采用表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 进行靶向治疗是目前EGFR突变晚期/转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)的标准治疗方法，此类患者的五年生存率通常为 25–30%。值得注意的是，在亚洲，近一半确诊为肺腺癌的患者携带经典的EGFR激活突变（外显子 19 缺失 [Ex19Del] 和外显子 21 的 L858R 点突变。发现具有这些突变的患者对 代 EGFR TKI 表现出良好的临床反应。因此，这些抑制剂已被广泛用作EGFR突变晚期/转移性 NSCLC的一线治疗，中位无进展生存期 (PFS) 约为 9-13 个月。然而，一个重大挑战是，几乎所有 初对 代或第二代 EGFR TKI 有反应的患者 终都会产生耐药性。为了解决这个问题，开发了第三代 EGFR TKI，旨在抵消 代和第二代 EGFR TKI 治疗后出现的获得性耐药性，主要归因于 T790M 突变。目前，欧洲肿瘤内科学会、美国临床肿瘤学会和美国国家综合癌症网络的临床实践指南均推荐第三代EGFR TKI（奥希替尼）作为 的一线治疗方案。此外，一半患有EGFR突变的 NSCLC 患者在诊断后 3 年内发生脑转移(BM)。BM 快速发展的挑战，加上 代 EGFR TKI 有限的血脑屏障 (BBB) 渗透性，进一步推动了下一代 EGFR TKI 的开发。这些较新的药物表现出增强的 BBB 渗透性，并提高了 NSCLC 脑转移患者的临床疗效。

拉泽替尼是一种强效的不可逆、可穿透大脑的第三代 EGFR TKI，对激活和 T790M EGFR耐药突变均具有高选择性，同时减少了与抑制野生型 (WT) EGFR活性相关的常见药物相关治疗引起的不良事件(TEAE)（如皮疹和腹泻）。临床试验，包括首次人体 1/2 期研究 (LASER201)，第 3 阶段 LASER301 研究，以及 3 期 MARIPOSA 研究，为拉泽替尼的临床疗效和可耐受的安全性提供了证据。作为EGFR突变 NSCLC患者的一线治疗，拉泽替尼的中位 PFS 显著长于吉非替尼。拉泽替尼已在韩国获得批准，用于局部晚期或转移性EGFR突变 NSCLC患者的一线和后续治疗。此外，拉泽替尼在中枢神经系统 (CNS) 内的活性已通过临床和临床前研究得到充分证实。与奥希替尼不同，拉泽替尼不是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，而只是多药耐药蛋白1（MDR1）的弱底物。这些转运蛋白负责 BBB 中的药物外排，这种差异可能有助于拉泽替尼在中枢神经系统内发挥抗肿瘤活性。

对 LASER201 中一线队列的分析为拉泽替尼作为一线治疗的长期临床结果提供了更多见解，补充了 近发布的 LASER301 第 3 阶段研究的数据。

2. 材料和方法

2.1 研究设计

LASER201 多中心、开放标签 1/2 期研究评估了拉泽替尼治疗局部晚期或转移性EGFR突变 NSCLC患者（伴有或不伴有稳定脑病变）的效果（ClinicalTrials.gov标识符：NCT03046992）。总体研究设计和方法之前已描述过。本分析重点关注 LASER201 的一线患者队列（C部分，剂量延长队列）。本研究依据《赫尔辛基宣言》和国际协调会议良好临床实践指南进行。研究方案及其修订均经参与中心的机构审查委员会批准。患者在参与研究前提供书面知情同意书。

2.2 患者

符合条件的患者为年龄 20 岁或以上、被诊断为局部晚期或转移性 NSCLC、先前未接受过晚期疾病的治疗、先前未接受过EGFR TKI治疗、并且有资格接受拉泽替尼一线治疗。需要本地或中央确认激活EGFR突变（Ex19Del、L858R、G719X 或 L861Q）。使用 cobas EGFR 突变测试（版本2；罗氏公司，瑞士巴塞尔）对EGFR突变状态进行中央测试。如果脑转移患者的神经系统状况稳定，则符合条件；他们必须至少有一个可测量的颅外病变并且适合在研究期间重复测量。除了这些标准之外，在研究治疗的 次剂量前 4 周内接受过宽视野放射治疗或在 1 周内接受过有限视野放射治疗的患者没有资格。在研究治疗首次给药前 14 天内接受过任何细胞毒性化疗或其他抗癌药物治疗晚期 NSCLC 的患者不符合本研究资格。在开始研究治疗前采集的肿瘤组织样本必须提交给中央确认机构。

2.3 治疗

患者每天连续口服一次 240 毫克拉泽替尼，直至病情进展、出现不可接受的毒性、死亡或满足其他停药标准。如果研究者判断患者正在获得临床益处，则允许患者在病情进展后继续治疗。根据本研究的一般剂量调整指南，如果患者出现任何不良事件常用术语标准(CTCAE) ≥ 3 级毒性或非疾病导致的不可接受的毒性，则暂时中断给药并按照当地惯例进行支持疗法。如果毒性在发病后 21 天内消退或恢复为 2 级或更低，且患者表现出临床益处，则可在与申办方研究医生或授权研究医生进行适当讨论和同意后，以相同剂量或降低一个剂量水平重新开始拉泽替尼治疗。如果 21 天后毒性未消退到 ≤ 2 级，则患者退出研究。

2.4 评估和终点

在这项单组研究中，疾病反应主要通过盲法独立中央审查 (BICR) 使用《实体肿瘤疗效评价标准》(RECIST) 1.1 版进行评估。每 6 周对患者进行一次随访，直至患者死亡、失访或撤回同意。对于颅内疾病和颅外病变进展的患者，每 6 周对颅内病变进行一次评估，直至颅内病变进展。

在主要数据库锁定后，每 12 周对患者进行一次生存随访。除非患者撤回同意，否则安全性监测将持续到研究治疗的 后一剂给药后 28 天。不良事件 (AE) 根据美国国家癌症研究所的《不良事件常用术语标准》(CTCAE 4.03 版) 进行分级。如果发生严重或与研究药物相关的毒性，则对患者进行随访，直至 AE 消退或稳定。C部分 (剂量延长) 的主要终点是 BICR 评估的客观缓解率 (ORR)，定义为确认部分或完全缓解的患者百分比。次要疗效终点包括缓解持续时间 (DoR)、疾病控制率 (DCR)、PFS、肿瘤缩小和总生存期 (OS)。

2.5 统计分析

主要疗效终点分析的数据截止日期为 2021 年 1 月 8 日。对于总体生存率和安全性的分析，数据截止日期为 2023 年 3 月 30 日。使用 Kaplan-Meier 方法评估事件发生时间终点。所有分析均使用 SAS v9.4（SAS Institute Inc.，北卡罗来纳州卡里）进行。分析是在基线时携带局部或集中确认的激活EGFR突变（Ex19Del、L858R、G719X 或 L861Q）的 NSCLC 患者（n=43）中进行的，另外在 35 名具有集中确认的经典EGFR突变（Ex19Del 或 L858R）的患者中进行的。在基线时有 BM 的患者中评估了颅内反应和颅内 PFS（iPFS）。

3.结果

3.1 患者

所有 43 名在当地/中心确诊的EGFR突变 NSCLC 患者均接受拉泽替尼 240 毫克每日一次治疗。患者人口统计学和其他基线特征见表格1. 截至 后数据截止日（2023年3月30日），43名患者中仍有10名在接受研究治疗。

在 终数据截止时，33 名（77%）患者停止了研究治疗：23 名（53%）因疾病进展，7 名（16%）因不良反应，1 名（2%）因死亡，1 名（2%）因医生决定，1 名（2%）因撤回同意。初始数据截止时RECIST随访持续时间中位数（Q1、Q3）为 28.8（17.8, 28.9）个月， 终数据截止时 OS 随访持续时间中位数为 55.2（95% CI：22.8–55.7）个月。总治疗持续时间中位数（Q1、Q3）为 16.7（5.5, 54.5）个月。

3.2 功效

对 43 名携带活化EGFR突变（Ex19Del、L858R 或 G719X）的患者进行了疗效分析。还对 35 名携带集中确认的经典EGFR突变（Ex19Del 或 L858R）的患者子集进行了单独分析。表2 总结了抗肿瘤疗效终点的结果。确认的 ORR 为 70%（95% CI：56.0–83.5%），其中 14% 获得完全缓解，56% 获得部分缓解。疾病控制率为 86%（95% CI：75.7–96.4%），中位 DoR 为 23.5（95% CI：12.5–NR）个月。对于 BICR 评估的肿瘤缩小，与基线相比的 佳百分比变化中位数（范围）为 -41%（-100–85%）。中位 PFS 为 24.6（95% CI：12.2–30.2）个月，这与集中确认的经典EGFR突变患者子集的结果一致和研究者评估的 PFS。

 总结 OS 结果。未达到中位 OS。36个月和 54 个月的OS 率分别为 66%（95% CI：47.5–79.3%）和 55%（95% CI：36.6–70.7%）。这些结果与集中确认的经典EGFR突变患者亚组的 OS 一致。

在基线时患有 BM 的患者亚组中，中位 OS 未达到（95% CI：35.9–NR）个月. 根据 BICR 或研究者评估，基线时患有 BM 的患者未达到中位 iPFS：BICR，NR（95% CI：4.1–NR）个月；研究者评估，NR（95% CI：18.0–NR）个月。

3.3 安全

安全性分析集由接受至少一剂拉泽替尼治疗的患者组成。所有患者均报告了至少一次治疗中出现的不良事件 (TEAE)（表4)。41 名 (95%) 患者报告了与药物相关的 TEAE。22 名 (51%) 患者报告了 3 级及以上 TEAE。6 名 (14%) 患者报告了被认为与药物相关的 3 级及以上 TEAE。有 2 名 (5 %) 患者报告了严重的药物相关 TEAE；1 名患者报告了腹泻，1 名患者报告了急性肾盂肾炎。10 名 (23 %) 患者发生了导致剂量减少的 TEAE，13 名 (30 %) 患者发生了导致暂时停药的 TEAE。7 名 (16 %) 患者发生了导致 停药的 TEAE。其中，1 名患者的感觉异常和红斑性皮疹被认为可能与研究药物有关。没有药物相关的 TEAE 导致死亡。

常见的 TEAE 是皮疹（23 名患者；54%），其次是腹泻（20 名患者；47%）、瘙痒（20 名患者；47%）和感觉异常（15 名患者；35%）。没有间质性肺病(ILD) 病例。一名患者 (2%) 报告出现肺炎（非药物相关）。没有报告临床相关的心脏事件，包括显著的QT 延长或左心室射血分数 (LVEF) 下降。

4. 讨论

LASER201 一线队列分析重点关注拉泽替尼作为EGFR突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者一线治疗的长期疗效和安全性。高 ORR（≥70%）包括一些完全缓解，疾病控制率超过 85%。接受拉泽替尼作为一线治疗的患者反应持续时间长（中位 DoR 为 23.5 个月），中位无进展生存期 (PFS) 超过两年。这些结果与 3 期 LASER301 试验的 新结果一致，该试验评估了拉泽替尼作为一线治疗的效果，报告的 ORR 为 76%（95% CI：69.4–81.8），中位 PFS 为 20.6 个月（95% CI：17.8–26.1）。 其他获批的第三代 EGFR TKI奥希替尼在一线治疗中的中位 PFS 为 18.9 个月（95% CI：15.2–21.4），与本分析中报告的拉泽替尼相似。据报道， 代和第二代 EGFR TKI的中位 PFS 为 9-13 个月，该分析以及 LASER301 试验表明，拉泽替尼对之前未接受过 EGFR TKI 治疗的局部晚期/转移性EGFR突变 NSCLC 患者具有有意义的临床活性。

LASER201 一线队列中的患者平均继续接受拉泽替尼治疗 25 个月，表明拉泽替尼持续获益两年或更长时间。尽管由于研究设计不同，直接比较并不合适，但我们注意到，该队列的 3 年生存率为 66%，与 3 期 FLAURA 试验中的一线奥希替尼（3 年生存率：54%）相当。同样，更大规模的 3 期 LASER301 试验的中期数据（18 个月 OS 率）也与本分析报告的数据一致。该分析是目前首次报告拉泽替尼作为一线治疗的长期结果（随访 55 个月）。54 个月总生存率为 55%（95% CI：36.6–70.7%），这些数据为拉泽替尼的现有证据增添了新内容，凸显了晚期/转移性EGFR突变 NSCLC 患者长期疗效的可能性。

脑转移常见于EGFR突变 NSCLC 患者，约 25% 的患者在初次诊断时出现 BM，约一半的患者在接受靶向治疗后三年内出现 BM。LASER201 一线队列包括 22 名基线时神经系统稳定的 BM 患者（5 名患者曾接受过脑部放疗），拉泽替尼在这些基线 BM 患者中表现出抗肿瘤活性。中位 iPFS（BICR）未达到（95% CI：4.1-NR）。超过一半的基线 BM 患者（n=22）在 54 个月时仍然存活，3 年生存率为 59%。

研究还表明，拉泽替尼的毒性特征是可以耐受的。大多数药物相关不良反应为 1-2 级，与皮肤或胃肠道相关，与 EGFR 抑制一致。35% 的患者报告有感觉异常，尽管大多数事件为 1 级或 2 级。虽然不常见，但在使用其他 TKI 进行抗肿瘤治疗时，曾报告过感觉异常。拉泽替尼相关感觉异常和相关感觉异常的潜在机制尚未得到很好的描述，尽管 近的一项体内机制研究表明，拉泽替尼治疗可引发持久的自发性钙通道反应和伤害性感觉神经元的过度兴奋，但不会导致神经元细胞死亡。从机制上看，拉泽替尼相关的感觉异常似乎不同于化疗引起的周围神经病变，后者是由周围神经损伤引起的，可能会致残且持续存在。需要进一步研究以了解感觉异常的作用机制及其相关风险因素。七名患者因不良事件 退出研究治疗，其中一名患者的感觉异常和红斑性皮疹可能与拉泽替尼有关。安全性发现与之前的报告一致。没有患者报告ILD或药物相关 ILD 的 TEAE，也没有报告临床相关的心脏 AE。此外，没有导致死亡的药物相关 TEAE。总而言之，一线队列的安全性结果与早期对 LASER201 试验数据的心脏安全性分析一致，这表明拉泽替尼不太可能与心脏不良事件的临床意义增加有关。

拉泽替尼是一种新型第三代 EGFR TKI，已成为EGFR突变 NSCLC的有希望的治疗选择，与另一种可用的第三代 EGFR TKI 奥希替尼相比，其疗效和安全性至少相当。LASER301 研究报告称，拉泽替尼在总体和亚洲人群中均延长了 PFS，中位 PFS 为 20.6 个月。奥希替尼 FLAURA 研究中的整体和亚洲人群的中位 PFS 持续时间分别为 18.9 个月和 16.5 个月。此外，第 3 阶段 MARIPOSA 研究报告称，拉泽替尼的中位 PFS 为 18.5 个月，而对照药物的中位 PFS 为 16.6 个月。

我们目前的分析表明，拉泽替尼治疗具有显著的长期临床益处，其 54 个月的总生存率就是例证。本研究中的 2 年生存率与迄今为止正在进行的 LASER301 试验中观察到的结果一致。虽然我们的分析可能被视为支持第 3 阶段 LASER301 试验的结果，但当 LASER301 试验的 终 OS 数据成熟时，进一步调整和讨论这些结果将会引起极大兴趣。在我们等待 LASER301 的确凿数据的同时，这项分析为了解拉泽替尼的潜在长期临床优势提供了初步窗口。我们承认我们的研究存在局限性，特别是队列规模相对较小以及研究设计的不受控制的性质，尽管我们的结果为其他拉泽替尼研究结果提供了支持。

5.结论

LASER201研究的这项一线队列分析结果与近期随机对照3期研究LASER301所证实的疗效一致。该结果为拉泽替尼作为局部晚期/转移性EGFR突变NSCLC患者的一线治疗的长期临床疗效和可耐受的安全性提供了支持。