介绍

小细胞肺癌 (SCLC) 是一种高度侵袭性的亚型，约占所有肺癌的 15%，5 年生存率仅为 7%。大多数 SCLC 患者在诊断时已处于广泛期。目前，以铂类为基础的化疗或与免疫疗法联合使用仍然是这些患者的主要治疗方案；然而，几乎所有患者都会出现快速复发和耐药性。在 SCLC 的二线治疗中，直到 2020 年 lurbinectedin 获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，拓扑替康是自 1998 年以来获得 FDA 批准的用于治疗铂类敏感型疾病且在开始一线化疗后 ≥ 60 天进展的患者。尽管如此，拓扑替康在该人群中的反应率并不令人满意，并且有相当大的血液学和胃肠道毒性。值得注意的是，中国复发性 SCLC 患者的拓扑替康推荐剂量 (RD) 低于白种人患者 (1.25 mg/m 2 vs. 1.5 mg/m 2 )，这表明种族差异对国外临床数据的可接受性存在影响。

Lurbinectedin 是由 Pharma Mar 公司开发的选择性致癌转录抑制剂，用于治疗实体瘤。Lurbinectedin 的作用原理是与 DNA 小沟中各种核苷酸三联体的中央鸟嘌呤共价结合并形成加合物，这种加合物会诱导双链断裂并破坏 DNA-蛋白质相互作用和 RNA 转录，从而导致 DNA 损伤和细胞凋亡。Lurbinectedin的其他抗肿瘤机制包括诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)、刺激抗癌免疫和减少肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 等。多项体外和体内研究报道了 Lurbinectedin 在多种人类实体瘤中表现出抗肿瘤活性，例如肺癌、结肠癌、卵巢癌、胃癌等。2020 年 6 月，FDA 有条件批准了 lurbinectedin (3.2 mg/m 2，1 小时静脉注射，每 3 周一次) 用于治疗铂类化疗期间或之后病情进展的转移性 SCLC 成人患者。自 2020 年 7 月起，lurbinectedin 还被纳入 SCLC 的国家综合癌症网络 (NCCN) 指南。此外，lurbinectedin 是 20 多年来 FDA 批准的用于转移性 SCLC 患者二线治疗的药物4。

FDA 对 lurbinectedin 的加速批准是基于一项单臂、开放标签 II 期篮状试验 (PM1183-B-005–14, NCT02454972) 的 SCLC 队列结果，该试验纳入了 105 例 SCLC 患者（包括 1 名亚裔患者），这些患者既往接受过一线含铂类化疗治疗，并接受 lurbinectedin (3.2 mg/m2 , 1 h IV, q3wk) 作为二线治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。II 期篮状试验结果显示，在数据截止时，经过中位 17.1 个月的随访，研究者评估的总缓解率 (ORR) 为 35.2% (95% CI 26.2–45.2)，中位缓解持续时间 (mDOR) 为 5.3 (95% CI 4.1–6.4) 个月；中位无进展生存期 (mPFS) 为 3.5（95% CI 2.6–4.3）个月，中位总生存期 (mOS) 为 9.3（95% CI 6.3–11.8）个月。常见的毒性包括骨髓抑制和肝毒性。

在篮子试验开始之前，基于潜在协同作用的临床前证据以及 I 期临床研究的初步结果，III 期研究 (ATLNATIS 试验，NCT02566993) 还对 Lurbinectedin 与阿霉素的联合治疗进行了研究。ATLANTIS 是一项多中心随机试验，在接受过一次含铂化疗方案后复发的成年 SCLC 患者中，评估了每 21 天使用 2.0 mg/m 2 Lurbinectedin与 40.0 mg/m 2阿霉素联合治疗，以及医生选择的静脉注射拓扑替康或环磷酰胺/阿霉素/长春新碱 (CAV) 联合强制性 G-CSF 预防治疗的效果。然而，鲁比奈克定和阿霉素联合治疗未达到总体生存率的主要终点，在复发性 SCLC 患者中未显示出与对照组相比的统计学生存优势，尽管卢比替定联合阿霉素与对照组相比显示出良好的血液学安全性。目前正在进行一项 III 期验证性研究 (LAGOON 试验，NCT05153239)，比较 FDA 批准剂量 (3.2 mg/m 2，每 3 周一次) 的卢比替定作为单一疗法或与伊立替康联合使用与研究者选择的伊立替康或拓扑替康。

卢比替定在中国尚未获批，其在中国人群中的作用特性也尚未评估。为了研究卢比替定对中国晚期实体瘤患者（包括复发性小细胞肺癌）的安全性、耐受性、剂量限制性毒性（DLT）、推荐剂量（RD）、初步疗效和药代动力学（PK）特征，我们在中国开展了此项研究（LY01017/CT-CNH-101，NCT04638491，2020/11/20），以衔接 II 期篮子试验的结果。

方法

研究设计、参与者和治疗

这是一项单组、开放标签、多中心、桥接研究，包括剂量递增和剂量扩展阶段。主要入选标准见补充附录。在剂量递增阶段，研究者在吉林省肿瘤医院招募的患者以经典的 3 + 3 设计接受 lurbinectedin 治疗。评估了两个剂量水平 (DL)：DL1 (2.5 mg/m 2 ) 和 DL2 (3.2 mg/m 2 )，因为两者都以每 3 周一次的 1 小时静脉输注方式给药；不允许超过 DL2 的剂量递增。RD 定义为第 1 周期中 < 1/3 患者出现剂量限制性毒性（DLT，详见下文）的高剂量。第 1 周期期间不允许使用原发性粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防。如果 > 1 名患者在第 1 周期的 DL2 时出现中性粒细胞减少症相关的 DLT，则该剂量水平将作为起始剂量，在第 1 周期进行第二次剂量递增，并使用原发性 G-CSF 预防。定义 RD 后，研究进入剂量扩展阶段，研究人员在中国大陆的 8 家医院招募患者，并按照剂量递增阶段定义的 RD 接受单药 lurbinectedin 治疗（有或无 G-CSF 支持）。

在剂量递增阶段，DLT 定义为在周期内发生的任何与 lurbinectedin 相关的不良事件（AE）或实验室检查异常，并符合要求的标准（按照 NCI-CTCAE 5.0 分级）：4 级中性粒细胞减少症，持续 ≥ 3 天；≥ 3 级发热性中性粒细胞减少症；≥ 3 级中性粒细胞减少症合并脓毒症或其他严重感染；4 级血小板减少症，或 3 级血小板减少症并发明显出血或需要输注血小板；4 级贫血；除恶心/呕吐（除非治疗2周后无明显缓解）、3级腹泻（持续时间<24小时或通过医疗干预2周内可明显缓解）、3级虚弱（持续时间<5天）、过敏反应、脱发、以及与临床疾病无关的简单生化异常）外，其他怀疑与lurbinectedin有关的3/4级非血液学不良反应。

研究方案已获得各参与医院独立的地方伦理委员会的批准。研究按照《赫尔辛基宣言》、良好临床实践国际指南和当地临床试验法规进行。在开始任何特定研究程序之前，已获得所有患者签署的知情同意书。

过程

在剂量递增阶段，患者接受的lurbinectedin剂量按照a 3 + 3设计规则从2.5 mg/m 2 增加至3.2 mg/m 2 ，终以3.2 mg/m 2的剂量（无G-CSF支持）作为剂量扩展阶段的RD。

在剂量扩展阶段，所有患者均接受起始剂量 3.2 mg/m 2 lurbinectedin 和止吐预防。研究者可酌情延迟治疗和减少剂量以控制毒性作用。但是，需要减少剂量 2 次以上（从 3.2 减至 2.6 mg/m 2再减至 2.0 mg/m 2）的患者将退出试验。

在两个阶段中，除排除的患者外，所有患者均接受 lurbinectedin 治疗，直至疾病进展 [由实体肿瘤疗效评价标准 (RECIST) 标准定义] 或出现不可接受的毒性（根据研究者的决定）。抗肿瘤活性根据 RECIST1.1 使用放射学评估 [增强计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 扫描] 进行评估，首次给药后每 6 周 (± 7 天) 一次。独立审查委员会 (IRC) 还通过匿名图像对放射学结果进行盲审来评估肿瘤；ORR 的统计分析主要基于 IRC 结果

药代动力学特性评估

试验期间2.5 mg/m 2和3.2 mg/m 2组分别有3和21名受试者进行了PK取样，每个受试者在第1个周期和第2个周期分别采集16和9个血样进行PK分析。

终点

主要观察终点包括lurbinectedin在中国晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、DLT、RD，以及lurbinectedin作为中国SCLC患者二线治疗在RD时的初步疗效，次要终点包括药代动力学参数。

统计分析

在意向治疗人群（包括所有入组参与者）中评估了总体客观缓解、总体生存率和 PFS。在所有确认完全或部分缓解 (PR) 的参与者中评估了缓解持续时间。此外，在接受治疗的人群（定义为所有服用至少一剂研究治疗药物的参与者）中评估了安全性概况。

我们使用 SAS（9.4 版）进行所有统计分析。我们使用二项式方法（威尔逊二项式）评估总体客观缓解率 (ORR) 的 95% 置信区间。我们还使用 Kaplan-Meier 方法估计了总生存期、PFS 和缓解持续时间。

基于 22 名受试者的样本量，如果观察到的 ORR 为 30.5%，我们的研究将有 85% 的功效确保 ORR 的点估计值大于 PM1183-B-005-14 SCLC 队列研究的 ORR 95% CI 下限（即 21.9%）。ORR 估计值的不确定性是通过 95% 二项式置信区间计算的。

伦理批准和同意参与

本研究经吉林省肿瘤医院伦理委员会批准（202008-044-01），所有患者均签署了书面知情同意书。

结论

我们的研究达到了其主要疗效终点，即剂量扩展阶段 IRC 评估的 ORR，该结果高于 SCLC 队列的 II 期篮子试验结果，并且远远优于拓扑替康的现有数据。我们还观察到 lurbinectedin 治疗（3.2 mg/m 2，1 小时 IV，每 3 周一次）对首次复发的中国 SCLC 患者的生存益处，尽管一些数据在截止时尚未成熟。加上可控且可接受的安全性，我们的令人鼓舞的结果可以为 lurbinectedin 作为中国成年 SCLC 患者的二线治疗应用铺平道路。