欧洲委员会对佐妥昔单抗联合化疗治疗晚期胃癌和胃食管连接部癌作出积极评价

如果获得欧盟委员会批准，佐妥昔单抗将成为欧盟批准的 也是 一个针对 CLDN18.2 的靶向疗法

- 预计将于2024年10月做出关于欧盟营销授权的决定

VYLOY/zolbetuximab/佐妥昔单抗 中文说明书

安斯泰来制药公司宣布，2024 年 7 月 26 日，欧洲药品管理局 (EMA) 人用药品委员会 (CHMP) 采纳了积极意见，建议在欧盟批准佐妥昔单抗。佐妥昔单抗是一种首创的针对 claudin (CLDN) 18.2 的单克隆抗体，建议与含氟嘧啶和铂类化疗联合用于一线治疗局部晚期不可切除或转移性人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性胃或胃食管连接处 (GEJ) 腺癌成人患者，且肿瘤为 CLDN18.2 阳性。如果获得批准，佐妥昔单抗将成为欧盟患者可用的 也是 一个针对 CLDN18.2 的靶向治疗方法。

在欧洲，胃癌是癌症相关死亡的第六大原因，2022 年导致超过 95,000 人死亡。由于早期症状与其他更常见的胃病重叠，该疾病通常在晚期或转移期才被诊断出来。欧洲患者在所有疾病阶段的平均五年生存率为 26%，这推动了对可以减缓进展和延长生命的新治疗方案的需求。

Moitreyee Chatterjee-Kishore 博士，安斯泰来高级副总裁兼免疫肿瘤学开发主管

“2022 年，欧洲诊断出的胃癌新病例超过 135,000 例，需要新的治疗方案来改善患者的治疗效果并解决与这种限制生命的癌症相关的大量未满足需求。佐妥昔单抗有可能成为欧盟 获批的针对 HER2 阴性晚期胃癌或 GEJ 癌患者的 CLDN18.2 靶向治疗药物，这凸显了安斯泰来持续致力于提供为患者带来价值的治疗进步。”

CHMP 的积极意见基于 3 期SPOTLIGHT和GLOW临床试验的结果，这两项试验分别发表在《柳叶刀》  和《自然医学》杂志上，这两项试验探讨了佐妥昔单抗一线治疗对局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃癌或 GEJ 腺癌成人患者的疗效和安全性，这些患者的肿瘤为CLDN18.2 阳性。CLDN18.2  阳性定义为≥75% 的肿瘤细胞显示中度至强膜性 CLDN18 免疫组织化学染色，使用体外伴随诊断测试或医疗器械进行评估和确认。

欧盟委员会现在将审查这一积极意见，该委员会有权批准所有 27 个欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威的药品。

除 EMA 外，安斯泰来还向全球其他监管机构提交了申请，目前正在审查佐妥昔单抗。佐妥昔单抗于 2024 年 3 月在日本获得厚生劳动省 (MHLW) 批准，这是全球 也是 一个获得监管机构批准的 CLDN18.2 靶向治疗药物。

关于 Zolbetuximab

Zolbetuximab 是一种针对 claudin 18.2 的细胞溶解抗体，目前正在研究与含氟嘧啶和铂类化疗联合使用，用于一线治疗局部晚期不可切除或转移性人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性胃腺癌或胃食管连接部 (GEJ) 腺癌成人患者，这些患者的肿瘤为 claudin (CLDN) 18.2 阳性。符合条件的患者应具有 CLDN 18.2 阳性肿瘤状态，定义为≥75% 的肿瘤细胞显示中度至强膜性 CLDN18 免疫组织化学染色。在 SPOTLIGHT 和 GLOW 3 期临床试验中，约 38% 的筛查患者肿瘤为CLDN18.2 阳性。

作为一项在研的首创单克隆抗体 (mAb)，佐妥昔单抗靶向并结合癌细胞上表达的跨膜蛋白 CLDN18.2。在临床前研究中，佐妥昔单抗通过抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性减少了 CLDN18.2 阳性细胞的数量，从而抑制了肿瘤生长。

关于局部晚期不可切除转移性胃癌和胃食管连接部癌

在整个欧洲，2022 年诊断出超过 135,000 例胃癌（也称为胃癌）新病例。胃癌是欧洲第六大癌症相关死亡原因，2022 年导致 95,431 人死亡。胃食管连接部 (GEJ) 腺癌始于食管与胃连接处的前两英寸（5 厘米）。

由于早期癌症症状经常与更常见的胃相关疾病重叠，因此胃癌通常在晚期或转移性阶段才被诊断出来，或者已经从肿瘤起源扩散到其他身体组织或器官。

早期症状和体征包括消化不良或胃灼热、腹部疼痛或不适、恶心和呕吐、饭后胃胀、食欲不振。晚期 胃癌的症状包括不明原因的体重减轻、虚弱和疲劳、进食时感觉食物卡在喉咙里、呕血或大便带血。与胃癌和 GEJ 癌相关的风险因素包括高龄、男性、家族史、幽门螺杆菌感染、吸烟和胃食管反流病 (GERD)。

关于 SPOTLIGHT 3 期临床试验

SPOTLIGHT 是一项 3 期全球多中心双盲随机研究，评估了佐妥昔单抗联合 mFOLFOX6（一种包括奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶的联合化疗方案）与安慰剂联合 mFOLFOX6 作为一线治疗的疗效和安全性，这些患者为局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃腺癌或 GEJ 腺癌，且肿瘤为 CLDN18.2 阳性。该研究在美国、加拿大、英国、澳大利亚、欧洲、南美和亚洲的 215 个研究地点招募了 565 名患者。主要终点是佐妥昔单抗联合 mFOLFOX6 治疗患者与安慰剂联合 mFOLFOX6 治疗患者的无进展生存期 (PFS) 进行比较。次要终点包括总体生存率 (OS)、客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DOR)、安全性和耐受性以及生活质量参数。

SPOTLIGHT 临床试验的数据于 2023 年 1 月 19 日在 2023 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 胃肠道 (GI) 癌症研讨会上以口头报告的形式进行了介绍，并随后于2023 年 4 月 14 日在《柳叶刀》上发表   。

关于 GLOW 三期临床试验

GLOW 是一项三期全球多中心双盲随机研究，评估了佐妥昔单抗加 CAPOX（包括卡培他滨和奥沙利铂的联合化疗方案）与安慰剂加 CAPOX 作为一线治疗的疗效和安全性，这些患者为局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃腺癌或 GEJ 腺癌，且肿瘤为 CLDN18.2 阳性。该研究在美国、加拿大、英国、欧洲、南美和包括日本在内的亚洲的 166 个研究地点招募了 507 名患者。主要终点是佐妥昔单抗加 CAPOX 治疗患者与安慰剂加 CAPOX 治疗患者的 PFS 比较。次要终点包括 OS、ORR、DOR、安全性和耐受性以及生活质量参数。

GLOW 研究的数据 初于 2023 年 3 月的 ASCO 全体会议上公布，并于 2023 年 6 月 3 日在 2023 年 ASCO 年会上进行了更新的口头报告，随后于2023 年 7 月 31日 在《自然医学》上发表  。

CLDN18.2 的临床试验管线

一项针对转移性胰腺腺癌的佐妥昔单抗扩展 2 期临床试验正在进行中，并正在招募患者。该试验是一项随机、多中心、开放标签研究，评估了试验性佐妥昔单抗联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇作为一线治疗转移性胰腺腺癌患者的安全性和有效性，这些患者肿瘤呈 CLDN18.2 阳性（定义为根据经过验证的免疫组织化学检测，≥75% 的肿瘤细胞显示中度至强膜性 CLDN18 染色）。

除佐妥昔单抗外，ASP2138 也正在我们的主要重点免疫肿瘤学领域进行开发，目前正在招募患者。ASP2138 是一种与 CD3 和 CLDN18.2 结合的双特异性单克隆抗体，目前正在对转移性或局部晚期不可切除的胃或 GEJ 腺癌或转移性胰腺腺癌患者进行 1/1b 期研究，这些患者的肿瘤具有 CLDN18.2 表达。研究药物的安全性和有效性尚未确定，可用于正在考虑的用途。