索托拉西布/sotorasib 中文说明书

adagrasib/阿达格拉西布 中文说明书（更新版）

摘要

KRAS 突变型肺癌是腺癌 (LUAD) 常见的分子亚类，这是一种异质性群体，取决于突变类型，它不仅影响致癌基因的功能，还影响癌症的生物学行为。此外，KRAS 突变会影响放射敏感性，但也会导致贝伐单抗和双膦酸盐耐药性。针对吸烟相关的 G12C 突变型 KRAS (sotorasib 和 adagrasib) 开发等位基因特异性不可逆抑制剂具有重要意义。根据试验数据，sotorasib 和 adagrasib 均获得 FDA 有条件批准，用于治疗先前接受过治疗的晚期 LUAD。与其他靶向疗法类似，临床使用 KRASG12C 抑制剂 (sotorasib 和 adagrasib) 会导致获得性耐药，这是由于 KRAS 和其他致癌基因的各种基因变化造成的。 近的临床研究旨在通过新的组合策略提高 G12C 抑制剂的疗效。

介绍

常见的肺癌组织学类型是腺癌 (LUAD)，占肺癌病例的一半，占非小细胞肺癌 (NSCLC) 的绝大多数。腺癌亚组的分子分类已经建立并广为人知，其中非亚裔患者中 常见的基因变异是 KRAS 突变 (1/3)，其次是 EGFR (5%–15%)，而在亚裔患者中，EGFR 突变是 常见的，其次是 KRAS 突变。其他相对常见的突变影响 BRAF 和 MET，按发生率计算，其次是所谓的涉及 ALK/ROS1 的易位癌，较少见的是 RET 或 NTRK。在相同的发生率水平下，MET 和 HER2 扩增也发生在这种组织学类型中。值得注意的是，HRR 突变也相对常见，尽管较少受到重视（在过去的十年中，靶向治疗改变了肺腺癌的治疗方法，而 KRAS 突变肺癌则处于孤儿药地位，但这种地位 近才发生了重大变化。

KRASG12C突变肺癌的分子流行病学

KRAS 突变肺癌有三种类型：1 型以粘液组织学和 TTF1 表达为特征，2 型以高 TMB 和 PDL1 表达为特征，而 3 型包含 KEAP 突变。其他研究根据基因表达特征进行了细分，并定义了 p16 突变体、p53 突变体和 STK11 突变体形式，它们均具有不同的表达谱。

肺癌中的 KRAS 突变主要有三种形式： 常见的是 G12C（约 40%），其次分别是约 20-20% 的 G12D 和 G12V。人们普遍认为肺癌中的 KRAS 突变与吸烟有关，但仅证实 G12C 突变与 G12D 突变有关，而 G12D 和 G12V 突变与染色体不稳定性和/或错配修复缺陷有关。吸烟与突变型 KRAS 的等位基因变异之间存在明显的关联：在近期吸烟者中， 常见的是 G12C 突变，而在非吸烟者中，G12V 突变占主导地位。非吸烟者 (∼10%) 中存在 G12C 突变表明被动吸烟的影响。

各种 KRAS 突变体在生化和信号传导功能上有所不同：在 G12C 突变体中，促有丝分裂 RAS-RAF-MEK 通路 为活跃，而在其他突变体中，AKT 信号传导似乎同样活跃，很可能是由于蛋白质的 RAF 亲和力发生了变化（表格1, Ref）。此外，单个突变体的特点是 GTP 酶活性或对 GAP 蛋白的敏感性存在差异。此外，单个突变体的 GDP/GTP 交换潜力在各种突变体中似乎也不同。还有其他数据支持突变型 KRAS 突变体背后不同的肺癌致癌作用：G12C 突变与 EGFR4 突变有关，G12D 突变往往有 PDGRA 突变，而含有 G12V 突变的肿瘤曾经有 PTEN 突变。KRAS 基因的等位基因失衡也可能影响其功能。在 KRAS 突变型肺腺癌中，野生型等位基因的杂合丢失非常常见（∼75%），使突变等位基因成为 起作用的 KRAS（一种纯合性），而突变等位基因的拷贝数增加则要少得多。其他分析定义了各种 KRAS 突变形式的致癌驱动作用，并发现 G12C 是肺癌中真正的主要驱动致癌基因，而不像 G12D/V 那样仅仅是与其他突变致癌基因协同作用的“微型驱动基因”。

KRASG12C 突变肺癌的生物学和治疗敏感性

大型 KRAS 突变型 LUAD 数据库的分析表明，这种类型的肺癌转移到肺部的可能性增加，但转移到肝脏和侵入胸膜表面的可能性降低。此外，研究还表明，在骨转移的情况下，KRAS 突变状态是一个独立的负面预后因素。至于化疗敏感性，大多数含有 KRAS 突变型的肿瘤对铂类疗法同样敏感，但 G12V 突变型似乎对这种化疗更敏感。另一项回顾性分析测试了贝伐单抗联合化疗的疗效，并证明它对 KRAS 野生型肿瘤更有效，这是由于 G12D 突变形式的耐药性。对骨转移性肺癌患者治疗结果的分析表明，KRAS 突变肿瘤似乎对放射疗法和双膦酸盐具有抗性，这与临床前模型的预测一致。 近对 G12D 突变肺癌的分析表明，与包括 G12C 在内的其他 KRAS 突变体相比，CD8 + T 细胞的密度、TMB 和肿瘤细胞 PDL1 的表达水平较低。更重要的是，免疫检查点抑制剂在 G12D 突变肺癌中的疗效较差。

针对突变型 KRAS 的新型药物

G12C 突变型 KRAS 抑制剂的竞争

尽管人们认为突变型 KRAS 抑制剂无法用药，但 终还是成功研发出了KRASG12C抑制剂。这里的挑战在于——与各种致癌酪氨酸激酶（其目标是增加激酶活性）相反——GTP 酶的目标是丧失功能，因此直接的酶抑制剂不是一种选择。另一方面，由于野生型 KRAS 是大多数正常细胞的关键信号传导成分，因此抑制剂必须对突变异构体具有高度选择性。因此，人们设计了一类新的抑制剂：等位基因特异性（即突变特异性）不可逆抑制剂。其想法是，由于 KRAS 在 GTP 结合状态下活跃，因此新型药物会在非活性状态下积累它，即 GDP 结合的 KRAS（ 3）。

同类 KRASG12C 抑制剂中的 种于 2013 年发布，2021 年一种用于治疗肺癌的药物获批，这是一个非常迅速的开发过程。安进公司凭借一种新药赢得了这场竞赛，该新药不仅具有等位基因特异性（G12C），而且还能与 GTP 结合中至关重要的新口袋（c95-99）结合。临床前数据表明，这种新型抑制剂不仅可以阻断有丝分裂原信号传导（RAS-RAF-MEK），而且可以与铂类化疗、MEK 抑制剂或免疫检查点抑制剂产生协同作用。本次竞赛的第二名由 Mirati 获得，他研发的 MRTX849/adagrasib 是一种化学性质不同但功能相似的化合物，该化合物具有非常好的药理学特性，并且具有非常好的血脑屏障渗透性，预示着其可用于治疗脑转移瘤。值得注意的是，AMG510 在循环中的半衰期为 5 小时，而 adagrasib 的半衰期为 23 小时。与此同时，还有几种其他 G12C 抑制剂被开发出来，有些甚至已进入临床试验阶段，但只有 GDC-6036 表现出早期临床疗效。

其他突变型 KRAS 抑制剂

G12D 抑制剂继续推动了该领域的发展，这种抑制剂在其他癌症中更为常见，但在肺腺癌中则少得多。不幸的是，不可逆抑制剂尚不存在，但开发了一种 G12D 选择性抑制剂：MRTX1133，它将 KRAS 蛋白锁定在 GTP 结合状态，目前正处于临床开发阶段。此外，还有其他新型抑制剂，如 KRAS12D1-3 和 RAS(ON)G12D。

泛 RAS 抑制剂

其他方向是开发所谓的泛 RAS 抑制剂。BI-2852 诱导 KRAS 同型二聚体，并被证实是 KRASG12D 选择性抑制剂。真正的泛 KRAS 抑制剂甚至已成功通过临床试验，那就是 RMC-6236，它是一种强效的 RAS(ON) 抑制剂，在 G12V 和其他罕见突变形式中表现出活性。

间接 RAS 抑制剂

RAS 的主要 GTP 交换蛋白之一是 SOS1，它是药物开发的靶点：市场上有几种新分子，其中一些已进入临床阶段。观察副作用情况会很有趣，因为这些抑制剂对所有 RAS 亚型和所有变体（野生型或突变型）都同样有效。RAS 蛋白在外显子 2 的 C32 位点被 SRC 和 SHP2 磷酸酶磷酸化。有几种 SHP2 阻滞剂正在开发中，其中一些已进入临床阶段。

KRASG12C 突变肺腺癌的新治疗选择

在过去近 20 年中，针对 EGFR 和 ALK 的治疗已成为患者日常护理的一部分，但与此同时，针对占比 大的驱动突变 KRAS 突变的靶向治疗直到 近几年才成为现实。我们目前对两种 KRAS 抑制剂 有经验；它们是 sotorasib 和 adagrasib。sotorasib 的 II 期试验是 Code-BreaK100，而 adagarasib 的 II 期试验是 Krystal-1 临床试验。

Code-BreaK100 试验研究了每日一次口服 960 mg sotorasib 对既往接受过铂类化疗的 KRASG12C 突变阳性晚期 NSCLC 患者的疗效。主要终点是基于独立中央审核的客观缓解（完全缓解或部分缓解）。关键次要终点包括缓解持续时间、疾病控制（完全缓解、部分缓解或疾病稳定）、无进展生存期、总体生存期和患者安全性。还分析了一些生物标志物的预测价值。在 126 名入选患者中，大多数（81.0%）既往接受过铂类化疗和 PD-1 或 PD-L1 抑制剂治疗。根据中央审核，124 名患者在基线时有可测量的疾病，可以评估治疗反应。46 名患者[37.1%；95% 置信区间 (CI)，28.6–46.2]，其中 4 例（3.2%）完全缓解，42 例（33.9%）部分缓解。治疗反应的中位持续时间为 11.1 个月（95% CI，6.9-不可评估）。100 例患者（80.6%；95% CI，72.6–87.2）获得疾病控制。中位无进展生存期为 6.8 个月（95% CI，5.1–8.2），中位总生存期为 12.5 个月（95% CI，10.0-不可评估）。126 例患者中有 88 例（69.8%）发生治疗相关不良事件，包括 25 例患者（19.8%）发生 3 级事件，1 例患者（0.8%）发生 4 级事件。还分析了按 PD-L1 表达、肿瘤突变负荷 (TMB) 和同时发生的 STK11、KEAP1 或 TP53 突变定义的亚组中的治疗反应。基于所有这些，在这项 II 期研究中，sotorasib 疗法在之前接受过治疗的 KRASG12C 突变 NSCLC 患者中显示出临床益处，且没有新的患者安全信号。

Krystal-1 研究评估了阿达格拉西（每次 600 mg，每日两次口服）对既往接受过铂类化疗和抗 PD1 或抗 PD-L1 免疫治疗的 KRASG12C 突变 NSCLC 患者的作用。主要终点是客观治疗反应 (ORR)，由独立的中央审查机构评估。次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和患者安全性。截至 2021 年 10 月 15 日，共有 116 名 KRASG12C 突变阳性 NSCLC 患者接受治疗（平均随访时间：12.9 个月）；98.3% 的患者既往接受过化疗和免疫治疗。在 112 名基线时有可测量疾病的患者中，48 名（42.9%）有确认的客观缓解，中位持续时间为 8.5 个月 [95% 置信区间 (CI)，6.2–13.8]，中位无进展生存期为 6.5 个月（95% CI，4.7–8.4）。截至 2022 年 1 月 15 日（中位随访期，15.6 个月），中位总生存期为 12.6 个月（95% CI，9.2–19.2）。在 33 名先前接受过治疗的稳定中枢神经系统转移患者中，颅内客观缓解率为 33.3%（95% CI，18.0–51.8）。97.4% 的患者发生了治疗相关不良事件；52.6% 的患者发生 1 级或 2 级事件，44.8% 的患者发生 3 级或更高级别事件（包括 2 起 5 级事件），6.9% 的患者需要暂停用药。总体而言，对于之前接受过治疗的 KRASG12C 突变 NSCLC 患者，adagrasib 显示出了临床疗效，并且没有出现新的患者安全警示。

下面，我们将根据这些试验的结果，回顾一下这两种药物之间可以验证哪些差异（表2)。在 II 期试验中，adagrasib 的 ORR (43%) 高于 sotorasib (37%)，adagrasib 的疾病进展 (PD) 率较低（sotorasib 为 16%，adagrasib 为 5%），如表 2。然而，由于缺乏头对头比较，应谨慎评估此类比较的结果。两种药物的中位 PFS 相似（sotorasib，6.6 个月，adagrasib，6.5 个月）。adagrasib 的药物相关不良事件比 sotorasib 更常见，因此，adagrasib 的治疗中断或剂量减少更常见（sotorasib，22% 和 adagrasib，52%）。sotorasib 的验证性 III 期试验是 Code-BreaK200，而 adagrasib 的验证性 III 期试验是 Krystal-12 研究。

在 2020 年 6 月 4 日至 2021 年 4 月 26 日的 Code-BreaK200 试验中，345 名患者以 1:1 的比例随机分配到 sotorasib (n=171) 或多西他赛 (n=174) 组。在 sotorasib 组，169 名 (99%) 患者和在多西他赛组，151 名 (87%) 患者接受了至少一个疗程的治疗。经过中位 17.7 个月的随访，该研究达到了其主要终点，即与多西他赛相比，sotorasib 的 PFS 显着增加，具有统计学意义[中位 PFS 5.6 个月 (95% CI 4, 3–7.8) vs 4.5 个月 (3.0–5.7)；HR：0.66 (0.51–0.86) p=0.0017]。Sotorasib 耐受性良好，与多西他赛相比，3 级或以上不良事件 [n=56 (33%) vs n=61 (40%)] 和严重治疗相关不良事件更少 [n=18 (11%) vs n=34 (23%)]。

对于 sotorasib， 常见的 3 级或以上治疗相关不良事件是腹泻 [n=20 (12%)]、丙氨酸氨基转移酶升高 [n=13 (8%)] 和天冬氨酸氨基转移酶升高 [ n=9 (5%)]。对于多西他赛，3 级或以上治疗相关不良反应是中性粒细胞减少症 [ n=13 (9%)]、疲劳 [n=9 (6%)] 和发热性中性粒细胞减少症 [n=8 (5%)]。总之，对于晚期 (IIIB/IV)、体能状态良好 (ECOG 0-1)、KRASG12C 突变的 LUAD 患者，如果已经接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗作为一线治疗，并且没有症状性脑转移，那么与多西他赛相比，sotorasib 可显著延长无进展生存期并表现出更有利的安全性。

在 Krystal-12 试验中，多西他赛也是对照药物，纳入标准与 CodeBreak200 研究相同，但随机化比例为 2:1，有利于阿达格拉西布。患者每天两次接受 600 mg阿达格拉西布，每 3 周接受 75 mg/体表面积的多西他赛。阿达格拉西布的 ORR 为 42.9%，PFS 为 6.5 个月。两种药物都表现出已知的副作用， 常见的毒性是腹泻、肌肉骨骼疼痛、疲劳和肝毒性。

在 NSCLC 中，大约 30%–40% 的患者在疾病过程中会出现脑转移。2022 年，Sabari 等人报道了阿达格拉西布的脑转移特异性活性。回顾性研究分析了 374 例存在 KRAS 突变的 NSCLC 患者（149 例存在 G12C 突变，225 例存在非 G12C 突变）的脑转移。总体而言，40% 的 KRASG12C 或非 G12C 突变患者在随访期间出现脑转移。77% 的患者在初次诊断后 3 个月内被诊断出同时出现脑转移。与存在其他致癌驱动突变的 NSCLC 患者相比，存在 KRAS 突变的 NSCLC 患者发生脑转移的几率较低。一项对 579 例转移性 NSCLC 患者的回顾性研究表明，携带 ROS1（36%）和 ALK（34%）突变/融合的 NSCLC 患者脑转移的发生率 高，其次是 EGFR（28%）和 KRAS（28%）。在没有驱动癌基因的 NSCLC 中，仅 21% 的患者发生了脑转移。脑转移对放射治疗的反应可能因驱动癌基因而异。Arrieta 等人的分析发现，携带 EGFR（64.5%）或 ALK（54.5%）突变的 NSCLC 患者对放射治疗的反应率高于没有驱动突变的患者（35%）。然而，在携带 KRAS 突变的 NSCLC 患者中，这一反应率仅为 20%，这进一步强调了对这类患者进行有效治疗的必要性。

目前，关于 sotorasib 对转移性 NSCLC 患者中枢神经系统活性的数据有限。虽然 Code-BreaK100 研究排除了患有活动性、未经治疗的脑转移瘤患者，但 16 名稳定型脑转移瘤患者中有 2 例对治疗完全缓解，12 例通过 sotorasib 治疗达到病情稳定，占颅内疾病控制患者的 88%。此外，已发表几篇关于脑转移瘤患者的案例研究，这些患者经 sotorasib 治疗后放射学消退，症状缓解。Yeh 等人报道了一名携带 KRASG12C 突变的 NSCLC 患者，其有症状的软脑膜受累和多发性脑转移瘤，接受了 sotorasib 单药治疗。患者在开始 sotorasib 治疗 2 周后出现临床改善，脑部 MRI 显示多个转移灶和脑膜受累有明显的放射学改善。在本例中，sotorasib 对未治疗的有症状转移有效。然而，严重的肝毒性迫使停止使用 sotorasib，导致病情恶化。因此，尽管 sotorasib 对影响中枢神经系统的转移也有效，但仍需要进一步的前瞻性研究。

Negrao 等人研究了阿达格拉西布对 KRYSTAL-1 研究中未经治疗的中枢神经系统转移性 KRASG12C 突变 NSCLC 患者的颅内疗效。共入组并评估了 25 名患者（平均随访期 13.7 个月），其中 19 名患者有可放射学评估的颅内活动。阿达格拉西布的安全性与之前报告的一致：10 名患者（40%）发生治疗相关 3 级不良事件，1 名患者（4%）发生 4 级不良事件，未发生 5 级不良事件。 常见的中枢神经系统特异性不良反应是味觉障碍（24%）和头晕（20%）。Adagrasib 颅内 ORR 为 42%、DCR 为 90%，PFS 为 5.4 个月、OS 为 11.4 个月，对于未接受治疗的中枢神经系统转移患者的治疗具有良好的前景。

KRAS 抑制剂 sotorasib 和 adagrasib 的临床试验结果令人鼓舞，但目前它们在治疗持续时间（PFS、OS）和副作用方面均不如 EGFR 抑制剂或 ALK 抑制剂。为了能够 有效地治疗这一庞大的患者群体并保证良好的生活质量，还需要进一步进行广泛的研究（主要针对预测标志物和耐药机制）。

原发性和获得性耐药机制

原发性耐药

KRAS 突变肺癌中有特征性的共现突变，如 STK11 和 KEAP1。研究表明，STK11 突变与免疫疗法耐药性有关。CodeBreak100 研究评估了 STK11 和 KEAP1 突变与 sotorasib 疗效之间的关系，发现 KEAP1 突变/STK11 野生型基因型的肿瘤缓解率 低，而 STK11 突变/KEAP1 野生型基因型的肿瘤缓解率 高。 近对用 G12C 抑制剂治疗的大量 G12C 突变肺癌队列进行的基因组分析显示，KEAP1、SMARC4 和 CDKN2A 的共现突变是抑制剂疗效的独立阴性预测因素，而 DDR 基因突变是阳性预测因素。

获得性耐药

肺癌患者对 sotorasib 治疗的获得性耐药具有多种发病机制。首先发现癌细胞中 G12C 突变的消失或野生型 KRAS 基因的扩增。其他与 KRAS 相关的基因改变是获得性的新突变类型 (G13V、G12D、G12V、V8L、V141I) 或影响 NRAS 的新突变。此外，EGFR 信号通路成员（如 EGFR 或 BRAF）的突变也会发生。尽管频率不高，但也有报道称 MET 或HER2扩增。

当对阿达格拉西产生耐药性时，据报道腺癌会向鳞状细胞癌发生组织学转变，这与 EGFR 抑制剂耐药性的情况有点相似。这种情况 有可能发生在原始肿瘤为腺鳞状细胞混合型的情况下，因为 KRAS 突变是腺癌特异性基因改变。在首先获得对阿达格拉西产生耐药性的情况下，也已发现新的 KRAS 突变（G12D/R/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C）。耐药机制不涉及 EGFR 信号传导，而是涉及 RET 信号传导，其突变影响 RET、BRAF 和 MAP2K1。此外，此处的基因扩增也涉及 MET，但有趣的是，耐药肿瘤中有几种基因融合，涉及 ALK、RET、FGFR3 和 BRAF。

KRAS 的抗药性突变可分为三大类。密码子 12 或密码子 61 的突变会降低 KRAS 蛋白水解 GTP 的能力。密码子 13 的突变会增加 GDP-GTP 交换，而 R68、H95、Y96 和 Q99 的突变会降低抑制剂的亲和力。

有趣的是，KRAS 突变肺癌的各种突变情况会影响对 sotorasib 或 adagrasib 耐药性的产生。H95 突变可能导致对 adagrasib 的耐药性，但不影响 sotorasib 的活性。另一方面，G13D、R68M、A59S/T 突变导致对 sotorasib 的耐药性，但保留了对 adagrasib 的敏感性。 后，m72 或 Q99 突变会导致对 adagrasib 的耐药性，但不影响对 sotorasib 的敏感性。基于这些数据，可以假设获得性耐药性的产生可以通过顺序使用另一种 G12C 抑制剂来治疗。

开发组合方法

观察到的临床疗效和正在发展的耐药性都刺激了新的临床方法来提高 G12C 抑制剂 sotorasib 和 adagrasib 的疗效（表3) 。由于G12C突变型肺癌是一种免疫学上热门的肿瘤，因此显然需要与 PD1/PDL1 抑制剂联合使用：sotorasib 的联合用药搭档是 AKG404（一种 PD1 抑制剂）；adagrasib 的联合用药搭档是 Pembrolizumab（也是一种 PD1 抑制剂）。由于 G12C 抑制剂的耐药机制之一涉及 EGFR 信号通路的重新激活，因此目前临床正在对 sotorasib 与阿法替尼（一种 EGFR 替罗嗪激酶抑制剂）的联合用药进行测试。对于两种 G12C 抑制剂来说，对结直肠癌的疗效是一个重大问题，因此需要使用抗 EGFR 抗体进行联合试验。其他有趣的新组合涉及贝伐单抗（抗 VEGF），因为这种疗法被证明对 KRAS 突变型肺癌无效。此外，G12C 抑制剂与卡铂/培美曲塞等传统化疗药物的联合试验已经开始。由于对 G12C 抑制剂的获得性耐药性可能涉及 PI3KCA（索托拉西布）等替代信号通路的重新激活，因此与 mTOR 抑制剂联合使用似乎是一种合理的方法。通过 SOS1 抑制剂（阻断 GEF 蛋白活化）或 SHP2 抑制剂（阻断重新激活机制）来增加 G12C 抑制剂的 KRAS 抑制效果是一种完全不同的方法。由于这些方法是泛 RAS 靶向的，因此，看看增加 G12C 抑制的效果会得到什么样的副作用奖励，这将是一个有趣的问题。

结论

KRAS 突变型肺腺癌是肺癌 常见的分子亚型，但它仍然是一种异质性实体，因为各个等位基因变异在生物学上是异质性的。KRAS 突变型肺癌 常见的等位基因变异是吸烟相关的 G12C，它成为突变特异性不可逆 KRAS 抑制剂的开发重点。更重要的是，两种 G12C 抑制剂 sotorasib 和 adagrasib 在晚期 G12C 突变型肺腺癌患者中临床有效，因此获得了有条件批准（与预期临床疗效的年度报告挂钩）。同时，与其他靶向疗法类似，使用 G12C 抑制剂后会产生临床耐药性，这是由于以 KRAS 基因的二次突变为主的各种生物学过程造成的。由于 G12C 抑制剂的临床疗效并不理想，因此仍有改进空间，这是开发各种 G12C 抑制剂组合方法的基础，包括免疫治疗剂、EGFR 抑制剂或 RAS 信号调节剂。由于突变型 KRAS 长期以来被认为是无法用药的，G12C 抑制剂的开发和临床成功为非 G12C 突变型 KRAS 抑制剂的开发铺平了道路，为针对包括肺腺癌在内的各种癌症中 常突变的人类致癌基因的靶向治疗新时代打开了大门。