靶向药物能否取代化疗，改变早期乳腺癌治疗格局？

2023美国临床肿瘤学会（ASCO）已于6月初圆满落幕，但会上精彩纷呈的研究内容对临床实践的启发与改变却刚刚起步。在乳腺癌领域，有哪些研究将辐射临床，影响医疗？靶向治疗迅猛发展，治疗时机不断前移，将为患者带来哪些益处？“医学界”特精心盘点，以飨读者。

NATALEE研究重磅更新，阿贝西利辅助治疗显著降低复发风险

激素受体阳性/人表皮生长因子受体-2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌是 常见的一类乳腺癌，在乳腺癌患者中占比高达65％-70％。近年来，多种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK 4/6）抑制剂陆续获批上市，为晚期HR+/HER2-患者带来了显著的生存获益。这一类药物是否能应用于早期乳腺癌辅助治疗？NATALEE研究、MonarchE研究等临床试验对此进行了探索，并在本届ASCO大会上向全球观众报告了 新进展。

NATALEE研究在广泛Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险患者人群中开展，探索了瑞波西利起始剂量（400 mg）低于批准用于治疗转移性乳腺癌的剂量（600 mg）的疗效与安全性。在维持疗效、减少不良反应的情况下，瑞波西利的治疗时间从常规2年延长到了3年，延长治疗时间有助于阻止癌细胞复制和分裂、杀死残余癌细胞。

该研究共纳入5101例具有复发风险的Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，按照1:1随机分为两组，分别接受瑞波西利（400mg/d，给药3周+停药1周，持续3年）+内分泌来治疗或单独内分泌治疗。 

具体的入排标准包括：

1、HR+/HER2-早期乳腺癌成人患者。

2、过往内分泌治疗的时间 多12个月。

3、ⅡA期患者、N0（无淋巴结转移）伴①组织学2级及高危风险因素：（1）Ki-67≥20％；（2）Oncotype DX乳腺癌复发评分≥26或基因组风险分析为高危；②组织学3级。或ⅡA期患者，淋巴结转移状况为N1。

4、ⅡB期患者，淋巴结转移状况为N0或N1。

5、Ⅲ期患者，淋巴结转移状况为N0、N1、N2或N3。

研究的主要终点为无侵袭性疾病生存期（iDFS），次要终点包括总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）和无远端疾病生存期（DDFS）等。分层因素包括是否绝经、疾病分期、既往（新）辅助化疗等。

截至2023年1月11日，受试者的中位随访时间为34个月（ 短21个月）。瑞波西利+内分泌治疗组中，515例（20.2%）受试者已完成3年治疗，1449例（56.8%）受试者完成2年以上治疗，1984例（78％）患者仍在维持治疗。

在对426例iDFS事件预先指定的中期分析中，瑞波西利+内分泌治疗组中189例患者出现复发，而单独内分泌治疗组中237例患者出现复发。

阿贝西利+内分泌治疗组的iDFS明显长于单独内分泌治疗，患者复发风险降低25.2%（HR，0.748；95% CI，0.618~0.906；P=0.0014）；3年iDFS率分别为90.4%和87.1%， 值差异为3.3％（图2），且iDFS获益在不同分层因素和其他亚组中基本保持一致（图3）。除了主要终点外，瑞波西利组多个生存期指标皆有改善趋势，包括DDFS（风险降低26.1%）、RFS（风险降低28%）以及OS延长（死亡风险降低24.1%，HR=0.759；95% CI：0.539~1.068）。

在安全性方面，瑞波西利400 mg治疗症状性不良事件的发生率低，未发现新的安全性信号。

本次公布的结果表明，NATALEE研究在第二次中期疗效分析中达到了预设的主要终点，与单独内分泌治疗相比，使用瑞波西利联合内分泌治疗对iDFS的改善具有统计学意义和临床意义，且iDFS获益在预先指定的关键患者亚组中保持一致。次要终点结果同样支持瑞波西利+内分泌治疗方案。在辅助治疗中，瑞波西利起始剂量400mg、治疗3年的方案耐受性良好[2]。

老年亚组数据出炉，

阿贝西利治疗安全有效

MonarchE研究评估了在HR+/HER2-、淋巴结阳性、高复发风险的EBC患者中在辅助内分泌治疗的基础上加用2年的阿贝西利单抗治疗的效果与安全性。基于这一研究的结果，阿贝西利已在全球范围内获批用于淋巴结阳性、高复发风险EBC的标准辅助治疗，并被NCCN指南纳入1类推荐。且MonarchE研究长期随访数据表明，在完成为期2年的阿贝西利治疗后，受试者的IDFS与无远处复发生存（DRFS）获益仍在持续并扩大。

老年患者共病负担更重，癌症治疗毒性风险更高，然而在许多临床研究中，老年患者代表性不足。且在本届ASCO大会上，研究者报告了MonarchE研究中老年患者亚组使用阿贝西利辅助治疗的疗效与安全[3]。

研究共纳入5637例HR+/HER2-、高复发风险的EBC患者，按1:1的比例随机分为两组，分别接受阿贝西利联合里内分泌治疗或单独使用内分泌治疗2年，所有受试者42个月的中位随访时间后均已停止阿贝西利治疗，并继续接受内分泌治疗3-8年。

分析基线特征显示，相较于年轻患者（＜65岁），老年患者（≥65岁）共病更多，ECOG PS评分更高，且过往接受的（新）辅助化疗更少。老年患者接受阿贝西利治疗的获益与ITT人群相近。

在安全性方面，不同年龄组的患者不良事件发生率相近。但因不良事件导致的药物剂量调整在老年患者中更为常见，但在调整剂量的患者中，阿贝西利治疗获益仍能维持。

分析结果表明，在不同年龄段的HR+/HER2-高复发风险EBC患者中，辅助阿贝西利单抗联合内分泌治疗具有一致的治疗益处，无论在年轻患者还是老年患者中，研究者都观察到了lDFS与DRFS事件风险具有临床意义的 值的下降。虽然老年患者因不良事件调整剂量的比例更高，但剂量调整的患者与未调整剂量的患者IDFS结果相近。在2年的治疗期内，不同的年龄亚组生活质量评分相近。

研究者也指出，为维持治疗依从，应向老年患者提供症状管理的咨询，并密切检查可能导致药物剂量调整的不良事件。这些数据支持阿贝西利辅助治疗广泛应用于不同年龄段的EBC患者。

“祛除”化疗或成可行之道？

PHERGain试验达到第二个主要终点

靶向HER2的治疗药物的问世显著改善了HER2阳性EBC患者的预后，同时促进了许多“祛除”化疗策略相关研究的开展。PHERGain试验中，研究者通过18F-FDG PET/CT检查患者接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）新辅助治疗后的早期代谢反应，评估患者是否有望达到病理学完全缓解（pCR），根据其结果调整策略，进行“祛除”化疗。

研究纳入356例HER2+、Ⅰ-Ⅲ期、肿瘤直径≥1.5cm的EBC患者，按1:4随机分为两组，分别接受多西他赛+卡铂+HP（TCHP）治疗（队列A，n=71）或PH±内分泌治疗[PH（ETx）]（队列B，n=285）。在基线与治疗2周期（6周）时经18F-FDG PET/CT评估。所有队列A患者与队列B中18F-FDG PET应答者继续原有治疗6周期，队列B中无18F-FDG PET应答者换用TCHP（即加用化疗）治疗6周期。受试者于 后一次治疗后2-6周接受手术。

研究的主要共同终点为B组18F-FDG PET应答者在8周期新辅助治疗及手术后乳腺与腋窝pCR率，及B组患者的3年iDFS。该研究的早期报告显示，在B组285例患者中，227例（79.7％）达到PET应答，其中86例（86/227，37.9％；95%CI：31.6-44.5；p＜0.0001）达到 个主要终点，即乳腺与腋窝pCR[4]。

在本届ASCO大会上，研究者报告结果显示，在B组中，ITT人群3年iDFS比例为95.4％，达到第二个主要终点（p＜0.001）。在中位随访时间43.3个月期间，共报告了12例iDFS时间，包括8例远处复发（3.0%）、3例局部同侧复发（1.1%），1例非相关死亡（0.4%）[5]。

进一步分析表明，在B组仅接受HP治疗、无化疗的患者中，3年iDFS高达98.8％。基于该策略，约1/3 HER2+ EBC患者可以安全地免3年于接受化疗，显著减少毒性。

(以下内容仅供参考，具体用药详情请谨遵医嘱）

阿贝西利-说明书

适应症

激素受体阳性(HR+)和HER2阴性(HER2-)的乳腺癌，并且是晚期或已经转移(扩散到身体其他部位)。

本品与氟维司群一起用于乳腺癌激素治疗后病情恶化的女性。

单独使用于接受激素治疗后病情恶化的女性和男性乳腺癌，以及之前因转移性疾病而接受化疗的乳腺癌患者。

它与芳香化酶抑制剂一起使用，作为绝经后妇女乳腺癌的一线激素治疗。

 用法用量(具体用药详情请谨遵医嘱）

1、阿贝西利片，口服，每日2次，建议固定时间，可与食物同服。

2、含芳香酶抑制剂：Abemaciclib，150毫克口服， 每天2次；

3、有氟维司群：Abemaciclib：150毫克口服， 每天2次；氟维司群，第1天，第15天和第29天使用500毫克肌肉注射，然后每月一次。

不良反应

1、阿贝西利可能会引起副作用：恶心、呕吐、胃痛、便秘、口疮、食欲不振、体重减少、脱发、痒痒、皮疹、头疼、口味变化、晕眩等。

2、常见严重副作用有：关节痛、疲倦、右上腹痛、四肢或者关节浮肿、气喘、胸痛、呼吸急促、心跳加速、发热、发冷、咳嗽或其他感染迹象、皮肤苍白等。

禁忌症

一、避孕：阿贝西利可能会对胎儿的生长发育造成影响，用药期间要注意严格避孕。怀孕期的女性是禁止服用本药物的。

二、哺乳期：哺乳期的女性在服用阿贝西林期间以及 后一次用药后三周内不能够给孩子哺乳。

三、肝肾功能损伤：有严重肝肾功能损伤的患者是禁止使用阿贝西林的。

服用本药期间不要吃柚子或喝柚子汁。

注意事项

1、药物过敏；如果您对阿贝西利、任何其他药物或阿贝西利片中的任何成分过敏，请及时告知医生和药剂师。

2、药物相互作用；服用阿贝西利前，若服用了以下任何一种药物：克拉霉素（Biaxin，在Prevpac）、地尔硫卓（Cardizem，Tiazac，其他）、伊曲康唑（Sporanox）、酮康唑（Nizoral）、利福平（Rifadin，Rimactane，在Rifater）和维拉帕米（Calan，Verelan，其他），需告知医生，医生可能需要更改药物剂量或仔细监测你的副作用。

3、有其他疾病；发烧、发冷或任何其他感染的迹象，或有或曾经有肝脏或肾脏疾病，请告诉医生。

4、避孕；阿贝西利可能伤害胎儿，需注意严格避孕。如果已经怀孕或计划怀孕，请告诉医生。您需要在开始治疗前进行妊娠测试，并应在治疗期间和 后一次服药后至少3周内采取避孕措施以防止怀孕。

5、哺乳期注意，服用阿贝西利期间和 后一次用药后至少3周内不应哺乳。

6、影响生育力；该药物可能会降低男性的生育能力。

7、腹泻；阿贝西利经常导致严重腹泻，需喝大量的液体，并采取抗腹泻药物，以防止脱水，当出现极度口渴、口干或皮肤干燥、尿量减少或心跳加快，需马上告知医生。

8、服用本药期间不要吃柚子或喝柚子汁。

贮藏

室温下密封保存，并放在儿童不能触及的地方。

作用机制

Abemaciclib是一种口服细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂，在HR+，HER2乳腺癌细胞中，CDK4和CDK6会促进成视网膜细胞瘤蛋白的磷酸化，并且推动细胞周期前进和细胞增生。Abemaciclib能够抑制Rb的磷酸化并且阻断细胞从细胞周期的G1期前进到S期，从而导致细胞衰老和凋亡。

阿贝西利价格

原研药价格：

        阿贝西利（Abemaciclib）的原研药厂家是美国礼来制药。药物是150mg的剂量，价格可能在一千元左右。如果药物的规格是50mg或100mg，价格则相对便宜，可能在五百元到四百元之间。

仿制药价格：

仿制药价格很低，目前厂家来自印度、老挝、孟加拉等等。如有需要请扫描下方二维码添加客服微信获取报价单。

面对 阿贝西利原研药价格的多样性，无论是寻求性价比还是信赖原研品质，都请根据自身情况做出明智选择。我们鼓励您在了解价格的同时，也关注药品的疗效与安全性。您的用药体验如何？是否觉得物有所值？欢迎在评论区分享您的看法，为其他患者提供参考。

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