根据发表在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上的Ib/II期研究111/KEYNOTE-146（NCT02501096）的 新数据，仑伐替尼（Lenvatinib）联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）使既往接受过治疗的晚期子宫内膜病患者获得了深度且持久的肿瘤缓解。

2023年3月，FDA加速批准仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期子宫内膜病患者，因为有数据表明，该方案治疗晚期子宫内膜病改善了肿瘤缓解。[2]此后不久，III期研究309/KEYNOTE-755启动，并证明该联合方案在PFS和OS数据方面优于医师选择的化疗方案。[3]研究111/KEYNOTE-146 近发表的数据是对之前使用该方案报告的结果进行的长期随访，研究者认为，111/KEYNOTE-146结果与309/KEYNOTE-755试验的结果一致。[1]

本研究中的患者年龄≥18岁，ECOG评分≤1分，预期寿命≥12周。仑伐替尼20 mg，每日1次口服；帕博利珠单抗200 mg，每3周1次静脉给药，每3周为一个周期。仑伐替尼的中位剂量强度为13.84 mg, 每日一次，帕博利珠单抗的中位治疗周期数为10.1。试验在以下时间点评估肿瘤：基线时评估，前24周每6周评估1次，以及按照免疫相关RECIST标准每9周评估1次。主要终点是第24周时的客观缓解率（ORR），次要终点是ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。总体而言，患者的平均年龄为65.1岁，PD-L1状态为阳性（49.1%）、阴性（39.8%）和无法获得（11.1%）。ECOG评分分别为0分（49.1%）和1分（50.9%），51.9%的患者接受过1种治疗方案，48.1%的患者接受过2种或2种以上治疗方案。组织学亚型依次为子宫内膜样腺病（50.9%）、浆液性腺病（32.4%）、时尚细胞腺病（5.6%）、去分化/未分化病（0.9%）和非特殊类型腺病（0.9）。

疗效数据

数据截止日期为2023年3月18日，中位随访34.7个月（95% CI: 30.9~41.2）时，108例患者的中位PFS为7.4个月（95% CI: 5.2~8.7），中位OS为17.7个月（95% CI:15.5~25.8）。至缓解的平均时间为3.2个月，在主要数据分析截止日期的所有既往接受过治疗的患者均被纳入 新分析。

患者的ORR为39.8%（95% CI: 30.5~49.7），其中8.3%获得完全缓解（CR；n=9），31.5%获得部分缓解（PR；n=24），42.6%达到疾病稳定（SD；n=46）状态。持久疾病稳定率为16.7%（n=18）。

此外，联合治疗方案的中位DOR为22.9个月（95% CI: 10.2-不可估计[NE]），临床获益率为56.5%（95% CI: 46.6~66.0）。疾病控制率为84.3%（95% CI: 73.9~89.1）。

无论组织学亚型或MMR状态如何，患者均有肿瘤缓解。在更新的数据中，患者被分入非微卫星高度不稳定（non-MSI-H）/错配修复正常（pMMR；n=94）亚组以及MSI-H/错配修复缺陷（dMMR；N=11）亚组。两组患者的中位PFS分别为7.4个月（95% CI: 4.4~7.6）和26.4个月（95% CI: 4.0~NE），ORR分别为38.3%（36例）和63.6%（7例）。non-MSI-H/pMMR患者的中位OS为17.2个月（95% CI: 15.0~25.8），MSI-H/dMMR患者的中位OS为NE（95% CI:7.4~NE）。此外，non-MSI-H /pMMR肿瘤患者的中位DOR为23.0个月（95% CI:8.5-NE），而MSI-H/dMMR肿瘤患者的中位DOR为21.2个月（95% CI:7.3-NE）。研究者指出，在4年时，两个亚组的DOR仍处于较高范围。

此外，在更新后的分析中，29.6%（n=32）的原始患者人群仍在接受治疗或接受生存随访，5.6%仍在接受仑伐替尼联合治疗或仑伐替尼单药治疗。数据显示，76例患者已停止研究。

安全性

共有104例（96.3%）患者在治疗过程中发生不良事情（AE）。 常见的3级或更严重的治疗相关不良事情（TRAE）包括高血压（33.3%）、脂肪酶升高（9.3%）、疲劳（8.3%）和腹泻（7.4%）。

≤3级治疗期间出现的不良事情（TEAE）发生率为87.0%，≥4级TEAE的发生率为9.3%。在主要分析中，32.4%的患者报告了严重治疗相关TEAE，2例患者因治疗伤亡。治疗相关TEAE导致21.3%的患者停药，其中8.3%因两药停药，17.6%因仑伐替尼停药，15.7%因帕博利珠单抗停药。

67.6%的患者因TEAE降低了仑伐替尼的剂量。74.1%的患者中断了给药（联合用药，31.5%；仑伐替尼, 71.3%；帕博利珠单抗, 43.5%）。

高血压、脂肪酶升高、疲劳和腹泻是 常见的≥3级TEAE。 常见的任何级别AE包括高血压（60.2%）、腹泻（53.7%）、疲劳（53.7%）、食欲下降（50.0%）、甲状腺功能减退（46.3%）和恶心（43.5%）。

常见治疗相关TEAE

“仑伐替尼加帕博利珠单抗具有可控的安全性，总体上与各种单药治疗方案的已知安全性相当，”研究作者写道。“这项随访分析显示，接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的晚期子宫内膜病患者获得深度和持久的肿瘤缓解，”纪念斯隆·凯特林（Memorial Sloan Kettering）的肿瘤内科医师Vicky Makker在研究中写道。"与基于历史数据的预期相比，联合治疗继续显示出令人信服的PFS和OS获益。研究作者 后指出，虽然研究11/KEYNOTE-146试验存在单组研究、入组人数少等局限性，但在疗效和安全性方面，其结果与全球性研究III期309/KEYNOTE-775一致。作者总结：“这些结果证实了仑伐替尼以推荐的起始剂量（20 mg口服，每日1次）进行联合治疗，并实施个体化的剂量中断/调整或停药管理对于既往接受过治疗的晚期子宫内膜病患者的获益。”

仑伐替尼的药理机制

仑伐替尼主要通过抑制多种与肿瘤生长密切相关的激酶靶点，如血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等，从而抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成。这种多靶点抑制的特性，使得仑伐替尼在抗肿瘤治疗中展现出了强大的效力。它不仅能够直接抑制肿瘤细胞的生长，还能通过抑制肿瘤血管的形成，切断肿瘤的营养供应，进一步抑制肿瘤的发展。

临床应用与疗效

在临床实践中，仑伐替尼主要用于治疗既往未接受过全身系统治疗的、不可切除的肝细胞癌患者。作为一线治疗药物，仑伐替尼能够显著延长患者的无进展生存时间和总生存时间，提高患者的生存质量。此外，对于原发性肝癌且肝功能较好的患者，仑伐替尼也表现出了明确的疗效。其抗肿瘤血管生成及血管再正常化的功效，不仅提高了免疫效果，还从整体上改善了肿瘤微环境，为患者带来了更好的治疗效果。

剂量与给药方式

仑伐替尼通常以甲磺酸仑伐替尼胶囊的形式给药，剂量根据患者的体重进行调整。对于体重小于60公斤的患者，推荐日剂量为8毫克，每日一次；而对于体重大于或等于60公斤的患者，则推荐日剂量为12毫克，每日一次。这种个性化的剂量调整方式，旨在确保患者能够获得 佳的治疗效果，同时减少不良反应的发生。

不良反应与注意事项

尽管仑伐替尼在抗肿瘤治疗中展现出了显著的疗效，但患者在使用过程中仍需注意其可能引发的不良反应。常见的不良反应包括胃肠道反应（如腹泻、腹痛、恶心、呕吐等）、肾脏和泌尿系统异常（如蛋白尿、肾衰竭等）、心血管系统异常（如高血压、异常出血等）以及肝脏毒性等。因此，在使用仑伐替尼时，医生需要密切关注患者的身体状况，并根据患者的反应及时调整治疗方案。此外，对于特定人群（如75岁及以上的患者、高加索人患者、女性患者或肝功能不全的患者）来说，其耐受性可能较低，因此需要更加谨慎地调整剂量和监测不良反应。

展望未来

随着抗肿瘤药物研发的不断深入和临床应用的不断拓展，仑伐替尼在肿瘤治疗领域的应用前景将更加广阔。未来，我们可以期待更多关于仑伐替尼的临床研究数据公布，以进一步验证其疗效和安全性。同时，随着医疗技术的不断进步和医保政策的逐步完善，仑伐替尼等优质抗肿瘤药物将更加普及和可负担，为更多肿瘤患者带来生命的希望。

(以下内容仅供参考，具体用药详情请谨遵医嘱）

仑伐替尼-说明书 

适应症

1、肝细胞癌：用于治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。

2、分化型甲状腺癌：单药用于局部复发/转移、进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。

3、肾细胞癌：与依维莫司联用，用于治疗既往接受过血管内皮生长因子靶向疗法的晚期肾细胞癌患者。

4、联合Keytruda(可瑞达,PD-1肿瘤免疫疗法)治疗晚期子宫内膜癌。

用法用量(具体用药详情请谨遵医嘱）

1、甲状腺癌（DTC）推荐剂量：24毫克，口服，每日一次。

2、肾细胞癌（RCC）推荐剂量：18毫克乐伐替尼+5毫克依维莫司，口服，每日一次。

3、肝癌（HCC）推荐剂量：体重≥60kg，12mg/天；体重＜60kg，8mg/天，口服，每日一次。

乐伐替尼联合PD-1对晚期肝癌、肝内胆管癌、晚期肾癌、晚期子宫内膜癌也有非常好的小规模临床数据，此前报道乐伐替尼联合PD-1用于晚期肝癌，仅仅6周，肿瘤居然消失的真实案例。

不良反应

乐伐替尼 常见的不良反应（发生率大于或等于30％）是高血压，疲劳，腹泻，关节痛肌痛，食欲下降，体重下降，恶心，口腔炎，头痛，呕吐，蛋白尿，手足综合症发音困难等。

禁忌症

1、患者对仑伐替尼或药物中的任何成分产生了过敏反应，如荨麻疹、呼吸急促、面部肿胀等禁用；2、孕妇和哺乳期妇女禁用；3、患有严重的肝功能损害的患者禁用；4、患者在开始治疗之前应该确保他们的高血压得到了充分控制；5、患者之前曾经因使用仑伐替尼而出现手足综合症，且症状未能适当恢复应禁用。

1. 心血管疾病禁忌症

仑伐替尼治疗过程中，由于其对血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抑制作用，可能导致心血管系统的不良反应。因此，患有严重心血管疾病的患者，如心肌梗死、不稳定心绞痛、充血性心力衰竭等，应禁忌使用仑伐替尼。这是因为该药物可能加重现有的心血管疾病，对患者的生命健康造成进一步的危害。

2. 不可逆性肝功能损害禁忌症

仑伐替尼通过抑制多个靶点，包括肝细胞生长因子受体(HGFR)。由于其抗肿瘤活性，仑伐替尼在肝癌的治疗中被广泛使用。对于具有严重肝功能损害的患者，使用仑伐替尼可能加重病情，并造成不可逆性的肝功能损伤。因此，严重的肝脏损害是禁忌使用该药物的情况。

3. 甲状腺功能亢进禁忌症

仑伐替尼在甲状腺癌的治疗中发挥重要作用。对于存在甲状腺功能亢进的患者，即甲状腺激素水平异常升高的情况，应禁忌使用仑伐替尼。这是因为该药物可能进一步增加甲状腺激素的水平，导致患者病情恶化。

4. 孕妇和哺乳期妇女禁忌症

仑伐替尼可能对胚胎和婴儿造成危害，因此孕妇和哺乳期妇女应该避免使用该药物。在动物研究中发现，仑伐替尼可导致胚胎的死亡、胎儿发育畸形等不良反应。因此，在生育年龄范围内的女性使用仑伐替尼前，需要进行严格的避孕措施。

仑伐替尼是一种广泛应用于肾癌、肝癌和甲状腺癌等多种癌症治疗的药物。由于其对心血管系统和肝脏的潜在不良影响，以及在甲状腺功能亢进和妊娠期的不安全性，仑伐替尼存在一定的禁忌症。患者在接受仑伐替尼治疗之前，应与医生充分沟通，了解药物的安全性和适应症，以便在合适的情况下做出明智的治疗选择。

注意事项

1、高血压：需要治疗控制血压。3级高血压需要 佳的抗高血压治疗。如有对危及生命的高血压需停药。

2、心力衰竭：监测的临床症状或心功能失代偿的迹象。3级心功能不全需要谨慎用药，对4级心功能不全需停药。

3、动脉血栓事件：发现动脉血栓栓塞事件，请停药。

4、肝毒性：乐伐替尼开始前监测肝功能，并在整个治疗过程中定期检查。3级或以上的肝损害需谨慎用药，肝功能衰竭需停药。

5、蛋白尿：乐伐替尼开始前监控蛋白尿，并定期贯穿始终。蛋白尿为≥2克24小时，需减量，肾病综合征需停药。

6、腹泻：可能是严重的和经常性。使用标准的抗腹泻治疗。3级腹泻需减量， 4级腹泻停药。

7、肾功能衰竭及减值：为3或4级肾功能衰竭损害时暂停用药。

8、胃肠道穿孔和瘘管形成：发现胃肠穿孔或危及生命的瘘的病人，请停药。

9、QT间期延长：监控，并纠正电解质异常。为3级或更高的QT间期延长，谨慎用药。

10、低钙血症：监测血钙水平，至少每月补充钙，必要时更换。

11、可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）：暂停服用，直到完全解决。

12、出血事件：3级出血暂停用药 ，4级出血停药。

13、促甲状腺激素抑制甲状腺功能异常：监控TSH水平，需要每月监测和使用甲状腺替代药物。

14、胚胎-胎仔毒性：可能会对胎儿造成伤害。告知潜在风险，使用有效的避孕措施。哺乳期服用，停止哺乳。

仑伐替尼价格

原研药价格：

仑伐替尼的原研药厂家为日本卫材公司，仑伐替尼上市时的初始定价为16800元一盒，每盒包含30粒4mg的药品，算下来每粒药的价格约为560元。2020年底，仑伐替尼以大约八成的降幅再次谈判成功，进入医保目录，价格降为3240元/盒。

仿制药价格：

仿制药价格很低，目前厂家来自印度、老挝、孟加拉等等。如有需要请扫描下方二维码添加客服微信获取报价单。

面对仑伐替尼原研药价格的多样性，无论是寻求性价比还是信赖原研品质，都请根据自身情况做出明智选择。我们鼓励您在了解价格的同时，也关注药品的疗效与安全性。您的用药体验如何？是否觉得物有所值？欢迎在评论区分享您的看法，为其他患者提供参考。

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