）。

试验设计

在这项 3 期随机、双盲、安慰剂对照试验中，患者以 1:1 的比例随机分配接受卡博替尼加纳武单抗和伊匹单抗（实验组）或安慰剂加纳武单抗和伊匹单抗（对照组）。随机化根据 IMDC 风险（中等 vs. 较差）和地区（美国、加拿大、欧洲、澳大利亚或新西兰 vs. 拉丁美洲或亚洲）进行分层。

两组均每 3 周静脉注射 nivolumab（3 mg/kg体重）和 ipilimumab（1 mg/kg），共治疗 4 个周期，之后接受 nivolumab 维持治疗（每 4 周 480 mg）， 长治疗 2 年。每日口服卡博替尼（40 mg）或安慰剂一次。禁止组间交叉。所有药物都允许延迟给药，但仅允许减少卡博替尼（至每天 20 mg，然后每隔一天 20 mg）和安慰剂的剂量。允许重新增加剂量。对患者进行治疗，直至观察到临床益处的丧失或出现不可接受的毒性作用。停止试验方案中某一组成部分的治疗并不要求停止其他组成部分的治疗，并且患者可以在病情进展后继续接受治疗。

终点和评估

主要终点是无进展生存期，根据 RECIST 1.1 版评估，在前 550 名随机分组患者（无进展生存期人群）中评估。无进展生存期由独立放射学委员会评估，其成员不知晓试验分组情况。次要终点是总生存期，在所有随机分组患者（意向治疗人群）中评估。其他终点包括根据 RECIST 1.1 版的客观肿瘤缓解（由盲法独立审查确定）、缓解持续时间和安全性。在基线、第 10 周、每 8 周至第 50 周以及之后每 12 周使用计算机断层扫描或磁共振成像进行肿瘤评估。研究者还评估了无进展生存期和缓解情况。前 14 周每 1 至 2 周评估一次安全性，之后每 4 周评估一次，并在治疗后 30 天和 100 天进行随访。根据美国国家癌症研究所《不良事件常用术语标准》第 5.0 版对不良事件进行分级。使用 Dako PD-L1 IHC 28-8 pharmDx 测试评估 PD-L1 状态。

试验监管

方案已获得各试验中心的机构审查委员会或伦理委员会批准。试验按照《赫尔辛基宣言》和《药物临床试验管理规范》的原则进行。所有患者均提供了书面知情同意书。试验的安全性由独立的数据和安全监察委员会监察。试验由指导委员会成员与申办方（Exelixis）和合作伙伴（百时美施贵宝）合作设计。数据由研究者及其团队收集，分析由申办方进行。作为研究中心协议的一部分，研究者同意对试验的所有方面（包括数据）保密。作者保证数据的完整性和准确性，以及试验对方案的忠实度。初稿由几位作者在申办方资助的医学写作支持下合作撰写。所有作者均审阅了稿件并批准投稿发表。

统计分析

试验设计的目标样本为 840 名患者。由于评估总生存期所需的样本量大于评估无进展生存期所需的样本量，我们计划对接受随机分组的前 550 名患者进行无进展生存期评估，这样可以在较小的人群中进行较长时间的随访，并尽量减少计划事件中早期进展过多而导致的潜在偏差。对于无进展生存期（主要终点）的分析，我们估计 249 起事件（疾病进展或死亡）将提供 90% 的功效来检测实验组与对照组相比的风险比 0.66，使用双侧对数秩检验进行评估，显著性水平为 0.05。 初，计划对接受随机分组的前 440 名患者进行无进展生存期评估。然而，经过 17 个月的 低随访后，仅发生了 209 起事件（84% 信息分数），事件发生率有所下降。为了在合理的时间范围内发生 249 起事件，根据协议中预先规定的条款，无进展生存期的样本扩大到接受随机分组的前 550 名患者。

对于总生存期（次要终点）的分析，我们估计，840 名患者中 433 人死亡将提供 90% 的功效来检测出实验组与对照组相比的死亡风险比 0.73，该结果通过双侧对数秩检验进行评估，显著性水平为 0.05。我们使用了分层检验程序来控制与检验多个终点相关的 I 型错误膨胀，总生存期的临界 P 值取决于分析时（期中或 终分析）的信息分数。在进行无进展生存期的主要分析时，我们还进行了一项预设的总生存期期中分析；在审查了疗效和安全性数据后，独立数据和安全监测委员会建议继续进行试验。计划在 Lan–DeMets O'Brien–Fleming α 消耗函数下再进行一次总生存期期中分析。为了减少偏见，总体生存率的数据将对研究人员和患者保密，只有来自试验资助方的一小部分人才能访问数据，直到完成总体生存率的额外分析为止。

除主要和次要终点以外的疗效评估均视为描述性评估，无需进行多重性调整；不应使用置信区间代替假设检验。使用 Kaplan-Meier 方法估计无进展生存期和缓解持续时间以及相关置信区间。使用 Cox 比例风险模型估计无进展生存期的分层风险比和 95% 置信区间。使用 Clopper-Pearson 方法计算每组缓解点估计的双侧置信区间。

结果

患者

2019 年 6 月 25 日至 2021 年 3 月 29 日期间，共有 855 例患者接受随机分组（意向治疗人群）；428 例患者被分配至实验组，427 例患者被分配至对照组。接受随机分组的前 550 例患者被纳入无进展生存期人群（实验组 276 例，对照组 274 例）。两组人群的基线人口统计学和疾病特征均平衡（表1）。

2021 年 8 月 23 日观察到了预设的第 249 次疾病进展或死亡，中位随访时间为 14.9 个月（范围，10.8 至 26.0），该时间是在 2022 年初扩大无进展生存期人群时回顾性确定的。这些事件为主要终点分析和相关亚组分析提供了信息。2022 年 1 月 31 日这一较新的截止日期用于分析其他疗效和安全性终点，意向治疗人群的中位随访时间为 17.7 个月（范围，10.2 至 31.3），无进展生存期人群的中位随访时间为 20.2 个月（范围，16.1 至 31.3）。截至数据截止时，在意向治疗人群中，实验组 43% 的患者和对照组 39% 的患者正在继续接受试验方案的至少一种成分治疗。在意向治疗人群中（包括在数据截止时正在接受试验药物治疗的患者），实验组 30% 的患者和对照组 32% 的患者正在接受后续全身治疗。

功效

实验组12个月无进展生存率分别为0.57（95%可信区间[CI]，0.50～0.63）和0.49（95%CI，0.42～0.55）（疾病进展或死亡的风险比为0.73；95%CI，0.57～0.94；P=0.01）（图1）。实验组的中位无进展生存期未达到（95%CI，14.0个月至无法估计），对照组的中位无进展生存期为11.3个月（95%CI，7.7～18.2）。在预设的亚组分析中，除 IMDC 风险较低的患者亚组外，卡博替尼在纳武利尤单抗和伊匹单抗基础上添加的无进展生存期益处得以维持（图2）。

在无进展生存期人群（包括数据截止时发生的所有事件）的支持性分析中，盲法独立审核确定的实验组和对照组中位无进展生存期分别为16.9个月（95% CI，11.5至无法估计）和11.3个月（95% CI，7.7至14.0）（疾病进展或死亡的风险比，0.74；95% CI，0.58至0.94）。研究者确定的中位无进展生存期分别为13.8个月（95% CI，9.7至15.9）和11.2个月（95% CI，7.6至14.0）（疾病进展或死亡的风险比，0.79；95% CI，0.63至0.98）。在意向治疗人群中，根据盲法独立审查的中位无进展生存期：实验组为15.3个月（95% CI，12.7～22.5），对照组为11.3个月（95% CI，9.3～14.0）（疾病进展或死亡的风险比为0.74；95% CI，0.61～0.90）。

在无进展生存期人群中，根据盲法独立审核的结果，实验组 43%（95% CI，37～49）的患者和对照组 36%（95% CI，30～42）的患者达到缓解；两组均有 3% 的患者完全缓解。在预设的缓解亚组分析中，结果通常与无进展生存期人群的结果一致，但年龄在 65 岁及以上、IMDC 风险较高或 PD-L1 肿瘤比例评分（显示任何强度的 PD-L1 膜染色的存活肿瘤细胞百分比）为 1% 或更高的患者除外。

研究人员评估的治疗反应结果与盲法独立审查的结果一致。实验组 50%（95% CI，44 至 56）的患者出现治疗反应，对照组 41%（95% CI，35 至 47）的患者出现治疗反应。

暴露与安全

安全性人群包括接受指定方案中任何成分治疗且未接受未分配药物治疗的所有患者（实验组 426 例患者和对照组 424 例患者）。实验组和对照组接受试验方案治疗的中位持续时间分别为 10.9 个月（范围，0.2 个月至 28.5 个月）和 10.3 个月（范围，0.1 个月至 28.1 个月）。卡博替尼的中位日均剂量为 23.2 mg，安慰剂的中位日均剂量为 36.1 mg。实验组共有 29% 的患者和对照组共有 41% 的患者在疾病进展后继续接受试验治疗。实验组因不良事件而调整剂量的频率高于对照组（91% vs. 71%），任何试验方案成分的剂量延迟（90% vs. 70%）以及卡博替尼或安慰剂的剂量减少（54% vs. 20%）也是如此。

安全人群中几乎所有患者都发生了任何原因的不良事件（表3）。实验组79%的患者发生了3级或4级不良事件，对照组56%的患者发生了3级或4级不良事件。实验组发生率高于对照组的3级或4级不良事件包括丙氨酸氨基转移酶水平升高（实验组27%，对照组6%）、天冬氨酸氨基转移酶水平升高（实验组20%、对照组5%）和高血压（实验组10%、对照组3%）。

99%的实验组患者和91%的对照组患者发生了研究者认为与试验治疗方案相关的不良事件，两组分别有73%和41%的患者发生了3级或4级事件。45%的实验组患者和24%的对照组患者发生了导致停用任何药物的与试验治疗方案相关的不良事件：实验组28%停用卡博替尼，对照组14%停用安慰剂，实验组26%和对照组18%停用纳武利尤单抗，实验组30%和对照组12%停用伊匹木单抗。共有12%的实验组患者和5%的对照组患者因单一不良事件停用所有药物。与试验方案相关的 常见导致停止使用任何成分的不良事件是丙氨酸氨基转移酶水平升高（实验组为 19%，对照组为 4%）、天冬氨酸氨基转移酶水平升高（分别为 15% 和 3%）和免疫介导性肝炎（分别为 5% 和 1%）。

83% 的实验组患者和 65% 的对照组患者发生了与纳武利尤单抗、伊匹木单抗或二者均治疗相关的值得关注的不良事件，包括丙氨酸氨基转移酶水平升高（分别为 42% 和 16%）、天冬氨酸氨基转移酶水平升高（分别为 38% 和 14%）和腹泻（分别为 26% 和 13%）。58% 的实验组患者和 35% 的对照组患者同时使用大剂量糖皮质激素治疗任何持续时间的不良事件，18% 和 10% 的患者使用大剂量糖皮质激素治疗超过 30 天。

实验组有 5 例患者（1%）（急性肝功能衰竭、胃肠道出血、肝功能衰竭、免疫介导性肝炎和呼吸衰竭各 1 例）和对照组有 4 例患者（1%）（心肌炎、溃疡穿孔、肾功能衰竭和猝死各 1 例）发生了与试验方案相关的、发生在试验方案 后一次给药前 100 天内的死亡。

讨论

这项随机、双盲、3 期试验纳入了未经治疗的中度或高 IMDC 风险晚期肾细胞癌患者，结果表明，卡博替尼联合纳武单抗和伊匹单抗治疗的无进展生存期显著长于单独使用纳武单抗和伊匹单抗治疗。先前研究对酪氨酸激酶抑制剂联合抗 PD-1 药物用于晚期肾细胞癌一线治疗进行了亚组分析，结果提示，与舒尼替尼相比，免疫检查点抑制剂联合治疗对高风险患者的益处大于对中度风险患者的益处。在本试验中，在免疫检查点抑制剂双联疗法（nivolumab 和 ipilimumab）中添加酪氨酸激酶抑制剂似乎并未在高风险患者亚组中带来优于单独使用 nivolumab 和 ipilimumab 的好处，尽管可解释性因亚组规模较小而受到限制，并且人群差异使试验间比较变得复杂。根据个体 IMDC 风险因素进行探索性分析可能会进一步深入了解与结果相关的患者特征。

实验组和对照组中分别有 43% 和 36% 的患者出现缓解。 佳缓解表现为疾病进展的患者分别有 8% 和 20%。两组完全缓解的患者比例相似，与 CheckMate 214 试验中 nivolumab 加 ipilimumab 的疗效以及酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂联合治疗的关键性研究相比，该试验中未接受肾切除术的患者比例高于其他晚期肾细胞癌 3 期试验中所报告的比例，而且肾肿瘤是一种常见的持续性病变，这可能降低了完全缓解患者的百分比。经过更长时间的随访，完全缓解患者的百分比是否会增加还有待观察。

实验组的不良事件发生率高于对照组，且严重程度高于对照组。实验组中与卡博替尼和免疫检查点抑制剂相关的不良事件（例如肝酶升高、腹泻和皮肤反应）以及因不良事件而停药的发生率高于对照组。肝转氨酶升高是实验组中 常见的 3 级或 4 级不良事件，也是导致停用任何药物的 常见与试验方案相关的事件。实验组中使用高剂量糖皮质激素来控制免疫介导的不良事件的频率更高。两组中与试验方案相关的死亡事件均很少发生。这些观察结果强调了开始治疗后频繁进行常规监测、调整剂量和支持性护理对于控制不良事件的重要性。

本试验的局限性包括意向治疗人群的随访时间相对较短，而且考虑到观察到的事件数量和随访时间，总生存期（这是该方案临床实施的重要终点）数据尚不成熟。在CheckMate 214 试验中，接受纳武单抗和伊匹单抗治疗的患者的中位总生存期为 47 个月，因此生存期的随访可能会延长。其他局限性包括难以确定卡博替尼或免疫检查点抑制剂重叠不良反应的因果关系，因为这两种药物都可能导致肝脏和胃肠道影响。向研究者隐瞒试验组分配情况也可能给不良事件的管理带来挑战。其他正在进行的 3 期试验正在评估酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合，作为三联疗法（ClinicalTrials.gov 编号为NCT04736706）或以顺序方式给药（NCT03793166），其结果可能进一步指导联合疗法的使用。

对于未经治疗的晚期肾细胞癌患者，如果预后风险中等或较差，使用卡博替尼联合纳武单抗和伊匹单抗治疗可显著延长无进展生存期，而单独使用纳武单抗和伊匹单抗治疗则效果更佳。实验组的不良事件和停药率高于对照组。总体生存率的随访仍在进行中。