当地时间2024年7月2日，美国药企礼来（LLY.US）公告称，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了其阿尔兹海默病新药Kisunla（通用名：donanemab，多纳单抗），用于治疗出现阿尔兹海默病早期症状的成年人，包括轻度认知障碍（MCI）患者以及处于轻度痴呆阶段的AD患者。这些患者需被确认存在淀粉样蛋白病理。

礼来新闻稿称，Kisunla是 有证据表明在淀粉样斑块清除后可停止治疗的淀粉样斑块靶向疗法，因此预计该疗法可以降低治疗成本并减少输液次数。

阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）是以进行性认知功能障碍和精神行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病，临床上表现为记忆下降、失语、人格和行为改变等。它也被认为是研发黑洞，全球药企投入巨额研发资金，但成功者寥寥。

Kisunla是美国FDA批准上市的第二款阿尔兹海默病新药， 款是日本卫材药业（Eisai）和美国渤健公司（BIIB.US）联合开发的Leqembi（通用名：lecanemab，仑卡奈单抗）。2024年1月，Leqembi在中国获批上市（商品名：乐意保），2024年6月28日，卫材中国公告其正式在中国上市。

据礼来公告，Kisunla的获批是基于一项III期临床试验（TRAILBLAZER-ALZ 2）的结果，其显示，疾病进展 早期的患者使用Kisunla的效果 好。在18个月的试验期内，参与者被分到两组人群中进行分析：疾病进展较早期的一组（具有低至中等水平的tau蛋白）和整体人群，包括低、中和高tau水平受试者。在疾病进展较早的人群中，接受Kisunla治疗的患者在综合阿尔兹海默病评分量表（iADRS，包含记忆、思维和日常功能的衰退速度）与安慰剂相比显著减缓了35%。依据iADRS量表，在整体人群中，药物治疗则显著减缓了22%。在两组受试者中，接受Kisunla治疗的受试者比接受安慰剂的受试者疾病进展至下一临床阶段的风险降低39%。

18个月时，在所有受试人群中，治疗使淀粉样斑块平均减少84%，此数值在安慰剂组患者中仅为1%。约一半的受试者在12个月时达到预定的淀粉样斑块清除标准，约每10名受试者中有7名在18个月时可达到此阈值。

支持Leqembi获批上市的是III期临床试验（CLARITY AD）的结果，与安慰剂相比，使用Lecanemab治疗18个月后，患者的认知和记忆功能下降的速度减慢了27%。这项临床试验主要根据临床痴呆评定量表（CDR-SB）来评估患者的认知和记忆功能。

安全性方面，两种药物均存在淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的副作用。此前FDA推迟批准Kisunla的上市申请，一个重要的原因就是希望进一步了解其安全性。

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 适应症和用途

KISUNLA TM适用于治疗阿尔茨海默病。KISUNLA 治疗应在轻度认知障碍或轻度痴呆阶段的患者身上开始，这些患者是临床试验中开始接受治疗的人群。

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 剂量和给药

2.1 患者选择

在开始治疗前确认存在淀粉样β蛋白病理。

2.2 剂量说明

KISUNLA的推荐剂量为每四周 700 mg，共三剂，然后每四周 1400 mg（见表1 ） 。KISUNLA每四周静脉输注一次，每次约 30 分钟。KISUNLA必须在给药前稀释（见表 4）。

如果淀粉样蛋白 PET 成像显示淀粉样蛋白斑块减少至 低水平，则考虑停止使用KISUNLA 。在研究 1 中，如果淀粉样蛋白水平在 PET 成像显示低于预定阈值，则停止使用 KISUNLA。

如果错过输液，请尽快每 4 周以相同剂量恢复输注。

2.3 淀粉样蛋白相关影像异常的监测和给药中断

KISUNLA可导致淀粉样蛋白相关的成像异常 -水肿（ARIA-E）和-含铁血黄素沉积（ARIA-H）。

监控 ARIA

在开始使用KISUNLA治疗之前，获取 近的基线脑磁共振成像 (MRI) 。在第 2次、第 3次、第 4次和第 7次输注之前获取 MRI 。如果患者出现提示 ARIA 的症状，应进行临床评估，包括 MRI（如有指示）。

如果患者在接受KISUNLA治疗期间出现直径大于 1 cm 的脑出血，则应暂停用药，直至 MRI 显示放射影像稳定且症状（若存在）消退。应根据临床判断恢复用药。

2.4 稀释说明

•给药前，必须用 0.9% 氯化钠注射液稀释KISUNLA （见表 4）。

•在制备用于静脉输注的 稀释KISUNLA溶液时，请使用无菌技术。

•在制备之前，让KISUNLA平衡至室温。

•只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠外药物产品是否有颗粒物和变色。KISUNLA溶液呈透明至乳白色，无色至微黄色至微棕色。如果存在颗粒物或变色，请勿使用。

•抽取所需体积的KISUNLA并与 0.9% 氯化钠注射液混合，达到建议的总体积， 终浓度为 4 mg/mL 至 10 mg/mL（见表 4）。仅使用 0.9% 氯化钠注射液进行稀释。

•每瓶仅供一次性使用。请丢弃瓶中剩余的未使用部分。

•轻轻倒置稀释的KISUNLA溶液，以完全混合。不要摇晃。

•稀释后，建议立即使用。如果不立即使用稀释的KISUNLA溶液，请将其冷藏在 2°C 至 8°C（36°F 至 46°F）下保存长达 72 小时，或在室温（20°C 至 25°C [68°F 至 77°F]）下保存长达 12 小时。

•请勿冷冻稀释的KISUNLA溶液。

•储存时间包括输液时间。

2.5 管理说明

•在使用前目视检查稀释的KISUNLA溶液是否有颗粒或变色。如果变色、出现不透明或异物颗粒，请勿使用。

•输注前，如果稀释溶液已冷藏保存，请将稀释的KISUNLA溶液升温至室温。

•约 30 分钟内将全部稀释溶液通过静脉注射。

•首次观察到任何与超敏反应一致的体征或症状时，应立即停止输液。

•按照特定线路维护协议，在输液结束时仅使用 0.9% 氯化钠注射液冲洗线路。

•输注后观察患者至少 30 分钟，以评估输注反应和超敏反应。

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 剂型和规格

注射剂：单剂量小瓶中含有 350 mg/20 mL（17.5 mg/mL）透明至乳白色、无色至微黄色至微棕色溶液。

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 禁忌症

KISUNLA禁用于已知对 donanemab-azbt 或任何辅料有严重过敏反应的患者。反应包括过敏反应。

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 警告和注意事项

5.1 淀粉样蛋白相关影像学异常

针对聚集形式的 β 淀粉样蛋白的单克隆抗体（包括KISUNLA）可导致淀粉样蛋白相关成像异常 (ARIA)，其特征是伴有水肿的 ARIA (ARIA-E)，可在 MRI 上观察到脑水肿或脑沟积液，以及伴有含铁血黄素沉积的 ARIA (ARIA-H)，包括微出血和表皮铁质沉着症。ARIA 可自发发生在阿尔茨海默病患者中，尤其是 MRI 检查结果提示有脑淀粉样血管病（例如治疗前微出血或表皮铁质沉着症）的患者。与针对聚集形式的 β 淀粉样蛋白的单克隆抗体相关的 ARIA-H 通常与 ARIA-E 同时发生。任何原因引起的 ARIA-H 和 ARIA-E 都可能同时发生。

ARIA 通常发生在治疗早期，通常无症状，但很少发生严重且危及生命的事件，包括癫痫发作和癫痫持续状态。当出现 ARIA 时，报告的症状可能包括但不限于头痛、精神错乱、视力变化、头晕、恶心和步态困难。局部神经功能障碍也可能出现。与 ARIA 相关的症状通常会随着时间的推移而消退。除了 ARIA 之外，接受KISUNLA治疗的患者还曾发生过直径大于 1cm 的脑内出血。

在决定开始使用KISUNLA治疗时，请考虑KISUNLA对阿尔茨海默病治疗的益处以及与 ARIA 相关的严重不良事件的潜在风险。

ARIA 发病率

研究 1 中，接受KISUNLA治疗的患者中 6% (52/853) 出现症状性 ARIA。约 85% (44/52) 的患者与 ARIA 相关的临床症状得到缓解。

包括无症状放射学事件，在研究 1 中，接受KISUNLA治疗的患者中 36% (307/853) 观察到 ARIA ，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为 14% (122/874)。接受KISUNLA治疗的患者中 24% (201/853) 观察到 ARIA-E，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为 2% (17/874)。接受KISUNLA治疗的患者中 31% (263/853) 观察到 ARIA-H，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为 13% (111/874)。与安慰剂相比， KISUNLA的单独 ARIA-H（即未经历 ARIA-E 的患者中的 ARIA-H）没有增加。

脑出血发生率

研究 1 中，接受KISUNLA治疗的患者中 0.5% (4/853) 报告出现直径大于 1cm 的脑内出血，而接受安慰剂治疗的患者中该比例为 0.2% (2/874)。接受KISUNLA治疗的患者中已观察到 脑内出血致死事件。

急性呼吸道感染和脑出血的危险因素

ApoE ε4 携带者状态

载脂蛋白 E ε4 (ApoE ε4) 纯合子会增加 ARIA 风险，包括有症状的 ARIA 和严重的 ARIA。大约 15% 的阿尔茨海默病患者是 ApoE ε4 纯合子。在研究 1 中，KISUNLA 组中 17% (143/850) 的患者是载脂蛋白 E ε4 (ApoE ε4) 纯合子，53% (452/850) 是杂合子，30% (255/850) 是非携带者。ApoE ε4 纯合子 ( KISUNLA组为 55% vs. 安慰剂组为 22%) 的 ARIA 发病率高于杂合子 ( KISUNLA组为 36% vs. 安慰剂组为 13%) 和非携带者 ( KISUNLA组为 25% vs. 安慰剂组为 12%)。在接受KISUNLA治疗的患者中，8% 的 ApoE ε4 纯合子出现症状性 ARIA-E，而杂合子为 7%，非携带者为 4%。3% 的 ApoE ε4 纯合子、2% 的杂合子和非携带者发生 ARIA 严重事件。ApoE ε4 携带者和非携带者的 ARIA 管理建议没有差异。在开始治疗之前应进行 ApoE ε4 状态测试，以了解罹患 ARIA 的风险。在测试之前，处方人员应与患者讨论不同基因型的 ARIA 风险以及基因检测结果的影响。处方人员应告知患者，如果不进行基因型检测，他们仍然可以接受KISUNLA治疗；然而，无法确定他们是否是 ApoE ε4 纯合子，是否具有较高的 ARIA 风险。目前尚无 FDA 授权的检测 ApoE ε4 等位基因的测试，无法识别使用KISUNLA治疗的患者是否具有 ARIA 风险。目前可用于识别 ApoE ε4 等位基因的测试在准确性和设计上可能有所不同。

脑淀粉样血管病 (CAA) 的 X 射线表现

可能表明 CAA 的神经影像学发现包括既往脑内出血、脑微出血和皮质浅表铁质沉积的证据。CAA 患者发生脑内出血的风险较高。ApoE ε4 等位基因的存在也与脑淀粉样血管病有关。

在研究 1 中，基线时至少有 2 个微出血或 MRI 上至少有 1 个浅表铁质沉着区（可能提示 CAA）被确定为 ARIA 的风险因素。在研究 1 中，神经影像学检查发现患者曾有直径大于 1cm 的脑内出血、超过 4 个微出血、超过 1 个浅表铁质沉着区、严重白质病和血管源性水肿，则患者被排除在外。

同时使用抗血栓或溶栓药物

在研究 1 中，允许基线使用抗血栓药物（阿司匹林、其他抗血小板药物或抗凝剂）。大多数抗血栓药物暴露于阿司匹林。在服用KISUNLA的同时服用抗血栓药物 30 天内的患者中，ARIA-H 发生率为 30% (106/349)，而在 ARIA-H 事件发生后 30 天内未服用抗血栓药物的患者中，ARIA-H 发生率为 29% (148/504)。在服用KISUNLA同时服用抗血栓药物的患者中，直径大于 1cm 的脑内出血发生率为 0.6% (2/349)，而在未服用抗血栓药物的患者中，发生率为 0.4% (2/504)。事件的数量和非阿司匹林抗血栓药物的有限接触限制了关于服用抗血栓药物的患者发生 ARIA 或脑出血风险的明确结论。

一名服用KISUNLA的患者在出现 ARIA 局部神经症状并使用溶栓剂的情况下，发生了一例致命性脑内出血。在考虑对已接受KISUNLA治疗的患者使用抗血栓剂或溶栓剂（例如组织型纤溶酶原激活剂）时，应格外谨慎。由于 ARIA-E 可导致类似于缺血性中风的局部神经功能障碍，因此治疗医生在对接受KISUNLA治疗的患者进行溶栓治疗之前，应考虑此类症状是否可能是由 ARIA-E 引起的。

对于存在表明脑出血风险增加的因素的患者，考虑使用KISUNLA时应谨慎，尤其是需要接受抗凝治疗的患者或 MRI 检查结果提示有脑淀粉样血管病的患者。

放射学严重程度

与KISUNLA相关的 ARIA 的放射学严重程度根据表 5所示的标准进行分类。

监测和剂量管理指南

ARIA-E 患者的给药建议取决于临床症状和放射学严重程度。ARIA-H 患者的给药建议取决于 ARIA-H 的类型和放射学严重程度。使用临床判断来考虑是否继续对复发性 ARIA-E 患者给药。

建议进行基线脑部 MRI 检查并定期进行 MRI 监测。建议在使用KISUNLA治疗的前 24 周内加强对 ARIA 的临床警惕。如果患者出现提示 ARIA 的症状，应进行临床评估，包括 MRI（如有指征）。如果在 MRI 上观察到 ARIA，应在继续治疗前进行仔细的临床评估。

对于无症状但放射学上轻度至中度 ARIA-E 的患者，持续用药的经验有限。对于经历过 ARIA-E 复发发作的患者，用药数据有限。

医疗服务提供者应鼓励患者参与现实世界的数据收集（例如，登记），以帮助进一步了解阿尔茨海默病及其治疗的影响。医疗服务提供者和患者可以拨打 1-800-LillyRx (1-800-545-5979) 获取当前正在招募的计划列表。

5.2 超敏反应

接受KISUNLA治疗的患者曾发生过敏反应，包括过敏反应和血管性水肿。一旦发现任何与过敏反应一致的体征或症状，应立即停止输注并开始适当的治疗。对 donanemab-azbt 或KISUNLA的任何赋形剂有严重过敏史的患者禁用KISUNLA。

5.3 输液相关反应

在研究 1 中，接受KISUNLA治疗的患者中 9% (74/853) 出现输液相关反应，而接受安慰剂治疗的患者中 0.5% (4/874)；大多数 (70%, 52/74) 发生在前 4 次输液中。输液反应通常发生在输液期间或输液后 30 分钟内。输液相关反应的严重程度大多为轻度 (57%) 或中度 (39%)。接受KISUNLA治疗的患者中 4% (31/853) 因输液相关反应而停药。输液相关反应的体征和症状包括发冷、红斑、恶心/呕吐、呼吸困难/呼吸困难、出汗、血压升高、头痛、胸痛和低血压。

如果发生输液相关反应，可以降低输液速度或停止输液，并根据临床指征开始适当的治疗。可以考虑在后续给药前使用抗组胺药、对乙酰氨基酚或皮质类固醇进行预处理。

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 不良反应

标签其他部分描述了以下具有临床意义的不良反应：

•淀粉样蛋白相关影像异常

•超敏反应

•输液相关反应

6.1 临床试验经验

由于临床试验是在千差万别的条件下进行的，一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实践中观察到的发生率。

已在 2885 名接受过至少一剂KISUNLA静脉注射的阿尔茨海默病患者中评估了KISUNLA的安全性。在KISUNLA的临床研究中，1912 名阿尔茨海默病患者按照推荐的给药方案每月接受一次KISUNLA治疗，持续至少 6 个月，1057 名患者接受至少 12 个月，432 名患者接受至少 18 个月。

在研究 1 (NCT04437511) 中，共有 853 名阿尔茨海默病患者接受了至少一剂KISUNLA。

接受 KISUNLA 治疗的患者中，有 13%因不良反应而停止研究治疗，而接受安慰剂治疗的患者中，这一比例为 4%。导致停止使用 KISUNLA 的 常见不良反应是输液相关反应（接受KISUNLA治疗的患者中，有 4% 因输液相关反应而停止使用安慰剂的患者中，没有发生此类反应）。

显示在研究 1 中接受KISUNLA治疗的患者中至少 5% 报告的不良反应，并且比接受安慰剂治疗的患者至少高 2%。

不常见不良反应

超敏反应

接受KISUNLA治疗的患者中 3% 出现了超敏反应，包括过敏反应，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为 0.7%。

肠梗阻和肠穿孔

接受KISUNLA治疗的患者中有 3 例 (0.4%)出现严重的肠梗阻不良反应，而接受安慰剂治疗的患者中没有一例。接受KISUNLA治疗的患者中有 2 例 (0.2%)出现严重的肠穿孔不良反应，而接受安慰剂治疗的患者中有 1 例 (0.1%) 出现肠穿孔不良反应。

免疫原性：抗药抗体相关不良反应

在研究 1 中，接受KISUNLA治疗并出现抗药物抗体 (ADA) 的患者中约有 10% 报告出现输液相关反应，而未出现 ADA 的患者中该比例为 2%。

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 特定人群的使用

7.1 怀孕

风险摘要

目前尚无足够数据证明孕妇使用KISUNLA会导致重大出生缺陷、流产或其他不良母婴后果。尚未进行动物研究来评估KISUNLA的潜在生殖或发育毒性。

7.2 哺乳

风险摘要

目前尚无关于 donanemab-azbt 是否出现在人乳中、对母乳喂养婴儿的影响或该药物对产奶量的影响的数据。其他单克隆抗体的已发表数据通常表明单克隆抗体进入人乳的几率较低，且在母乳喂养婴儿中的全身暴露有限。这种有限暴露的影响尚不清楚。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对KISUNLA的临床需求以及KISUNLA或潜在母体疾病 对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

7.4 儿科用途

对于儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

7.5 老年人使用

在研究 1 中，接受KISUNLA治疗的患者年龄为 59 至 86 岁，平均年龄为 73 岁；90% 为 65 岁及以上，41% 为 75 岁及以上。65岁及以上患者与年轻成年患者之间未观察到 KISUNLA安全性或有效性的总体差异。

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 描述

Donanemab-azbt 是一种针对不溶性 N-截短焦谷氨酸淀粉样蛋白β的人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）单克隆抗体，在中国仓鼠卵巢细胞系中表达。Donanemab-azbt 的分子量约为 145 kDa。

KISUNLA (donanemab-azbt) 注射液是一种无菌、无防腐剂、透明至乳白色、无色至微黄色至微棕色溶液，稀释后可用于静脉输注。KISUNLA以单剂量小瓶形式提供，浓度为 350 mg/20 mL（17.5 mg/mL）。

每毫升溶液含17.5 mg donanemab-azbt、无水柠檬酸（0.32 mg）、聚山梨醇酯80（0.20 mg）、柠檬酸钠（2.15 mg）、蔗糖（80 mg）和注射用水USP，pH值为5.5至6.5。

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 临床药理学

9.1 作用机制

Donanemab-azbt 是一种人源化免疫球蛋白γ1 (IgG1) 单克隆抗体，针对不溶性 N-截短焦谷氨酸淀粉样蛋白β。淀粉样蛋白β斑块在脑内的积聚是阿尔茨海默病的典型病理生理特征。Donanemab-azbt 可减少淀粉样蛋白β斑块，如研究 1 中所述。

9.2 药效学

KISUNLA对淀粉样β蛋白病理的影响

使用淀粉样蛋白正电子发射断层扫描 (PET) 成像（18 F-florbetapir 示踪剂）评估KISUNLA对大脑中淀粉样蛋白 β 斑块水平的影响。使用标准摄取值比 (SUVR) 方法量化 PET 信号，以估计预计受阿尔茨海默病病理广泛影响的大脑区域（楔前叶、额叶、前扣带回、后扣带回、顶叶和颞叶皮质）与预计不会出现此类病理的大脑区域（小脑）相比的大脑中淀粉样蛋白 β 斑块水平。淀粉样蛋白 PET 的结果也以 Centiloid 量表表示。

在研究 1 中，与安慰剂相比， KISUNLA从第 24 周开始，持续至第 76 周，以时间依赖性方式降低脑内淀粉样蛋白 β 斑块水平 (p<0.0001)。在临床药理学研究中，KISUNLA显示出剂量和时间依赖性淀粉样蛋白 β 斑块减少，从第 12 周开始观察到减少。

在停止治疗期间，淀粉样蛋白 PET 值开始增加，平均增加速度为每年 2.80 Centiloids。

KISUNLA对 Tau 病理生理学的影响

在研究 1 中，与安慰剂相比，使用KISUNLA后观察到血浆 p-tau217 降低。

暴露-反应关系

研究 1 的基于模型的暴露反应分析表明，暴露于 donanemab-azbt 与 iADRS 和 CDR-SB 临床衰退减少相关。还观察到淀粉样β斑块从基线减少与 iADRS 和 CDR-SB 临床衰退之间的关联。

9.3 药代动力学

使用群体 PK 分析对KISUNLA的药代动力学 (PK)进行表征，浓度数据来自 2131 名接受单剂量或多剂量KISUNLA治疗的阿尔茨海默病患者。每 4 周给药一次，药物累积量小于 1.3 倍；单剂量给药后达到稳态暴露量。单剂量 10 mg/kg至 40 mg/kg（约为 70 kg 体重的核准推荐剂量 1400 mg 的 2 倍）以及多剂量 10 mg/kg和 20 mg/kg，暴露量（C max和 AUC）成比例增加。

分布

中心分布容积为3.36 L。

消除

预计KISUNLA会以与内源性 IgG 相同的方式被蛋白水解酶降解。donanemab-azbt 的平均终末半衰期约为 12.1 天。Donanemab-azbt 清除率为 0.0255 L/h。

特定人群

年龄、性别或种族不会影响 donanemab-azbt 的药代动力学。虽然体重会影响清除率和分布容积，但由此产生的改变并不具有临床意义。

肾功能或肝功能不全患者

尚未开展临床研究来评估 donanemab-azbt 在肾功能或肝功能不全患者中的药代动力学。Donanemab-azbt 会被蛋白水解酶降解，预计不会通过肾脏消除或通过肝酶代谢。

9.6 免疫原性

观察到的抗药抗体 (ADA) 发生率高度依赖于检测的灵敏度和特异性。检测方法的差异使得无法将下文所述研究中的 ADA 发生率与其他研究中的 ADA 发生率进行有意义的比较，包括 donanemab-azbt 或其他 donanemab 产品的研究。

在研究 1 中长达 18 个月的治疗中，87% (691/792) 每月接受一次KISUNLA治疗的患者产生了抗 donanemab-azbt 抗体，其中 100% (691/691) 产生了中和抗体。

与安慰剂相比，抗donanemab-azbt抗体形成与输液相关反应的发生率较高。

抗药抗体对药代动力学和药效学的影响

抗多纳尼单抗-azbt 抗体的存在增加了多纳尼单抗-azbt 清除率。在安慰剂对照研究中，接受KISUNLA治疗并产生抗多纳尼单抗-azbt 抗体的患者中，与未产生抗多纳尼单抗-azbt 抗体的患者相比，不同时间点的平均多纳尼单抗-azbt 血清谷浓度较低。与 ADA 滴度低的患者相比，ADA 滴度高的患者淀粉样斑块减少较少。然而，在 18 个月的治疗期间，抗多纳尼单抗-azbt 抗体对KISUNLA的有效性没有发现具有临床意义的影响。

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 非临床毒理学

10.1 致癌作用、致突变作用、生育能力受损

致癌作用

尚未进行致癌性研究。

诱变

尚未进行遗传毒性研究。

生育能力受损

尚未进行动物研究来评估 donanemab-azbt 对男性或女性生育能力的影响。

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 临床研究

一项双盲、安慰剂对照、平行组研究（研究 1，NCT04437511）评估了KISUNLA的疗效，研究对象为阿尔茨海默病患者（确诊存在淀粉样蛋白病理和轻度认知障碍或轻度痴呆阶段，符合阿尔茨海默病 3 期和 4 期）。患者入组时简易精神状态检查 (MMSE) 评分为 ≥20 和 ≤28，且记忆功能至少 6 个月内出现进行性变化。患者入组依据的是使用 flortaucipir 进行的 tau PET 成像视觉评估和标准化摄取值比 (SUVR)。患者入组时，可同时使用或不使用获批的阿尔茨海默病疗法（胆碱酯酶抑制剂和 N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂美金刚）。患者可以参加可选的长期延长治疗。

在研究 1 中，1736 名患者按 1:1 的比例随机分配接受前 3 剂每 4 周 700 mg KISUNLA，然后每 4 周 1400 mg（N=860）或安慰剂（N=876），总共 多 72 周。根据第 24 周、第 52 周和第 76 周测量的淀粉样蛋白 PET 水平，将治疗转换为安慰剂。如果单次 PET 扫描中的淀粉样斑块水平 <11 Centiloids 或连续 2 次 PET 扫描中的淀粉样斑块水平为 11 至 <25 Centiloids，则患者有资格转换为安慰剂。

此外，对于治疗中出现的 ARIA 或 MRI 上显示 ARIA-E 或 ARIA-H 的症状，允许调整剂量。

基线时，平均年龄为 73 岁，范围为 59 至 86 岁。在随机分组的所有患者中，68% 的 tau 水平为低/中，32% 的 tau 水平为高；71% 为 ApoE ε4 携带者，29% 为 ApoE ε4 非携带者。57% 的患者为女性，91% 为白人，6% 为亚裔，4% 为西班牙裔或拉丁裔，2% 为黑人或非裔美国人。

主要疗效终点是综合阿尔茨海默病评定量表 (iADRS) 评分从基线到 76 周的变化。iADRS 是两个评分的组合：阿尔茨海默病评估量表-认知子量表 (ADAS-Cog 13 ) 和阿尔茨海默病合作研究 - 工具性日常生活活动 (ADCS-iADL) 量表。总分范围为 0 至 144，分数越低，认知和功能表现越差。其他疗效终点包括临床痴呆评定量表 - 总和 (CDR-SB)、ADAS-Cog 13和 ADCS-iADL。

根据 flortaucipir 的 tau PET 成像，主要分析人群有两个：1) 低/中 tau 水平人群（通过视觉评估和 SUVR ≥1.10 和 ≤1.46 定义），以及 2) 低/中加高 tau 的组合人群（通过视觉评估和 SUVR >1.46 定义）。

接受KISUNLA治疗的患者在第 76 周时与接受安慰剂治疗的患者相比，iADRS 临床衰退情况在综合人群（2.92，p<0.0001）和低/中 tau 人群（3.25，p<0.0001）中均表现出统计学上显著减少。

根据观察到的淀粉样蛋白成像效果，继续或停止给药。根据第 24 周、第 52 周和第 76 周时间点的淀粉样蛋白 PET 水平，符合改用安慰剂条件的患者百分比分别为 17%、47% 和 69%。停止使用 donanemab 治疗后，淀粉样蛋白 PET 值可能会增加。研究 1 的 76 周持续时间之后没有数据来指导是否需要额外使用KISUNLA来获得更长期的临床益处。

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 如何供应/储存和处理

12.1 如何供应

KISUNLA (donanemab-azbt) 注射剂是一种无菌、无防腐剂、透明至乳白色、无色至微黄色至微棕色溶液。KISUNLA每箱一瓶，规格如下 ：

350 mg/20 mL（17.5 mg/mL）单剂量小瓶：NDC 0002-9401-01。

12.2 储存和处理

未开封的小瓶

•冷藏保存，温度为 2°C 至 8°C (36°F 至 46°F)。

•将小瓶放在外纸箱中以避光。

•不要冷冻或者摇晃。

•如果没有冷藏设备，可在室温（20°C 至 25°C [68°F 至 77°F]）下保存 多 3 天。

稀溶液

稀释输注溶液的储存。

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 患者咨询信息

建议患者阅读 FDA 批准的患者标签。

淀粉样蛋白相关影像异常

告知患者KISUNLA可能导致淀粉样蛋白相关影像异常或“ARIA”。ARIA 常见的表现是脑部区域暂时肿胀，通常会随着时间的推移而消退。有些人的脑内或脑表面还会出现小块出血点。告知患者大多数脑部区域肿胀的人不会出现症状，但有些人可能会出现头痛、意识模糊、头晕、视力变化、恶心、失语、虚弱或癫痫等症状。指导患者如果出现这些症状，应通知他们的医疗保健提供者。告知患者服用KISUNLA 的患者偶尔会出现直径大于 1cm 的脑内出血事件，服用KISUNLA时使用抗血栓或溶栓药物可能会增加脑出血的风险。告知患者他们的医疗保健提供者将进行 MRI 扫描以监测 ARIA。

告知患者，尽管任何接受KISUNLA治疗的患者都可能患上 ARIA ，但 ApoE ε4 纯合子患者的风险更高，因此应在开始治疗前检测 ApoE ε4 状态，以了解罹患 ARIA 的风险。检测前，应与患者讨论不同基因型的 ARIA 风险以及基因检测结果的影响。告知患者，如果不进行检测，则无法确定他们是否是 ApoE ε4 纯合子，以及是否面临更高的 ARIA 风险。

告知患者，ARIA 的某些症状可能与缺血性中风相似，并且他们的医疗保健提供者可能需要进行其他测试，以确定如何治疗服用KISUNLA 的患者的这些症状。建议患者随身携带他们正在接受KISUNLA治疗的信息。