肺癌是目前导致癌症患者死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）在其中所占比例 高。虽然BRAF突变在NSCLC患者中比例较低，但全球范围内每年仍造成约90,000例死亡[1]。目前，针对BRAF突变的晚期患者，靶向治疗是 有效的治疗方案。其中，曲美替尼和达拉非尼联合治疗，显著提高了BRAF V600突变的NSCLC患者的生存。

本期“少靶实战荟”将分享一例BRAF V600突变NSCLC患者的诊疗经过。在化疗进展后该患者使用了曲美替尼+达拉非尼双靶治疗方案，其无进展生存期（PFS）达到了15个月。该病例由中国医科大学附属 医院的刘教授点评。

病例简介

一、基本情况

基本信息：患者女性，62岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）PS评分1分。

现病史：患者因吞咽困难两次于外院就诊，诊断为右肺腺癌伴肺、胸膜、淋巴结转移，并接受化疗，为求进一步诊治收入我院。

既往史：既往患高血压， 高200/100mmHg，自服硝苯地平缓释片治疗，现已停药，血压可控；否认肝炎结核等传染病史。

个人史：无吸烟饮酒史。

家族史：父亲因食管癌、母亲因肺癌去世。

辅助检查：

（外院）2019年12月CT平扫示：右肺门占位性病变，大量胸腔积液，淋巴管炎，双肺多发结节考虑转移。

（外院）胸水查肿瘤细胞：单个核细胞中见炎细胞、间皮细胞及核异形细胞，结合免疫组化结果，支持肺来源的腺癌细胞。

（外院）免疫组化：CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、CK5/6（-）、CK8/18（+）、MC（±）、Calretinin（-）、Ki67（+<5%）、P53（零星+）。

（外院）胸水包埋蜡块NGS检测：BRAF p.(V600E)c.1799T>A突变。

临床诊断：右肺腺癌伴肺、胸膜、淋巴结（T3NxM1c，IV期）。

二．治疗经过

1.一线使用顺铂+培美曲塞，PFS1仅2个月

患者于2020年2月至2020年4月于外院行顺铂（0.1g）+培美曲塞（0.7g）方案化疗3周期。自觉化疗疗效不佳，且耐受差，疗效评估疾病进展（PD）。后服中药至2020年7月，吞咽困难症状持续加重。

2.二线“D+T”双靶治疗， 佳疗效PR，PFS2：15个月

2020年8月，患者于我院就诊，开始口服达拉非尼（150mg bid）及曲美替尼（2mg qd）。患者用药后自觉进食哽咽症状较前迅速缓解，体力恢复。患者服用靶向药初期发生一过性发热、皮疹、瘙痒、腹泻、颜面浮肿等1级不良反应（AE）。对症处理后缓解，耐受良好。后定期复查，疗效评估为部分缓解（PR）。

患者于2021年11月无意间于右腋窝下触及一结节，质韧可活动。患者一般状态可，偶有咳嗽，无咳痰胸痛。ECOG PS评分1分。患者于2021年11月22日行腋窝淋巴结穿刺活检，提示转移性腺癌，免疫组化结果提示肺来源可能性，PDL1表达90%阳性。PFS2：15个月。

3.三线患者接受曲美替尼联合达拉非尼+PD-1治疗，PFS3: 1个月

因家属拒绝化疗，行穿刺组织和外周血二代测序技术（NGS）基因检测，结果显示：微卫星稳定（MSS），低肿瘤突变负荷（TMB-LOW）：8.2/Mb(腋结)、4.1/Mb(基线)，血肿瘤突变负荷（b-TMB）：无法评价。腋窝淋巴结及血浆ctDNA 仍存在BRAF p.(V600E)突变。2021年12月2日，患者接受达拉非尼联合曲美替尼+PD-1抑制剂治疗1周期，具体为：替雷利珠单抗200mg d1，达拉非尼150mg bid，曲美替尼2mg qd。2021年12月23日，患者因气短加重，复查肺CT示患者右腋窝淋巴结，右肺病灶较前增大，右肺癌性淋巴管炎加重，疗效评估PD。

4.白蛋白紫杉醇、卡铂、安罗替尼四线治疗，PFS：4个月

患者于2021年12月24日开始行TC联合安罗替尼治疗方案治疗4周期，具体为：白蛋白紫杉醇100mg d1,d15，卡铂200mg d1,d15，安罗替尼8mg d1-d14，化疗1周后自觉右腋窝淋巴结明显缩小，疼痛较前明显改善。2022年4月因疫情延误治疗，患者再次出现腋窝疼痛，PFS4为4个月。

5.患者接受白蛋白紫杉醇联合安罗替尼联合PD-1抑制剂用于五线治疗，PFS5: 2个月

患者接受白蛋白紫杉醇，PD-1抑制剂+安罗替尼用于五线治疗，治疗2周期，疗效评估PD，PFS 2个月（局部淋巴结进展），后因疫情原因，患者未规律治疗。患者2022年12月因新冠疫情去世，总生存期（OS）为34个月。

BRAF突变NSCLC，“D+T”二线治疗有效提高治疗效果

肺癌是我国发病率和死亡率 高的恶性肿瘤，其中NSCLC约占肺癌的80%左右[3]。其中，BRAF突变的发生率不高， 常见的为BRAF V600型约占30%-50%。但是长期以来因为其预后不良而备受关注。化疗和免疫治疗在BRAF突变的NSCLC患者中疗效不佳。目前，随着小分子靶向治疗的进步，为BRAF突变患者的治疗带来了新的希望。

一项针对BRAF V600突变NSCLC患者的研究共纳入了171名受试者[4]。其研究结果显示，在“D+T”作为一线治疗的受试者中，其客观缓解率（ORR）达63.9%（95%CI 46.2%-79.2%），中位缓解持续时间（DOR）达15.2（95%CI 7.8-23.5）个月，5年OS率达22%。而在“D+T”作为后线治疗的36名受试者中，其ORR高达68.4%（95%CI 54.8%-80.1%），DOR 达9.8（95%CI 6.9-18.3）个月。由此可见，不论在初治还是经治的BRAF突变NSCLC患者中，使用达拉非尼和曲美替尼联合治疗后都取得了较好的效果。该研究的结果还表明，双靶治疗安全性良好，严重不良反应发生率低。

根据中国肺癌注册临床研究[5]的报道，独立评审委员会（IRC）评估结果显示，针对初治或经治BRAF突变NSCLC患者，其ORR为75%，疾病控制率（DCR）为95%。此研究结果证实了在中国NSCLC患者中达拉非尼+曲美替尼良好的抗肿瘤活性以及安全性。此外，在 近更新的2023版中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南中，达拉非尼＋曲美替尼联合治疗已经由Ⅱ级推荐上调至Ⅰ级推荐[2]。

在该病例中，患者发生多处转移，一线治疗使用顺铂+培美曲塞3周期后，疗效评估为PD，PFS仅仅为两个月。因此于2020年8月，患者开始口服达拉非尼联合曲美替尼，疗效达到部分缓解（PR），且PFS达15个月。患者在服用初期虽然出现过不良反应，但是都为1级，耐受良好。达拉非尼联合曲美替尼靶向治疗的时间占据了该患者患病后总生存的一半以上。

遗憾的是，患者于2021年11月靶向治疗耐药后，虽然化疗联合抗血管生成靶向治疗获得了一定的疗效，但在免疫治疗及靶向治疗再挑战中，并未获得满意的疗效。该病例也提示，对于NSCLC患者的靶向耐药后的治疗仍需要不断探索。靶向治疗再挑战及免疫治疗的优势人群需要更加精准。实际上对于靶向药物而言，耐药是一个普遍存在且不可避免的挑战。一旦患者出现耐药情况，需要及时调整治疗策略以保证疗效和延长生存期。对于达拉非尼联合曲美替尼耐药的机制以及耐药后的治疗，仍需要我们不断探寻机制，开发新的药物，建立新的更加精准的方案。

(以下内容仅供参考，具体用药详情请谨遵医嘱）

曲美替尼-说明书

适应症

1、作为单药或与达拉非尼联用治疗不可切除的或转移并携带BRAF V600E或V600K基因突变的黑色素瘤患者的治疗。

使用限制：曲美替尼作为单药不适用为接受既往BRAF-抑制剂治疗患者的治疗。

2、曲美替尼联合达拉非尼用于治疗1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤（LGG）儿童患者。

推荐用药（具体用药详情请谨遵医嘱）

• 完全按照您的医疗保健提供者告诉您的方式服用TRAMEDX。不要改变你的剂量或停止 TRAMEDX，除非您的医疗保健提供者告诉您。

• 您的医疗保健提供者可能会改变您的 TRAMEDX 剂量、暂时停止或完全停止您的治疗。

• 每天服用TRAMEDX 1 次，大约每24 小时服用一次。

• 至少在饭前  1 小时或饭后  2 小时服用TRAMEDX。

如果您错过了剂量，请在记起时尽快服用。如果距离您的下一次预定剂量不到 12 小时，请跳过错过的剂量。只需在您的常规时间服用下一剂即可。

不良反应

(1)曲美替尼作为单药常见不良反应(≥20%)包括皮疹，腹泻，和淋巴水肿.

(2)曲美替尼与达拉非尼联用 常见不良反应(≥20%)包括发热，畏寒，疲乏，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘，和肌痛。

（3）患新皮肤癌的风险。 

TRAMEDX，当与 dabrafenib 一起使用时，可能导致皮肤癌，称为皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、基底细胞癌或黑色素瘤。与您的医疗保健提供者讨论您患这些癌症的风险。

检查您的皮肤并立即告诉您的医疗保健提供者任何皮肤变化，包括：

• 新疣                                           

• 流血或不愈合的皮肤疼痛或微红肿块

• 痣的大小或颜色发生变化              

• 出血问题。 

TRAMEDX 会导致严重的出血问题，尤其是在您的大脑或胃部，这可能导致死亡。如果您有任何出血迹象，请立即致电您的医疗保健提供者并获得医疗帮助，包括：

o 头痛、头晕或感觉虚弱                         

o 咳血或血块

o 吐血或呕吐物看起来像“咖啡渣”        

o 看起来像焦油的红色或黑色大便

（4）肠道炎症，或胃或肠撕裂（穿孔）。 

TRAMEDX 可导致肠道发炎，或胃或肠撕裂可导致死亡。告诉你的医生如果您有以下任何症状，请立即提供服务：

o 流血。参见上面的“出血问题”。         

o 腹泻（稀便）或排便次数比平时多

o 胃部（腹部）疼痛或压痛                         

o 发烧                           

o 恶心

禁忌症

曲美替尼的禁忌症

在使用曲美替尼治疗黑色素瘤和肺癌时，有一些禁忌症需要患者和医生注意。这些禁忌症包括：

1 心脏问题

曲美替尼可能对心脏功能产生影响，因此，患有严重心脏问题的患者应避免使用曲美替尼。在开始治疗前，应进行详细的心血管评估，以确保患者的心脏状况适合使用这种药物。

2 高血压

患有未经控制的高血压的患者也应慎重使用曲美替尼。药物可能导致血压升高，因此在治疗期间需要密切监测患者的血压水平。

3 视力问题

曲美替尼使用过程中可能引起视力问题，包括模糊视觉和其他视觉障碍。患者在治疗期间应该经常接受眼部检查，以及时发现并处理可能的视觉副作用。

注意事项

使用曲美替尼的注意事项

除了禁忌症外，使用曲美替尼还需要遵循一些重要的注意事项，以确保患者在治疗期间获得良好效果并减少不良反应的风险。

1 生育年龄女性的避孕问题

女性患者在使用曲美替尼期间应采取有效的避孕措施，因为药物可能对胚胎造成危险。在治疗期间和停药后一段时间，女性应继续使用可靠的避孕方法，以确保不发生意外妊娠。

2 肝功能监测

曲美替尼的代谢可能与肝功能有关，因此，在治疗开始前和治疗期间需要定期监测患者的肝功能。对于患有严重肝脏问题的患者，可能需要调整药物剂量或者寻找替代治疗方案。

3 其他药物相互作用

在使用曲美替尼之前，患者应告知医生正在使用的所有药物，包括处方药、非处方药和补充剂。某些药物可能与曲美替尼发生相互作用，影响其疗效或增加不良反应的风险。

药物相互作用

(1)当曲美替尼被使用与达拉非尼联用时避免同时给予CYP3A4和CYP2C8的强抑制剂。

(2)当曲美替尼被使用与达拉非尼联用时避免同时给予CYP3A4和CYP2C8强诱导剂。

(3)当曲美替尼被使用与达拉非尼联用时同时使用药物是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19,和CYP2B6敏感底物，导致这些药物丧失疗效。

特殊人群中使用

(1)哺乳母亲：终止药物和哺乳。

(2)有生殖潜能女性和男性：与女性患者商议妊娠计划和预防。可能损伤生育能力。

曲美替尼价格：

原研药价格：

       曲美替尼的原研药版本由瑞士诺华制药生产（品牌名为Mekinist/迈吉宁）。价格通常较高，根据公开发布的信息，其价格可能在9800元左右，甚至更高，一些渠道价格在27648元/盒（50mg/30片，但注意这里的规格与常用2mg/30片有所不同，需进行换算或确认）。

仿制药价格：

仿制药价格很低，目前厂家来自印度、老挝、孟加拉等等。如有需要请扫描下方二维码添加客服微信获取报价单。

在了解了曲美替尼的原研与仿制药之别后，您是否也对这抗癌药物有了更深的思考？是价格与效果的权衡，还是个人情况的考量？快来分享您的见解吧，让我们共同探讨曲美替尼为患者带来的希望与挑战！

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