zolbetuximab/佐妥昔单抗 中文说明书

摘要

紧密连接蛋白（CLDN）是一类重要的膜蛋白家族，是紧密连接的组成成分。在正常组织中，CLDN封闭上皮片层中的细胞间隙，调节组织通透性、旁细胞运输和信号转导。CLDN家族成员Claudin18.2（CLDN18.2）在正常组织中特异表达于胃粘膜细胞，在胃癌细胞中也常有表达。CLDN18.2在胃癌以外的许多癌症中也有异位表达，如食管癌、胰腺癌、胆道癌、非小细胞肺癌和卵巢癌。从结构上看，CLDN18.2位于细胞膜的顶端，具有能够结合单克隆抗体的细胞外环。恶性转化后，CLDN18.2暴露于整个膜的细胞表面，使单克隆抗体能够结合。基于这些特点，CLDN18.2被认为是靶向治疗的 佳选择，而佐妥昔单抗则被开发出来，这是一种针对CLDN18.2具有高度特异性的同类首创嵌合免疫球蛋白G1单克隆抗体。它与肿瘤细胞表面的CLDN18.2结合，刺激细胞和可溶性免疫效应物，从而激活抗体依赖性细胞毒作用和补体依赖性细胞毒作用。 近，佐妥昔单抗联合化疗在全球III期SPOTLIGHT和GLOW试验中显示出对CLDN18.2阳性和HER-2阴性胃癌或胃食管连接部癌患者的生存益处。从这些具有临床意义的结果来看，包括佐妥昔单抗在内的CLDN18.2靶向治疗引起了广泛关注。在本综述中，我们总结了 CLDN18.2 阳性胃癌或 GEJ 癌的临床意义，以及 CLDN18.2 靶向治疗，主要针对佐妥昔单抗。

介绍

胃癌包括胃食管连接部 (GEJ) 癌，是全球第五大常见癌症类型和第四大癌症相关死亡原因，2020 年新发病例超过 100 万，死亡人数估计为 76.9 万。铂-氟嘧啶化疗已成为局部晚期不可切除或转移性胃癌或 GEJ 癌患者的标准一线治疗。对于大约 15% 的人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性肿瘤患者，曲妥珠单抗可与铂-氟嘧啶联合使用作为一线治疗。 近，检查点抑制剂如 nivolumab 联合铂-氟嘧啶已被一些国家批准作为 HER2 阴性患者的一线治疗。然而，约 40% 的程序性死亡配体 1 (PD-L1) 综合阳性评分 (CPS) 低于 5 的患者无法从额外的检查点抑制剂中获得生存益处。虽然检查点抑制剂的生存益处在微卫星不稳定性高 (MSI-H) 肿瘤患者中显著增强，但这一亚群仅占人口的 5% 左右。因此，仍有许多患者无法从曲妥珠单抗等分子靶向治疗或检查点抑制剂等免疫治疗中获益。此外，尽管 近治疗取得了进展，但预后仍然很差（中位总生存期 <18 个月），这需要新的分子靶向治疗。

紧密连接蛋白（CLDN）18.2是CLDN家族中一种重要的膜蛋白，是细胞紧密连接的组成成分。CLDN18.2在正常胃黏膜细胞中特异性高表达，在胃癌细胞中则经常滞留。近期，针对CLDN18.2具有高度特异性的首创嵌合免疫球蛋白G1单克隆抗体佐妥昔单抗被研发出来。全球III期SPOTLIGHT和GLOW临床试验显示，佐贝妥昔单抗联合化疗可显著延长CLDN18.2阳性且HER2阴性的胃癌或GEJ癌患者的总生存期（OS），这让CLDN18.2靶向治疗备受关注。在本综述中，我们深入探讨了 CLDN18.2 阳性胃癌或 GEJ 癌的临床意义，并探索了主要针对佐妥昔单抗的 CLDN18.2 靶向治疗。

CLDNs

CLDN 是构成紧密连接组成部分的主要膜蛋白家族，由 Tukita等人于 1998 年首次报道。CLDN可关闭和密封上皮片中的细胞间隙，并调节组织通透性、旁细胞运输和信号转导[ 1(a)和 (b)]。其名称 “claudin” 源于拉丁语 “ claudere ”，意为“关闭”，反映了其密封细胞间隙的特征性功能。CLDN 是 20 至 27 kDa 的跨膜蛋白，具有四个跨膜结构域和两个细胞外环[ 1 (c) ]。自首次发现以来，已鉴定出多达27种亚型。值得注意的是，CLDN 表达具有组织特异性，大多数正常组织表达多个 CLDN。例如，正常胃粘膜表达 CLDN1-5、CLDN7-12、CLDN16 和CLDN18.2。

在几种癌症类型的恶性组织中，CLDN 的表达发生了改变。例如，通常在乳腺导管细胞中观察到的 CLDN1 的表达模式发生了显著变化。它在浸润性导管癌中几乎消失，而在原位导管癌中则部分保留，这表明 CLDN1 与癌症侵袭和转移之间存在潜在关联。同样，在乳腺癌中，CLDN7 表达降低，CLDN7 表达水平较低与组织学分级较差相关。在结直肠癌中，一些病例也显示 CLDN1 表达降低，较低的 CLDN1 水平与较差的生存率相关。这些发现表明，CLDN 表达降低可能与病理分级较差或疾病进展相关，从而导致预后较差。相反，有报道称 CLDN 在几种癌症类型中过表达。例如，CLDN3 和 CLDN4 在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等癌症中表现出显著的过表达。在临床前研究中，卵巢癌细胞系中 CLDN3 和 CLDN4 表达的敲低降低了侵袭性，而在人卵巢癌细胞中 CLDN3 和 CLDN4 的组成性表达则增加了侵袭和运动性。这表明，CLDN 过表达也可能起到促进侵袭或转移的作用。虽然每种 CLDN 异常表达的具体影响仍不清楚，但通常认为，癌症中 CLDN 的异常表达可能导致紧密连接的减弱。因此，这可能有助于癌症进展，包括侵袭和转移。

CLDN18.2

CLDN18.2的主要特点总结如所示。Claudin家族成员Claudin18因可变剪接方式分为两种变体，即亚型1和2；CLDN18亚型1（CLDN18.1）和CLDN18亚型2（CLDN18.2）分别在肺细胞和胃黏膜细胞中特异表达。CLDN18.2在正常组织中仅在胃黏膜中表达，在胃癌中其表达往往降低，但仍有保留。CLDN18.2在胃癌中的表达模式呈现出独特的分布：癌细胞中中度至强表达的CLDN18.2比例往往偏向较高率（约70～100%）或较低率（约0～10%），中间范围相对稀疏。CLDN18.2 也在胃癌的淋巴结和肝转移等转移性病变中表达。除胃癌外， CLDN18.2 还在食管癌、胰腺癌、胆道癌、非小细胞肺癌和卵巢癌等多种癌症类型中异位表达。

ADCC，激活抗体依赖性细胞毒性；CDC，补体依赖性细胞毒性；CLDN18.2，claudin18.2。

从结构上看，CLDN18.2 具有细胞外环，能够结合单克隆抗体。在正常胃组织中，CLDN18.2 位于分化上皮细胞紧密连接的顶端，而在胃干细胞区则不存在。正常组织中的CLDN18.2受到严格限制，这使得佐贝妥昔单抗难以结合。相比之下，在胃癌中，由于恶性转化导致细胞极性紊乱， CLDN18.2 被认为暴露在细胞表面。此外，CLDN18.2 往往位于基底外侧，这可能使佐贝妥昔单抗更容易结合。

从功能上讲，CLDN18.2 与阴离子通透性和屏障功能有关。CLDN18.2 的缺失与萎缩性胃炎和肿瘤发展等情况有关。一项针对 CLDN18 基因敲除小鼠进行的临床前研究表明，萎缩性胃炎的发生与旁细胞 H (+) 漏出、促炎细胞因子（包括 IL-1β）上调以及中性粒细胞减少同时发生。这一证据表明，CLDN18 通常在形成针对 H (+) 的旁细胞屏障方面起着至关重要的作用。此外，另一项临床前研究表明，小鼠幽门螺杆菌( H. pylori ) 感染导致胃癌进展早期 CLDN18 表达降低。此外，CLDN18 基因敲除小鼠表现出低水平炎症、细胞增殖增加以及 p53 和 STAT 信号等信号转导通路下调，随后在没有 H. pylori 感染的情况下发展为发育不良性息肉样肿瘤。同样，观察到 CLDN18 基因敲除小鼠患上了慢性活动性胃炎，其中相当一部分（20-30%）小鼠在没有H. pylori感染的情况下患上了胃肿瘤。基于这些发现，CLDN18 的下调，无论是由H. pylori 感染还是其他因素引发，似乎在启动萎缩性胃炎中起关键作用，这可能导致肿瘤发展。胃癌发展后， CLDN18.2 的下调也可能与癌症进展有关。在一项针对经内镜切除的早期胃癌的临床研究中，侵袭前沿的 CLDN18 表达与癌症增殖指标 Ki-67 指数呈负相关，而 CLDN18 的下调与增殖相关。这种相关性表明，CLDN18 的下调可能在胃癌的癌症增殖中发挥作用。相反，当 CLDN18 在癌症中异位表达时，其行为似乎有所不同。例如，在胆管癌细胞系中，CLDN18 下调导致细胞生长、侵袭性和体内致瘤性的抑制。这些发现表明异位 CLDN18 表达可能在促进癌症进展中发挥作用。然而，值得注意的是，这些临床前见解是初步的，尚未得到临床证实，因此值得进一步研究。

在转录水平上，已知 CLDN18 表达受多种途径调控，包括 CpG 岛甲基化、蛋白激酶 C (PKC) 途径、细胞外信号相关激酶 (ERK)/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径、HER2/HER3 信号通路和 microRNA。有趣的是，激活蛋白 (AP)-1 是一种细胞内转录激活因子，在该网络中起着关键作用。AP-1 与 CLDN18.2 启动子的顺式调控元件 (CRE) 结合并诱导 CLDN18.2 的转录。PKC 和 ERK/MAPK 通路调节 AP-1，进而影响 CLDN18.2 表达。此外，在急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的临床前研究中，HER2/HER3 信号通路与 CLDN18 表达有关，尽管这涉及 CLDN18.1。在这些研究中，被确定为 ARDS 核心基因的 IL-1β 通过激活 HER2/HER3 信号下调 CLDN18，从而促进肺屏障功能障碍并在体外和动物模型中诱发 ARDS 。值得注意的是，HER2 阻滞剂拉帕替尼可阻断 IL-1β 对 CLDN18 下调的影响。此外，关于其他信号通路，发现异位 CLDN18 表达通过激活表皮生长因子受体 (EGFR)/ERK 信号诱导胆管癌细胞的生长和侵袭性。这些探索与 CLDN18 相关的信号通路的研究可能为 CLDN18.2 靶向治疗提供新的见解，值得进一步研究。

CLDN18-ARHGAP 融合

CLDN18基因变异在胃癌中很少见，主要变异是与ARHGAP 的基因融合。ARHGAP是 Rho-GAP 家族的成员，该家族编码一种 Rho GTPase 活化蛋白，可使 RHOA 失活。RHOA 的关键作用是重组肌动蛋白细胞骨架以及调节细胞形状、附着和运动。CLDN18 -ARHGAP融合于2014年由 Cancer Genome Atlas (TCGA) 小组首次检测到。CLDN18 -ARHGAP融合在基因组稳定型中 常见（15%），并且与弥漫型相关的变异（如RHOA和CDH1突变）互斥。CLDN18-ARHGAP融合缺乏CLDN18中的 PDZ 结构域结合基序，而该基序是维持上皮完整性所必需的，但ARHGAP中保留了 Rho-GAP ，可抑制 RHOA 活性。这两者都会导致上皮完整性丧失和侵袭性增加，这已在临床前研究中得到证实。在一项队列研究中，与融合阴性胃癌相比， CLDN18-ARHGAP融合的胃癌保留了 CLDN18 表达。此外， CLDN18-ARHGAP融合与弥漫型和更高的远处转移发生率相关。其他研究表明，CLDN18-ARHGAP融合与诊断年龄较小、淋巴结转移、印戒细胞含量、女性、晚期和预后较差有关。这些数据表明， CLDN18-ARHGAP融合的胃癌保留了 CLDN18.2 表达，但功能受损，可能导致疾病进展、转移和预后不良。然而，关于CLDN18-ARHGAP融合的胃癌的数据有限，需要进一步研究。

CLDN18.2 阳性胃癌或 GEJ 癌的临床病理特征和临床影响

近的队列研究显示，通过免疫组织化学 (IHC) 评估，胃癌或 GEJ 癌中 CLDN18.2 阳性的患病率为 24.0% 至 33.4%，而在 III 期 SPOTLIGHT 和 GLOW 试验的筛查检查中发现，该患病率为 38.4%，这证明了佐贝妥昔单抗联合化疗具有生存益处（表1）。在 近的队列研究中，CLDN18.2 阳性与 HER2 或 PD-L1 CPS 状态无关。然而，在 SPOTLIGHT 和 GLOW 的筛查评估中，HER2 阴性患者的 CLDN18.2 阳性率在数值上高于 HER2 阳性患者（HER2 阴性患者为 20.2%，HER2 阳性患者为 42.3%）。此外，在 SPOTLIGHT 和 GLOW 的筛查检查中，在可获得 PD-L1 CPS 状态的 CLDN18.2 阳性患者中，只有 17.4% 的患者表现出 PD-L1 CPS⩾5，尽管发生率可能受到探索性分析的回顾性的影响。总之，HER2 阳性和 CLDN18.2 阳性之间，或 PD-L1 CPS⩾5 和 CLDN18.2 阳性之间的重叠似乎相对有限，这值得进一步研究。

在之前对胃癌或 GEJ 癌患者（包括可切除期患者）的队列研究中，CLDN18.2 表达与一些临床特征相关，例如弥漫型、Epstein-Barr 病毒 (EBV) 阳性。然而，包括这些研究在内的荟萃分析显示，CLDN18.2 表达与 TNM 分期、Lauren 分类、HER2 或总体生存率无显著相关性。值得注意的是，这些研究存在局限性，包括 IHC 评估的 CLDN18.2 阳性定义差异（即在 ⩾40% 或 ⩾50% 的肿瘤细胞中呈中度至强染色），以及包括可切除期疾病。因此，使用 近的定义（在 ⩾75% 的肿瘤细胞中呈中度至强表达）的 CLDN18.2 阳性胃癌或 GEJ 癌的临床病理特征和临床意义（包括总体生存率）仍不清楚。

在一项采用 新定义的队列研究中，33.4% 的 I-IV 期胃癌患者被确诊为 CLDN18.2 阳性。CLDN18.2阳性与年龄小于 70 岁、EBV 阳性、诊断时疾病分期较高（III 期和 IV 期）、腹膜受累和肝转移发生率较低显著相关。然而，CLDN18.2 阳性与总体生存率和分子标志物（如 HER2 状态、MMR 状态或 PD-L1 CPS）没有显著相关性。虽然这些发现具有临床重要性，但这项队列研究也有局限性，包括纳入了早期胃癌患者，并且与治疗结果或基因组信息缺乏关联。因此，我们进行了一项队列研究，以分析 CLDN18.2 阳性胃癌或 GEJ 癌的综合临床和分子特征。我们分析了 408 名接受全身化疗的日本晚期胃癌或 GEJ 癌患者。408 例患者中，CLDN18.2 阳性 98 例，占 24.0%。值得注意的是，CLDN18.2 阳性患者在错配修复缺陷 (MMR-D)、EBV 阳性、HER2 阳性和全阴性四种分子亚型中分布几乎平均。CLDN18.2 阳性与 Borrmann 4 型、KRAS扩增显著相关。标准一线（铂类-氟嘧啶）、二线化疗（紫杉烷联合或不联合雷莫芦单抗）和抗 PD-1 治疗的无进展生存期和客观缓解率在 CLDN18.2 状态之间没有显著差异。此外，CLDN18.2 阳性组和阴性组之间标准一线化疗的总生存期没有显著差异，中位 OS 分别为 18.4 个月和20.1 个月[HR（风险比）1.26；95% CI（置信区间）0.89-1.78；p=0.191]。

在本研究中，我们还评估了接受抗 PD1 抗体治疗的患者的肿瘤微环境 (TME)。值得注意的是，CLDN18.2 阳性组的 CD16 阳性细胞 (NK 细胞；p=0.028) 数量明显较少，而 CD68 阳性细胞数量明显较高。我们的研究表明，CLDN18.2 阳性和 CLDN18.2 阴性之间的 CD8 阳性细胞数量没有显著差异。然而，另一项使用多重 IHC 的研究表明，CLDN18.2 阳性肿瘤中缺乏检查点标记（例如 PD-1、LAG3 或 TIM3）的 CD8 阳性细胞比例明显较高。这些观察结果，包括 CLDN18.2 阳性肿瘤中 NK 细胞水平降低和 CD8 阳性细胞中检查点标记下调，可能会影响检查点抑制剂的疗效，值得进一步研究。

佐妥昔单抗

佐贝妥昔单抗，以前称为 IMAB362 或克劳迪昔单抗，是一种对 CLDN18.2 具有高度特异性的同类首创嵌合免疫球蛋白 G1 单克隆抗体。该药物源自鼠单克隆抗体，并已嵌合以呈递人 IgG1 恒定区以供临床应用。佐贝妥昔单抗与暴露在肿瘤细胞表面的 CLDN18.2 结合并刺激免疫效应物诱导抗体依赖性细胞毒作用 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒作用(CDC)。佐妥昔单抗还被认为可以诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖。在一项临床前研究中，佐妥昔单抗在体内和体外均对 CLDN18.2 具有高度选择性。佐妥昔单抗不仅刺激了针对表达 CLDN18.2 的胃癌细胞系的靶向选择性 ADCC，而且还诱导了表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞的 CDC 介导裂解。重要的是，CLDN18.2 阴性癌细胞的存在并没有削弱这些影响。当与细胞毒药物联合使用时，佐妥昔单抗通过上调 CLDN18.2 表达增强了 ADCC 和 CDC，导致接受佐妥昔单抗 + 化疗治疗的异种移植小鼠的抗肿瘤活性比仅接受化疗的小鼠更高。此外，在另一项使用胰腺癌模型的临床前研究中，佐妥昔单抗显示出诱导针对表达 CLDN18.2 的人胰腺癌细胞的 ADCC 和 CDC 的能力，并且 ADCC 和 CDC 的大小与细胞表面 CLDN18.2 水平相关。值得注意的是，吉西他滨上调了培养的人胰腺癌细胞中的 CLDN18.2 表达并增强了佐妥昔单抗诱导的 ADCC。这些临床前发现与细胞毒性药物与佐妥昔单抗联合使用时观察到的临床改善一致。此外，佐妥昔单抗与化疗联合使用被认为可以激活 T 细胞浸润并刺激促炎细胞因子的产生。虽然这种与检查点抑制剂的联合疗法很有前景，但佐妥昔单抗与检查点抑制剂联合使用的协同作用尚未在临床上得到证实，如下面 ILUSTRO 试验所示。

佐妥昔单抗的临床试验

表2总结了佐妥昔单抗的临床试验。在一项针对晚期胃癌和 GEJ 癌患者的佐妥昔单抗 I 期研究中，15 名患者按照 3+3 设计被纳入五个连续单剂量递增队列（33、100、300、600 和 1000 mg/m 2）。 常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是胃肠道毒性。然而，佐妥昔单抗通常耐受性良好，在任何队列中均未观察到剂量限制性毒性。佐妥昔单抗的药代动力学 (PK) 曲线与剂量成比例，平均半衰期 (t1/2) 为 17.2 天。根据 PK 数据和通过临床前药理学对生物活性的评估，确定每 2 周 300-600 mg/m 2的剂量范围适合在临床试验中进一步探索。

MONO 研究是一项 IIa 期研究，评估了佐妥昔单抗单药治疗 CLDN18.2 阳性晚期胃癌、食管胃结合部癌和食管癌患者的疗效和安全性。CLDN18.2阳性定义为 Invitrogen™ IHC 检测（Thermo Fisher Scientific；美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）中⩾50% 的肿瘤细胞中 CLDN18.2 呈中度至强染色。共筛选了 268 名患者，其中 54 名患者入选本研究。 初，4 名患者接受 300 mg/m 2 的安全引导剂量（每 2 周一次），随后 50 名患者接受 600 mg/m 2的目标剂量（每 2 周一次）。在 43 名具有抗肿瘤活性数据的患者中，4 名患者获得部分缓解 (PR)，客观缓解率 (ORR) 为 9%，6 名患者病情稳定 (SD)，疾病控制率 (DCR) 为 23%。值得注意的是，在 70% 以上的肿瘤细胞中 CLDN18.2 染色呈中度至强染色的患者中，抗肿瘤活性增强，ORR 为 14%。 常见的⩾3 级 TRAE 是呕吐 (22%) 和恶心 (15%)。根据 PK 数据，每 3 周给药一次被认为是合适的。

FAST 研究是一项随机 II 期研究，研究了佐妥昔单抗加 EOX（表柔比星 + 奥沙利铂 + 卡培他滨）与单独使用 EOX 治疗 CLDN18.2 阳性晚期胃癌、EGJ 癌和食管癌患者的临床结果。CLDN18.2阳性定义为在 CLAUDETECT™ 18.2 IHC 检测（Ganymed Pharmaceuticals；德国美因茨）中，⩾ 40% 的肿瘤细胞中 CLDN18.2 呈中度至强染色。共筛选了 730 名患者，将 252 名患者随机分为三组：对照组 (arm1) 接受 EOX（每 3 周一次），实验组 (arm2) 接受 EOX 加佐妥昔单抗（负荷剂量为 800 mg/m 2，随后为 600 mg/m 2，每 3 周一次），探索组 (arm3) 接受 EOX 加佐妥昔单抗（1000 mg/m 2，每 3 周一次）。与单独使用 EOX（组 1）相比，EOX 加佐妥昔单抗（组 2）显著改善了无进展生存期 (PFS) 和 OS：中位 PFS 分别为 7.5 个月和 5.3 个月（HR 0.44；95% CI，0.29–0.67，p<0.0005），中位 OS 分别为 13.0 个月和 8.3 个月（HR 0.55；95% CI，0.39–0.77；p<0.0005）。在按 CLDN18.2 状态分层的亚组分析中，PFS 和 OS 的临床益处仅在 ⩾70% 肿瘤细胞中 CLDN18.2 中度至强染色的患者中观察到，而在 40–69% 肿瘤细胞中 CLDN18.2 染色的患者中没有观察到这种益处。在总体人群中，EOX 加佐妥昔单抗 (第 3 组) 也显示出与单独使用 EOX (第 1 组) 相比 PFS 的显著改善，但在 CLDN18.2 在 ⩾70% 的肿瘤细胞中表达的亚组中未观察到这种改善。此外，在第 3 组中未观察到显著的 OS 获益，无论是总体人群还是 CLDN18.2 在大于或等于 70% 的肿瘤中表达的患者亚组中均是如此。第 2 组和第 1 组中 常见的 ⩾3 级 TRAE 是中性粒细胞减少症 (32.5%比21.4%)、贫血 (11.7%比7.1%)、体重减轻 (11.7%比3.6%)、呕吐 (10.4%比3.6%) 和恶心 (6.5%比4.8%)。重要的是，患者报告的结果表明，与单独使用 EOX 相比，EOX 加佐妥昔单抗可在较长时间内维持良好的生活质量和较低的症状负担。总之，添加佐妥昔单抗，以 800 mg/m 2的负荷剂量给药，然后以 600 mg/m 2每 3 周一次，与单独使用 EOX 相比，在 CLDN18.2 阳性患者中，尤其是 CLDN18.2 表达在大于或等于 70% 的肿瘤细胞、晚期胃癌、EGJ 和食管癌中均显示出 PFS 和 OS 的改善，同时保持了可控的安全性。这些发现促成了以下 III 期研究。

SPOTLIGHT 试验是一项全球性、随机、安慰剂对照、双盲 III 期试验，旨在评估一线佐妥昔单抗联合 mFOLFOX6（改良亚叶酸或左亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂）治疗 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性、未经治疗的晚期胃癌或 GEJ 腺癌患者的疗效和安全性。10 CLDN18.2 阳性定义为使用 VENTANA CLDN18 [43-14A] RxDx 检测试剂盒（罗氏诊断解决方案；美国亚利桑那州 森市）通过中心 IHC 检测发现大于或等于 75% 的肿瘤细胞呈中度至强 CLDN18.2 染色。这种自动 CLDN18.2 IHC 检测与 FAST 中使用的手动 CLAUDETECT™ 检测不同，这导致 CLDN18.2 阳性截止值从 FAST 中的大于或等于 70% 调整为 SPOTLIGHT 中的大于或等于 75%，以识别相似的患者群体。在成功评估 CLDN18.2 状态的 2403 名患者中，922 名患者（38.4%）被发现为 CLDN18.2 阳性。其中，565 名患者被随机分配接受佐妥昔单抗加 mFOLFOX6 或安慰剂加 mFOLFOX6。与安慰剂加 mFOLFOX6 相比，佐妥昔单抗加 mFOLFOX6 联合治疗在 PFS 和 OS 方面均显示出显著改善，风险降低了 25%：中位 PFS 分别为 10.61 个月和 8.67 个月（HR 0.75，95% CI 0.60–0.94，p=0.0066），中位 OS 分别为 18.23 个月和 15.54 个月（HR 0.75，95% CI 0.60–0.94，p=0.0053）。 常见的 3 级以上 TRAE 是中性粒细胞减少症（28%比23%）、恶心（16%比6%）和呕吐（16%比6%）。重要的是，这项试验达到了独立审查委员会对所有随机分配患者的 PFS 主要终点，并且还显示出 OS 方面的显著益处。

GLOW 试验是一项全球性、随机、安慰剂对照、双盲、III 期临床试验，旨在评估佐妥昔单抗联合 CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂）一线治疗 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性、未治疗的晚期胃癌或 GEJ 腺癌患者的疗效和安全性。CLDN18.2 IHC 的评估方法和 CLDN18.2 阳性的定义与 SPOTLIGHT 试验相同。值得注意的是，与 SPOTLIGHT 研究相比，GLOW 研究招募了更多来自中国的患者。在 2104 名成功评估 CLDN18.2 状态的患者中，808 名患者（38.4%）被确定为 CLDN18.2 阳性。其中，507 名患者随机接受佐妥昔单抗联合 CAPOX 或安慰剂联合 CAPOX 治疗。佐贝妥昔单抗联合 CAPOX 治疗组与安慰剂联合 CAPOX 治疗组相比，PFS 和 OS 均显著改善：中位 PFS 分别为 8.21 个月和 6.80 个月（HR 0.687，95% CI 0.544–0.866，p=0.0007），中位 OS 分别为 14.39 个月和 12.16 个月（HR 0.771，95% CI 0.615–0.965，p=0.0118）。 常见的 3 级以上 TRAE 为恶心（8.7%比2.4%）、呕吐（12.2%比3.6%）和食欲下降（6.7%比1.6%），未出现新的安全性信号。

在 SPOTLIGHT 和 GLOW 试验中，我们始终观察到佐妥昔单抗对 OS 和 PFS 的益处。然而值得注意的是，SPOTLIGHT 试验中对照组的中位 PFS 和 OS 在数值上比 GLOW 试验中更长。考虑到 CheckMate649 中的亚组分析中 FOLFOX 和 CAPOX 的治疗结果通常具有可比性，因此主干化疗的差异不太可能解释这些变化。两项试验之间的一个重要区别是，GLOW 试验中来自中国的患者数量多于 SPOTLIGHT 试验。先前的研究表明，中国患者的生存结果比日本或韩国患者更接近非亚裔人群。这种不同的地区分布可能导致两项试验的结果不同，尽管显而易见的原因仍不清楚。

ILUSTRO 试验是一项全球多队列 II 期试验，旨在评估佐妥昔单抗单独使用或与 mFOLFOX6 或与 pembrolizumab 联合使用对 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性、晚期胃癌或 GEJ 腺癌患者的疗效和安全性。CLDN18.2表达的合格条件是队列 1A 和 2 中大于或等于 75% 的肿瘤细胞呈中度至强表达，队列 3A 中大于或等于 50% 的肿瘤细胞呈中度至强表达。符合条件的患者被分配到三个队列之一：队列 1A（n=30）接受佐妥昔单抗作为三线或后续治疗的单药治疗，队列 2（n=21）接受佐妥昔单抗联合 mFOLFOX6 作为一线治疗，队列 3（n=3）接受佐妥昔单抗联合帕博利珠单抗作为三线或后续治疗（队列 3A，n=3）。队列 1A 的主要终点 ORR 为 0%。次要终点的结果如下：队列 2 和 3A 的 ORR 分别为 71.4% 和 0%；队列 1A、队列 2 和队列 3A 的中位 PFS 分别为 1.54 个月（95% CI，1.31 至 2.56）、17.8 个月（95% CI，8.05 至 25.69）和 2.96 个月（95% CI，1.48 至 4.44）；队列 1A 的中位 OS 为 5.62 个月（95% CI，2.27 至 11.53）。安全性与既往研究一致，佐妥昔单抗治疗耐受性良好，未发现新的安全性信号。mFOLFOX6 联合佐妥昔单抗治疗结果与 SPOTLIGHT 试验结果相符，但佐妥昔单抗单药治疗或与帕博利珠单抗联合用于三线及以后治疗的疗效有限。

基于 SPOTLIGHT 和 GLOW 试验的良好结果，佐妥昔单抗联合化疗（mFOLFOX6 或 CAPOX）有望成为 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性、未经治疗的晚期胃癌或 GEJ 腺癌患者的新型一线治疗选择。值得注意的是，在 SPOTLIGHT 和 GLOW 试验的筛查测试中，38.4% 的患者被确诊为 CLDN18.2 阳性，约为 HER2 阳性患者的两倍。因此，预计在不久的将来，胃癌或 GEJ 癌的一线治疗格局将发生巨大变化。目前，铂类-氟嘧啶联合或不联合检查点抑制剂是许多国家 HER2 阴性胃癌或 GEJ 癌的金标准一线治疗。随着佐妥昔单抗成为新兴的一线治疗选择，有必要考虑是否应将检查点抑制剂或佐妥昔单抗与化疗联合用于 HER2 阴性和 CLDN 18.2 阳性肿瘤的初始治疗。值得注意的是，由于缺乏直接比较，现阶段无法得出明确结论。然而，对于 PD-L1 阴性或低（即 CPS < 5）和 CLDN18.2 阳性的患者，佐妥昔单抗可能是 ，因为 PD-L1 CPS < 5 的亚组从额外的检查点抑制剂中获得的生存益处有限。相比之下，nivolumab 的效果在 CheckMate649 中的 MSI-H 患者中显著丰富。因此，nivolumab 可能是这些患者的 。对于 CPS > 5 且 CLDN 18.2 阳性的患者，这两种方案的选择没有确切答案，但两者都可能是合理的治疗选择。在选择治疗方案时，还应考虑其他几个方面，例如增强肿瘤反应的差异、不同的毒性特征以及在后线环境中的可用性。因此，在佐妥昔单抗获批后，与患者共同决策的过程将变得更加重要，以确定 合适的治疗方法。

CLDN18.2 靶向治疗的进一步前景

鉴于 SPOTLIHGT 和 GLOW 的良好结果，CLDN18.2 靶向治疗越来越受到关注。除了佐妥昔单抗外，还开发了多种针对 CLDN18.2 的药物，包括单克隆抗体、抗体-药物偶联物 (ADC)、嵌合抗原受体细胞 (CAR-T) 和双特异性 T 细胞接合器 (BiTE)。表3总结了 CLDN18.2 靶向治疗的主要研究。

关于联合治疗，ILUSTRO 试验已扩展了一个额外的队列，以评估佐妥昔单抗与 mFOLFOX6 和 nivolumab 的联合治疗（NCT03505320）。此外，正在进行的几项临床试验正在探索将抗 CLDN18.2 疗法与细胞毒药物和/或检查点抑制剂联合用于包括胃癌或 GEJ 癌和胰腺癌在内的多种癌症类型的患者的可能性。

近，已报道了多项新型抗 CLDN18.2 疗法的 I/II 期试验结果（表4）。ASKB589 是一种靶向 CLDN18.2 的人源化 IgG1 单克隆抗体，在胃癌患者中表现出良好的抗肿瘤活性。ASKB589 作为单一疗法实现了 9.5% 的 ORR，与 CAPOX（卡培他滨加奥沙利铂）联合治疗可使 ORR 高达 75%。Osemitamab奥塞米单抗 (TST001) 是第二先进的 CLDN18.2 靶向抗体，具有高亲和力，可增强 ADCC 和 CDC。奥塞米单抗与 CAPOX 联合使用表现出良好的抗肿瘤活性，ORR 为 66.7%，中位 PFS 为 9.5 个月。另外两种针对 CLDN18.2 的 ADC SYSA1801和 CMG901 在胃癌患者中表现出良好的疗效，ORR 分别达到 47.1% 和 75.0%。此外，针对 claudin18.2 的 CAR-T 疗法 CT041 在包括胃癌在内的几种癌症类型患者中取得了良好的疗效，胃癌患者的 ORR 为 57.1%，其他类型癌症患者的 ORR 为 22.2%。在这些试验中，还观察到了恶心和呕吐，这是佐妥昔单抗的常见不良事件。但总体而言，这些新疗法通常表现出可接受且可控的安全性。此外，目前正在等待 LB1908 的 I 期试验结果、LB1908 的自体 CAR-T 细胞疗法以及 PT886 的天然 IgG 样 BiTE 靶向 CD47 和 CLDN18.2的结果。

总结

CLDN18.2 已成为一种新的靶分子，不仅针对胃癌或 GEJ 癌，还针对各种其他类型的癌症。佐妥昔单抗是针对 CLDN18.2 的先锋药物，并且已证明它可显著改善胃癌或 GEJ 癌患者的 OS。在不久的将来，佐妥昔单抗和铂类-氟嘧啶的组合可能成为 CLDN18.2 阳性和 HER2 阴性胃癌或 GEJ 癌患者的新标准治疗选择。此外，还有一波针对 CLDN18.2 的新药物，包括目前正在开发的单克隆抗体、ADC、CAR-T 细胞和 BiTE。正在进行的探索这些药物的试验结果令人期待。