二线化疗对晚期胃腺癌或胃食管连接处（GEJ）腺癌的疗效仍然有限。

目的  

确定 1 种或 2 种免疫检查点抑制剂联合 FOLFIRI（亚叶酸钙 [亚叶酸]、氟尿嘧啶和伊立替康）治疗晚期胃/GEJ 腺癌的疗效。

设计、设置和参与者  

PRODIGE 59-FFCD 1707-DURIGAST 试验是一项随机、多中心、非对比的 2 期试验，于 2020 年 8 月 27 日至 2021 年 6 月 4 日在法国 37 个中心进行，纳入在铂类一线化疗后病情进展的晚期胃/GEJ 腺癌患者。

干预措施  

患者随机接受 FOLFIRI 加 durvalumab（抗程序性细胞死亡 1 [PD-L1]）（FD 组）或 FOLFIRI 加 durvalumab 和 tremelimumab（抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 [CTLA-4]）（FDT 组）。疗效分析使用的临床截止日期为 2023 年 1 月 9 日。

主要结果和措施  

根据研究人员评估的 RECIST 1.1 标准，主要终点是 4 个月的无进展生存期 (PFS)。

结果  

总体而言，在 2020 年 8 月 27 日至 2021 年 6 月 4 日期间，共随机分配 96 例患者（每组 48 例）。中位年龄为 59.7 岁，28 例患者（30.4%）为女性，49 例（53.3%）患有 GEJ 肿瘤。FD 组和 FDT 组的 4 个月 PFS 分别为 44.7%（90% CI，32.3-57.7）和 55.6%（90% CI，42.3-68.3）。未达到主要终点。FD 组和 FDT 组的中位 PFS 分别为 3.8 个月和 5.4 个月，客观缓解率分别为 34.7% 和 37.7%，中位总生存期分别为 13.2 个月和 9.5 个月。FD 组 1 年以上的疾病控制率为 14.9%，FDT 组为 24.4%。每组 22 名 (47.8%) 患者出现 3 至 4 级治疗相关不良事件。18 个肿瘤 (34.0%) 的综合阳性评分 (CPS) PD-L1 为 5 或更高，13 个肿瘤 (24.5%) 的肿瘤比例评分 (TPS) PD-L1 为 1% 或更高。根据 CPS PD-L1 计算的中位 PFS 相似 (PD-L1 CPS ≥5 为 3.6 个月 vs PD-L1 CPS <5 为 5.4 个月)，而 TPS PD-L1 为 (PD-L1 TPS ≥1% 为 6.0 个月 vs PD-L1 TPS <1% 为 3.8 个月)。

结论和相关性  

免疫检查点抑制剂与 FOLFIRI 联合用于晚期胃/GEJ 腺癌的二线治疗，表现出可接受的安全性，但仅对一部分患者具有抗肿瘤活性。

试验注册  

ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03959293

介绍

晚期胃和胃食管连接部 (GEJ) 腺癌的预后仍然很差，5 年总生存率 (OS) 为 10% 至 15%。直到 近，在ERBB2阴性的不可切除的晚期/转移性肿瘤中， 常用的姑息一线化疗是氟嘧啶加铂盐的双药。在铂/氟嘧啶方案 (DCF/TFOX/FLOT) 中添加多西他赛可延长 OS，但毒性作用较大，大多数指南不推荐。

抗程序性细胞死亡 1 (抗 PD1) 和抗程序性细胞死亡配体 1 (抗 PD-L1) 单克隆抗体 (mAb)（也称为免疫检查点抑制剂 (ICI)）在转移性胃/GEJ 腺癌中的初步结果为阴性。 近，第 3 期 CheckMate-649 表明，对于 PD-L1 CPS 为5或更高的肿瘤患者，nivolumab（抗 PD1）联合化疗（XELOX 或 FOLFOX）在 OS 和无进展生存期 (PFS) 方面优于单独化疗。KEYNOTE-859 还报告了 PD-L1 CPS 为 1 或更高的肿瘤患者使用pembrolizumab联合化疗的阳性结果。

二线化疗（多西他赛、紫杉醇、伊立替康或 FOLFIRI）与单纯 佳支持治疗 (BSC) 相比，均增加了 OS。目前，胃/GEJ 腺癌 广泛使用的二线治疗是紫杉醇加雷莫芦单抗。FOLFIRI方案也是二线治疗的一种选择，尤其是在围手术期 FLOT 化疗后早期复发的情况下以及在雷莫芦单抗无法报销的国家。FOLFIRI 方案的中位 OS和PFS 分别为 4.0 个月至 9.5 个月和 2.5 个月至 5.3个月。

Durvalumab 是一种针对 PD-L1 的 mAb，tremelimumab 是一种针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 的 mAb，将这两种 mAb 联合使用显示出可控的安全性。 近发表的一项 1b/2 期试验对晚期胃/GEJ 腺癌患者进行了单独使用 durvalumab 或 tremelimumab 或联合使用，结果显示疗效显著，durvalumab 加 tremelimumab 组的 6 个月 PFS 为 20.0%，12 个月 OS 为 38.8% 。

PRODIGE 59-FFCD 1707-DURIGAST 随机 2 期试验旨在评估 FOLFIRI 联合 durvalumab 或不联合 tremelimumab 作为晚期胃/GEJ 腺癌患者二线治疗的疗效和安全性。

方法

试验规划

PRODIGE 59-FFCD 1707-DURIGAST 研究是一项随机、开放标签、多中心、非对照的 2 期研究，在法国 37 个中心进行，旨在评估 FOLFIRI 加 durvalumab（FD组)和 FOLFIRI 加 durvalumab 和 tremelimumab（FDT组）在接受过铂类一线治疗的晚期胃/GEJ 腺癌患者中的安全性和有效性。这项研究由法语国家消化系统癌症联合会 (FFCD) 赞助。

PRODIGE 59-FFCD 1707-DURIGAST 试验已获得法国卫生当局和独立伦理委员会（Comité de Protection des Personnes Nord-Ouest II，编号 2018-002014-13，2019 年 4 月 16 日）的批准。治疗前已获得所有患者的书面知情同意书。

患者

主要纳入标准为年龄 18 岁及以上的患者，经组织学证实为晚期不可切除（局部晚期或转移性）胃/GEJ（Siewert 2 或 3）腺癌，在氟嘧啶加铂盐（联合或不联合紫杉烷，联合或不联合抗 ERBB2 疗法）一线化疗后出现进展或不耐受，东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 为 0 或 1，且器官功能充足。主要排除标准为既往接受过 ICI 治疗且有记录的活动性自身免疫或炎症性疾病。

采用 小化技术按照 1:1 的比例随机分组接受 FD 或 FDT，并根据一线化疗期间的中心和疾病控制持续时间进行分层（无疾病控制 vs <3 个月 vs ≥3 个月）。

每 8 周对患者进行一次临床检查、实验室检查和形态学评估，直至病情进展。简而言之，临床检查包括 ECOG PS 和生活质量 (QoL)，使用欧洲癌症研究与治疗组织核心生活质量问卷 (EORTC QLQ-C30)。形态学评估基于胸腹盆腔计算机断层扫描 (CT) 扫描，符合 RECIST 1.1 标准。不良事件 (AE) 根据美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准 (NCI-CTCAE) 4.03 版进行分级。

治疗

患者接受 FOLFIRI 方案治疗，包括亚叶酸 400 mg/m²、5-氟尿嘧啶推注 400 mg/m²、持续 5-氟尿嘧啶 2400 mg/m²和伊立替康 180 mg/m²，每 2 周一次。Durvalumab 的给药剂量为 1500 mg，每 4 周一次。Tremelimumab 的给药剂量为 75 mg，每 4 周一次。Tremelimumab 仅给药 4 个周期。重复治疗，直至记录到疾病进展、出现不可接受的毒性作用、撤回同意或患者拒绝。在 FDT 组中，如果在先前的疾病控制后使用 FOLFIRI 加 durvalumab 治疗时出现进展，则可以根据研究者的判断重新引入一次 tremelimumab。

由于没有关于 ICI 加 FOLFIRI 组合的数据，在随机 2 期试验之前进行了安全性磨合期。结果已经公布，并显示出预期的安全性。

研究目标和终点

主要终点是研究者根据 RECIST 1.1 标准评估的 FD 或 FDT 患者在 4 个月时存活且无进展（4 个月时 PFS）的百分比。

次要终点包括 OS、安全性和 QoL。还分析了至策略失败时间 (TTSF)、PFS、客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR) 和缓解持续时间 (DoR)。PFS 定义为从随机化到 次疾病进展（根据 RECIST 1.1 标准）或因任何原因死亡的时间。未发生进展的存活患者在 后消息日期被审查。TTSF 是从治疗开始到确认进展或死亡的时间。两组的假进展和 FDT 组进展时重新引入 tremelimumab 不被视为计算 TTSF 的事件。根据 iRECIST 标准，假进展定义为未证实的疾病进展。事实上，在研究者的判断下，如果怀疑出现假进展，可以继续治疗并在 6 周至 12 周后进行新的 CT 扫描以确认进展。超过1年的疾病控制定义为从开始治疗到1年后确认病情进展或死亡的患者百分比。

肿瘤生物标志物的分析包括免疫组织化学 (IHC) 检测的 DNA 错配修复 (MMR) 蛋白表达、微卫星不稳定性 (MSI) 和 PD-L1 表达。PD-L1 免疫组织化学是在中央实验室进行的，使用 PD-L1 一抗 (QR-1，1/100 稀释；Diagomics) 计算 PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS) 和综合阳性评分 (CPS)。

样本量和统计考虑

对于胃/GEJ腺癌，使用 FOLFIRI 作为二线化疗的中位 PFS 为 2 个月至 4 个月。鉴于此，使用二项 法计算样本量，假设为 H0：50% 的患者在 4 个月时存活且无进展是不可接受的，而 H1：预计 70% 的患者在 4 个月时存活且无进展。风险 α 为 5%，功效为 85%，根据二项 法，每组需要 44 名可评估患者。如果有 28 名或更多患者在 4 个月时存活且无病情进展，则该组被视为有效。假设有 5% 的患者无法评估或失访，则每组纳入 47 名患者。

主要和次要疗效终点分析针对改良意向治疗 (mITT) 人群，即研究中接受过至少 1 剂治疗的所有患者进行。安全性分析针对所有接受过至少 1 剂治疗的患者并根据所接受的治疗进行（安全性人群）。

定量变量用平均值、中位数、标准差 (SD) 或四分位距 (IQR) 来描述。定性变量用频率和百分比来描述。对于定量变量，使用t检验或 Wilcoxon 检验比较治疗组的基线特征，对于定性变量，使用 χ²检验或 Fisher 检验。

对于主要终点，计算了双侧 90% CI。使用 Kaplan-Meier 方法估计生存标准，并用中位数及其 95% CI 描述。通过反向 Kaplan-Meier 方法估计随访时间。所有统计分析均使用 SAS 统计软件（版本 9.4；SAS Institute, Inc）。疗效分析使用的临床截止日期为 2023 年 1 月 9 日。

结果

患者和肿瘤特征

2020 年 8 月 27 日至 2021 年 6 月 4 日期间，37 个中心的 96 名患者被随机分组，其中 92 名患者接受了 1 剂或多剂治疗（mITT 人群，92 人；FD 组 47 人，FDT 组 45 人）。FD 组中随机分配的一名患者接受了 FDT 治疗，并在 FDT 组中进行了安全性分析（安全性人群，92 人；每组 46 人）。

中位年龄（SD）为 59.7 岁（12.6 岁），28 名患者（30.4%）为女性，61 名（66.3%）ECOG PS 为 1。49 名患者患有 GEJ 肿瘤（53.3%），大多数为同步转移（60 [65.2%]），并接受双药一线化疗（56 [60.9%]）。大多数患者在接受一线方案治疗 3 个月或更长时间后病情得到控制（66 [68.8%]）。

常见的转移部位是肝脏（40.2%）、淋巴结（39.1%）和腹膜（35.9%）。不同治疗组转移部位的数量没有差异（患者有 2 个或以上转移部位，FD 组为 53.5%，FDT 组为 50.0%）。48 个肿瘤（56.5%）为肠型，4 个（4.5%）有 MMR 缺陷和/或 MSI 状态，21 个（23.1%）为ERBB2阳性。57.6% 的肿瘤有 PD-L1 状态。在 34.0% 的肿瘤中观察到 PD-L1 CPS 为 5 或更高（FD 组为 19.0%，FDT 组为 43.8%），在 24.5% 的肿瘤中观察到 PD-L1 阳性 TPS 为 1% 或更高（FD 组为 23.8%，FDT 组为 25.0%）。

生存率和反应率

FD 组的中位随访时间为 20.3（95% CI，18.0-22.0）个月，FDT 组的中位随访时间为 23.2（95% CI，17.9-23.5）个月。在分析时，44 名患者已明确停止 FD 治疗，39 名患者已停止 FDT 治疗；两组中 常见的治疗停止原因是疾病进展/死亡（FD 组为 88.1%，FDT 组为 94.9%）。

在分析时（2023 年 1 月 9 日），FD 组有 2 名患者（4.3%），FDT 组有 7 名患者（15.2%）仍在接受治疗。FD 和 FDT 组的中位（IQR）治疗持续时间分别为 3.8（1.5-8.2）和 5.5（2.3-9.4）个月。根据 RECIST 1.1 标准，FD 和 FDT 组的 4 个月 PFS 分别为 44.7%（90% CI，32.3%-57.7%）和 55.6%（90% CI 42.3%-68.3%）。无论哪个治疗组，主要终点均未达到。FD 组和 FDT 组的中位 PFS 分别为 3.8（95% CI，3.0-7.4）和 5.4（95% CI，2.9-6.4）个月。FD 组和 FDT 组的 12 个月 PFS 分别为 11.0%（95% CI，4.0%-21.9%）和 17.8%（95% CI，8.3%-30.1%）。

总体而言，两组的 ORR（FD 组 16 名患者 [34.7%]，FDT 组 17 名患者 [37.7%]）和 DCR（31 名患者 [67.4%]，31 名患者 [68.9%]）相似。FD 组的中位 DoR 为 6.1 个月，FDT 组为 10.0 个月。FD 组 1 年以上的疾病控制率为 14.9%，FDT 组为 24.4%。FD 组有 2 名患者出现假进展，FDT 组有 3 名患者出现假进展。FDT 组的 9 名患者在进展后重新启用了 Tremelimumab，但重新启用后均无患者疾病得到控制。FD 组的中位 TTSF 为 4.9 个月，FDT 组的中位 TTSF 为 6.0 个月。在停止实验治疗的患者中，我们观察到两组的三线治疗率相似（FD 组为 59.1%，FDT 组为 59.0%）。

大多数患者死亡（FD 组 36 名患者 [76.6%]，FDT 组 35 名患者 [77.8%]）。FD 和 FDT 组的中位 OS 分别为 13.2（95% CI,6.6-15.6）和 9.5（95% CI,7.1-11.3）个月。12 个月时，FD 组为 52.4%（95% CI,37.2-65.6），FDT 组为 35.6%（95% CI,22.0-49.3）。

治疗效果的预测因素

在总体人群中，PD-L1 CPS 为 5 或更高者，中位 PFS 为 3.6 个月（95% CI，1.9-5.9），而 PD-L1 CPS 低于 5 者，中位 PFS 为 5.4 个月（95% CI，3.6-7.4）。12 个月 PFS 分别为 16.7%（95% CI，4.1-36.5）和 8.6%（95% CI，2.2-20.6）。根据 PD-L1 TPS 计算，PD-L1 TPS 为 1% 或更高的肿瘤的中位 PFS 往往高于 PD-L1 TPS 低于 1% 的肿瘤（6.0 个月 [95% CI, 2.0-7.4] vs 3.8 个月 [95% CI, 2.9-5.6]）。12 个月的 PFS 分别为 15.4%（95% CI, 2.5-38.8）和 10.0%（95% CI, 3.2-21.5）。

对于 PD-L1 CPS 为 5 或更高的肿瘤，FD 和 FDT 组的中位 PFS 和 12 个月 PFS 分别为 1.9 个月（95% CI，1.7-NA）和 0% vs 5.0 个月（95% CI，1.9-7.4）和 21.4% (95% CI, 5.2%-44.8%)。对于 PD-L1 TPS 为 1% 或更高的肿瘤，FD 和 FDT 组的中位 PFS 和 12 个月 PFS 分别为 3.6 个月（95% CI，1.8-7.9）和 0% vs 6.2 个月（95% CI，1.7-NR）和 25.0% (95% CI, 3.7%-55.8%)。

在单变量和多变量分析中，只有肝转移的存在与 PFS 较差相关。对于有和没有肝转移的患者，中位 PFS 和 12 个月 PFS 分别为 3.1 个月（95% CI，2.0-4.1）和 2.9%（95% CI，0.2%-12.7%）vs 5.9 个月（95% CI，3.6-9.2）和 21.8%（95% CI，12.1%-33.4%）。

安全和生活质量

大多数患者至少有 1 种治疗相关 AE（FD 组 43 [93.5%]，FDT 组 43 [93.5%]）。两组均有 22 名患者（47.8%）出现 3-4 级治疗相关 AE（FD 组和 FDT 组分别为乏力，8 [17.4%] vs 13 [28.3%]；中性粒细胞减少，7 [15.2%] vs 11 [23.9%]；贫血，5 [10.9%] vs 3 [6.5%]；腹泻，1 [2.2%] vs 5 [10.9%]；呕吐，3 [6.5%] vs 3 [6.5%]）。FD 组 4 名患者 (8.7%) 和 FDT 组 5 名患者 (10.9%) 出现免疫相关 3 至 4 级不良反应，且大多为腹泻/结肠炎 (5 [5.4%])。无死亡病例被认为与治疗相关。

FD 组有 4 名患者 (8.7%) 和 FDT 组有 3 名患者 (6.5%) 因治疗相关不良事件而停止治疗。每组各有 1 名患者 (2.2%) 因免疫相关不良事件而停止使用 durvalumab。FDT 组有 2 名患者 (4.3%) 因免疫相关不良事件而停止使用 tremelimumab。

生活质量恶化（EORTC QLQC30 评分下降超过 10 分）的中位时间为 FD 组 7.4（95% CI，4.2-12.0）个月，FDT 组 8.3（95% CI，4.7-14.8）个月。

讨论

据我们所知，PRODIGE 59-FFCD 1707-DURIGAST 是 项评估 FOLFIRI 联合 ICI 治疗胃/GEJ 腺癌患者的试验，此类患者的二线治疗选择有限。未达到主要终点，因为 4 个月 PFS 的 90% CI 未包括 70%。FD 组和 FDT 组的 4 个月 PFS 分别为 44.7%(90% CI，32.3%-57.7%)和 55.6%(90% CI，42.3%-68.3%)。主要终点可能是一个过早的终点，因为它没有考虑到长期疾病控制的患者。当我们设计这项研究时，我们并不知道长期疾病控制是评估 ICI 疗效的更相关终点。事实上，我们观察到大约 20% 的患者在 1 年后获得了显著的疾病控制，而化疗联合或不联合靶向治疗的患者这一比例不到 10%。同样，FD 组的中位反应持续时间为 6.1 个月，FDT 组的中位反应持续时间为10.0 个月，而紫杉醇加雷莫芦单抗组为 4.4 个月，FOLFIRI 组约为 3 个月。

中位 OS 约为 12 个月（FD 组为 13.2 个月，FDT 组为 9.5 个月）；据我们所知，其他二线试验从未达到过这一水平。迄今为止的 佳 OS 是雷莫芦单抗联合紫杉醇治疗获得的 9.6 个月。与其他试验进行比较时，需要谨慎解释 OS 结果，因为 OS 是次要终点，不用于计算患者人数。此外，晚期胃/GEJ 腺癌的后期治疗中包括了新疗法，例如三氟尿苷/替吡嘧啶，这也可以解释 OS 较高的原因。

许多数据表明，抗 PD1/抗 PD-L1 疗效取决于晚期胃/GEJ 腺癌中的 PD-L1 CPS。在PRODIGE 59 -FFCD 1707-DURIGAST 中，PFS 似乎并未随 PD-L1 CPS 而变化。相比之下，PD-L1 TPS 为 1% 或更高的肿瘤的 PFS 趋于更好。这些结果需要谨慎解读，因为只有 57.6% 的肿瘤有 PD-L1 表达。此外，患者数量太少，无法分析 MMR/MSI 缺陷或ERBB2阳性肿瘤亚组中的 PFS。

FD 和 FDT 组合具有可接受的安全性，治疗相关的 3 至 4 级 AE 发生率为 47.8%。 常见的 3 至 4 级 AE 是乏力（21 [22.8%]）、中性粒细胞减少症（18 [19.6%]）、贫血（8 [8.7%]）和腹泻（6 [6.5%]），与伊立替康为基础的方案的 3 至 4 级 AE 发生率一致。已知将抗PD - L1 /抗 PD-1 与抗 CTLA-4 相结合可使 3 至 4 级免疫相关 AE 的比例从 10% 增加到 55%，这高于我们研究中观察到的 10.9% 的发生率。我们只使用了 4 个疗程的抗 CTLA- 4事实可能降低了免疫相关 AE 的比例。两组的生活质量恶化中位时间相似（7-8个月），并且接近先前发表的一线治疗研究结果。

限制

PRODIGE 59-FFCD 1707-DURIGAST 试验的主要局限性是没有患者在一线治疗中接受过 nivolumab 联合奥沙利铂化疗，而这目前是 PD-L1 CPS 为 5 或更高的肿瘤的标准治疗。另一个局限性是没有单独使用 FOLFIRI 的对照组。目前，胃/GEJ 腺癌 广泛使用的标准二线治疗是紫杉醇加雷莫芦单抗，但伊立替康方案也是一种选择，尤其是在围手术期 FLOT 方案期间/之后出现早期复发或进展的患者中。

结论

PRODIGE 59-FFCD 1707-DURIGAST 表明，即使未达到主要终点，FOLFIRI 与 ICI 联合治疗也具有可接受的安全性，并在约 20% 的患者亚组中提供显著的抗肿瘤活性。因此，该方案值得在随机 3 期临床试验中进行评估，该试验比较了 FOLFIRI 与 ICI 联合治疗与 FOLFIRI 单独治疗，试验对象是具有尚待确定的有利生物标志物的选定患者亚组。这种联合治疗不仅应在二线治疗中进行评估，而且应在一线治疗中单独使用奥沙利铂化疗或与 ICI 联合治疗后进行评估，还应在围手术期 FLOT 联合治疗期间出现早期复发或进展的情况下进行评估。