在本篇社论中，我们评论了 Li等人发表在《世界胃肠病学杂志》 近一期上的文章《胃癌免疫治疗的进展和重点关注领域：全面的科学计量和临床试验综述（1999-2023）》。鉴于该研究对出版物、期刊、中心和论文来源国的数量和类型得出了非常有趣的结论，我们将简要介绍有关胃癌 (GC) 流行病学参数和各种类型的恶性肿瘤化疗的 新数据。特别关注现代治疗方法，尤其是免疫疗法，这似乎是 GC 治疗的未来，主要与化疗相结合。

胃癌是全球发病和死亡的主要原因，尤其是在南亚和中亚国家。胃癌是一种复杂而异质性的疾病，其病因包括许多危险因素。尽管近年来一些国家的发病率、患病率和死亡率呈下降趋势，但胃癌仍然是 常见的人类恶性肿瘤之一，死亡率很高。在某些亚洲国家尤其如此，例如中国，胃癌是第三大常见恶性肿瘤。胃癌发病率和死亡率的空间差异非常明显，尤其是在世界发展中地区，这些地区明显采取了有效的预防和早期诊断策略。其病因是多方面的，包括环境、遗传和感染因素。即使在今天，胃癌的预后仍然令人失望，总体 5 年生存率不到 5%。

发病率-患病率

胃癌仍然是全球发病率和死亡率 重要的恶性肿瘤之一。该疾病的患病率和发病率随时间而变化。因此，虽然在某些国家和人口群体中胃癌发病率显著下降，但在世界其他地区，流行病学参数保持稳定甚至上升，例如亚洲。在发病率不断上升的国家，胃癌的两个主要发病部位（非贲门和贲门）的发病率也发生了变化。胃癌发病率下降的原因主要与电冰箱的引入有关。电冰箱可以很好地保存食物并抑制微生物的增殖，此外，烟熏、腌制和罐头食品的消费量减少，新鲜水果和蔬菜的消费量增加等其他因素也减少了促进胃癌的饮食因素，同时西方国家的吸烟率也下降了。另一方面，过量服用抗生素可以减少幽门螺杆菌 (H. pylori)感染，而幽门螺杆菌是胃癌的主要诱因。然而，胃癌不仅仅是由幽门螺杆菌引起的，因为只有 2%-5% 的幽门螺杆菌感染者会患上胃癌。

就流行病学参数而言，估计全球每年约有 100 万患者被诊断出患有胃癌。它是世界上第七大常见癌症，也是第六大常见癌症。胃癌发病率 高的国家（每 100,000 人口超过 15 个新病例）是蒙古、日本、韩国、塔吉克斯坦和吉尔吉斯斯坦。发病率高于平均水平的国家包括东欧国家、土耳其、马里、葡萄牙、秘鲁、厄瓜多尔和哥伦比亚。法国、美国、加拿大、英国、挪威、瑞典、挪威、瑞典、澳大利亚和中非国家等西方国家的发病率较低（每 100,000 人口不到 5 个新病例），尽管这部分可以归因于诊断能力低下。该病主要影响男性。总体而言，2020 年诊断出的胃癌新病例中有 66% 为男性。东亚的累积胃癌风险 高（2.64%），南部非洲的累积胃癌风险 低（0.42%）。东亚的胃癌发病率 高，其次是东欧和中欧。肠道型胃癌在白种人中更为常见，而位于胃贲门的胃癌在非洲和拉丁美洲较少见。肿瘤蛋白 p53 (TP53)、低密度脂蛋白受体相关蛋白 1B 和富含 AT 的相互作用结构域蛋白 1A (ARID1A) 是所有人群中发生 频繁改变的基因。 后，非洲患者更年轻，女性比例高于男性。

在中国，2016 年新诊断的胃癌病例为 396500 例（男性 276300 例，女性 120200 例），相当于每天新诊断 1086 例。近年来，中国胃癌的发病率和死亡率均呈下降趋势，这可能与政府实施有效的预防策略以及中国人民在个人生活方式的许多方面发生的改变有关。与世界上大多数国家一样，H. pylori感染、不良饮食习惯、吸烟和胃癌家族史是中国胃癌的主要危险因素。中国标准人口的胃癌总体粗发病率为 28.7/100000，年龄标化发病率为 17.6/100000。男性发病率（每100,000人中有25.1人）是女性（每100,000 人中有10.3人）的 2.5 倍。由于生活条件和环境因素的不同，中国不同地区的胃癌发病率也有所不同。例如，中国西北地区的年龄标准化发病率较高，华东和华中地区较低，华南地区更低。显然由于环境因素，农村地区的胃癌发病率高于城市地区。比较日本和中国这两个亚洲大国的流行病学参数是很有意义的，世界上一半的胃癌病例都是在这两个国家诊断出来的。流行病学数据表明，这两个国家的胃癌发病率趋势不同，尽管没有明显或充分的解释。似乎两种性别的年龄标准化胃癌发病率趋势均显著下降，但日本的下降幅度更大。在这两个国家，胃癌的风险都随着年龄的增长而增加。在研究期间，这两个国家的趋势有所不同，日本男性的胃癌风险下降，而中国男性的胃癌风险上升。

死亡率-生存率

胃癌是全球第四大癌症死亡原因，2020 年死亡人数为 783793 人，其中男性 502788 人。亚洲的死亡率 高（575206 人），其次是欧洲（96997 人）、拉丁美洲和加勒比地区（53392 人）。1980 年至 2005 年间，欧洲、韩国、日本和澳大利亚的胃癌死亡率年变化率下降了 3%-4%。在拉丁美洲，年变化率较低但稳定。目前， 一个男性死亡率呈上升趋势的国家是泰国（年变化率 + 3.92）。在美国，胃癌的 5 年生存率为 31%，因为大多数患者在诊断时已经出现转移。然而，如果诊断时没有转移，生存率可升至 67%。与白种人相比，亚洲患者的疾病预后和生存率更好。

病因

遗传学

已知肿瘤抑制基因TP53是GC病例中突变数 多的基因。此外，在kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物、β-catenin和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶、催化亚基α致癌基因以及抗decapentaplegic同源物4和腺瘤性结肠息肉的肿瘤抑制基因中也观察到了显著的突变。在GC患者中，体细胞拷贝数变异可激活致癌基因并使肿瘤抑制基因失活。在30%-40%的GC病例中观察到RTK/RAS/丝裂原活化蛋白激酶信号通路的变异，包括人类表皮生长因子受体2（HER2）、表皮生长因子受体（EGFR）、间充质上皮转化和成纤维细胞生长因子受体（FGFR2）şi RAS。还观察到细胞周期调控基因CCND1、细胞周期蛋白 E1 和细胞周期蛋白依赖性激酶 6 的扩增。

目前，编码细胞粘附蛋白 E-钙粘蛋白的钙粘蛋白 1 (CDH1) 基因突变被认为是遗传性弥漫型胃癌 (HDGC) 的病因，其通过破坏细胞间粘附和激活致癌信号通路而导致。对于有 HDGC 病史的这种突变基因携带者，建议进行预防性胃切除术，尽管使用系统性方案和多次活检可能是解决该问题的另一种方法。通过动物模型，已经在 E-钙粘蛋白缺失的实验动物的胃上皮中建立了分子驱动因素。基于上述内容，有可能对 HDGC 患者采用新的预防策略以及针对性治疗策略。DNA 甲基化是另一个可导致基因改变的致病因素。已有报道显示 GC 患者存在 CDH1、runt 相关转录因子 3、p16 和人类 mutL 同源物 1 的甲基化。 后，编码 SW1/SNF 染色质重塑复合物的肿瘤抑制基因ARID1A的突变已被描述。亚洲人群中白细胞介素 17 (IL-17) 和 IL-10 的突变已被描述。

既有疾病

萎缩性胃炎和肠上皮化生：它们是 重要的癌前病变。慢性炎症会诱导转录因子核因子 κB，这是炎症 重要的介质之一。炎症过程会促进氧化应激以及白细胞和巨噬细胞产生活性氧和亚硝胺。

梅内特里埃病：这是一种肥厚性胃病，其特征是胃粘膜中粘液细胞大量生长。恶性潜能风险超过 10%。

残胃：残胃GC定义为部分胃切除术后至少5年发生的GC。致癌机制与术后胃酸过少有关，导致细菌过度生长并产生亚硝基酶。内镜监测是预防和早期诊断的 佳策略。

胃息肉：胃息肉通常是胃镜检查时偶然发现的。通过内镜切除息肉并进行组织学检查以排除恶性肿瘤。增生性息肉可能通过异型增生/癌变序列发生癌变。无蒂息肉和晚期息肉（大于 1 cm 的息肉）发生恶性肿瘤的风险增加。据估计，8%-59% 的胃腺瘤与胃癌同时发生。

微生物

胃部微生物群：在胃癌的进化过程中，我们观察到胃部微生物群的变化。新一代测序和宏基因组学的进展表明，胃部微生物群具有多样性，包括五大门。H. pylori的阳性似乎会影响其他细菌群落的丰富度和均匀度。H . pylori是胃癌发展的基本风险因素，尤其是 Cag 致病岛和 CagA 癌蛋白阳性的菌株。现有数据支持胃癌患者和癌前病变患者的微生物群存在差异，微生物多样性降低，可产生亚硝酸盐的微生物存在增加。有趣的是，数据支持胃癌患者的口腔微生物群有所增加。所有这些数据都表明，除了H. pylori之外，胃部微生物群也在胃癌发生的后期发挥作用。此外，来自胰岛素-胃泌素移植和人类胃微生物组的转基因小鼠模型的实验数据支持将胃微生物群与胃癌发展联系起来的观点。 后，结肠微生物群似乎通过各种代谢物促进胃癌的发展。各种抗菌疗法、益生菌、噬菌体、饮食元素和粪便移植正在研究它们在胃癌中的作用。

H. pylori感染：H. pylori感染相关的致癌机制一方面基于慢性炎症的存在和维持，另一方面基于H. pylori特异性感染因子的存在，这些感染因子有可能损害胃上皮细胞 DNA 并促进基因组不稳定性。H . pylori可触发中性粒细胞迁移。中性粒细胞诱导一氧化氮合酶和活性氧，进而导致 DNA 损伤。DNA 损伤会触发细胞凋亡过程，表现为胃萎缩。根除感染可使细胞凋亡率恢复正常。

EB 病毒感染：已明确部分胃癌的病因与 EB 病毒 (EBV) 有关。Hirabayashi等人对 220 项研究进行了荟萃分析，共纳入 68,000 多例胃癌病例，发现癌细胞中病毒检出率超过 7.5%，且弥漫型胃癌男性高于女性，肠型胃癌男性高于女性，近端胃癌男性高于远端胃癌。此外，EBV 在淋巴上皮瘤型胃癌中的患病率达到 75.9%，在残胃胃癌中患病率达到 26.3%。假设 EBV 与胃癌之间确实存在因果关系，并基于 GLOBOCAN 2020 数据，作者估计，通过开发有效的 EBV 疫苗进行一级预防，每年可在全世界预防 81,000 例 EBV 相关胃癌病例。还已证实 EBV 通过 DNA 甲基化诱导胃癌。EBV 相关胃癌细胞来源于 EBV 感染的单核细胞克隆。此外，绝大多数胃癌患者都有H. pylori感染史。H . pylori感染似乎可能影响 EBV 相关胃癌（胃癌的一种亚型）的发展。因此， H. pylori感染是 EBV 诱发胃癌的辅助因素还是H. pylori和 EBV 独立作用于胃癌的发展仍不清楚。有可能 EBV 感染参与了H. pylori诱发的 GC 肿瘤发生，或者H. pylori感染加速了 EBV 引发的致癌作用。

其他风险因素

饮食：日常饮食中盐摄入过量具有直接致癌作用。在胃癌患者中，食盐摄入和幽门螺杆菌感染似乎存在协同作用。过去 50 年来，胃癌发病率的下降归因于食品的有效保存，因为冰箱取代了盐成为主要的保存方法。硝酸盐是含有 NO 基团的化合物。这些化合物不仅通过食物和吸烟摄入，还通过内源性来源摄入。加工肉类和乳制品富含硝酸盐。吸收后，硝酸盐与胺、酰胺或氨基酸发生反应，形成 N-硝基化合物。胃中 N-硝基含量高与晚期癌前病变的存在有关。2015 年，世界卫生组织将加工肉类列为第 1 类致癌物。甚至油炸食品似乎与胃癌的病因有关。Zhang等对 18 项研究进行了荟萃分析，比较了油炸食品摄入对胃癌患者 (n=5739) 和健康成人 (n=70933)的影响。他们发现，无论是在非东亚人还是东亚人中，胃癌风险与油炸食品摄入量呈显著的正相关。

吸烟：多项流行病学和荟萃分析研究证实了吸烟与胃癌的关联。欧洲 EPIC 研究显示，吸烟会增加胃癌风险，但戒烟 10 年后风险会降低。据估计，18% 的胃癌病例与吸烟有关。

非甾体抗炎药：这些药物已被证明可以降低胃癌风险。对于幽门螺杆菌阳性患者，效果更为明显。

预防策略

胃癌 重要的一级预防策略之一是，在胃癌高发国家，通过内镜和放射学筛查无症状人群，尽早发现和消除幽门螺杆菌感染。在感染率较低的国家，建议进行上消化道内镜检查并进行活检，以发现任何癌前病变的证据。因此，根除幽门螺杆菌和内镜监测是降低胃癌发病率和患病率的 重要方法。

研究表明，根除H. pylori确实可以降低罹患胃癌的风险。一项对 27 项研究的荟萃分析显示，治愈感染的患者的胃癌发病率较低，这些研究涉及 48,606 名H. pylori阳性患者，其中 715 名患有胃癌。值得注意的是， 近一项前瞻性、随机、安慰剂对照研究进行了 26.5 年的随访，结果表明，H. pylori根除疗法可为高危人群（尤其是无晚期胃病变的人群）提供长期胃癌保护。然而，在人群控制方面仍未达成共识。一些指南建议，该疗法对胃癌高危人群有益。

治疗方式

从一开始，就强调多学科方法是治疗胃癌患者的适当方法，以提高患者的存活率。手术仍然是手术性胃癌的主要治疗方法，而化疗是转移性胃癌治疗的基础。直到 近，上述两种治疗方式以及放射治疗和靶向治疗是治疗胃癌的主要手段。

化疗

对于可切除的胃癌，围手术期化疗已成为标准治疗方法，正在进行的研究正在探索靶向治疗或免疫治疗在围手术期或辅助治疗中的潜在益处。然而，东西方国家标准淋巴结清扫范围的差异导致了不同的标准治疗方法：围手术期（新辅助）治疗和辅助治疗。曲妥珠单抗或帕博利珠单抗应添加到一线化疗中，但仅限于 HER2 阳性患者。免疫疗法与针对 HER2 的疗法相结合已在临床前模型和局部晚期胃癌 (AGC) 和转移性胃癌的临床试验中显示出协同作用。此外，抗体-药物偶联物 (ADC) 和其他针对 HER2 的药物的破坏已导致大量临床试验取得了有希望的结果。曲妥珠单抗可与氟嘧啶和铂类药物联合使用，或与卡培他滨 + 奥沙利铂 (XELOX)/PF 联合使用。对于 HER2 阴性患者，治疗方案包括 nivolumab、cindilimab 和 tislelizumab 与一线化疗联合使用。多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶 (DCF)、改良 DCF 以及紫杉醇/奥沙利铂/5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙也表现出令人满意的疗效。

对于无法切除的局部晚期、复发性或转移性胃癌，HER2 阳性患者 抗 HER2 疗法联合化疗，并可能使用派姆单抗。10%-20% 的胃癌患者 HER2 过度表达。将靶向抗 HER2 疗法作为转移性疾病标准治疗的一部分可改善患者的预后。值得注意的是，添加派姆单抗可实现较高的客观缓解率 (ORR)。无论 HER2 是否为阳性，都建议将 nivolumab 作为全身治疗方案的一部分。

二线方案的选择取决于既往治疗和患者体能状态。雷莫芦单抗联合紫杉醇是 的二线治疗方案。多西他赛、紫杉醇、伊立替康、白蛋白-紫杉醇、派姆单抗、纳武单抗、维迪西单抗和甲磺酸阿帕替尼等药物也已被用作二线治疗。对于大量转移性或局部性 AGC 患者，治疗很复杂，需要联合用药。这些组合包括 S-1 + 奥沙利铂、多西他赛 + 奥沙利铂 + 氟尿嘧啶、多西他赛 + 奥沙利铂 + S-1 (DOS)、XELOX 和亚叶酸/5-氟尿嘧啶/奥沙利铂化疗 (FOLFOX)。英替利单抗联合化疗可产生显著程度的病理完全缓解，且安全性令人满意。其他 II 期研究表明，durvalumab 联合 DOS 作为新辅助化疗取得了满意的效果。tremelimumab 和 durvalumab 联合用于微卫星不稳定性（MSI）较高的异常 GC 患者新辅助治疗也取得了同样令人满意的效果。

免疫疗法

近年来，对癌症微环境因素的理解取得了重大进展，导致 AGC 的免疫治疗取得了重大进展。免疫疗法诱导产生破坏癌细胞的免疫反应，在可耐受毒性的情况下获得令人满意的临床结果。因此，这种新策略越来越受欢迎。在健康个体中，为了维持正常的 T 细胞功能，正常的免疫检查点会调节和控制配体和受体的作用。T 细胞活化会导致许多受体的表达，例如程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 或细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4)。抗 PD-1/抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 药物可抑制免疫检查点并激活 T 细胞。GC 单一疗法的结果令人失望。因此，联合治疗是转移性 GC 的实用治疗选择。

免疫疗法的主要类别如表所示表格1。目前主要采用以下策略：免疫检查点抑制剂（ICI）、肿瘤疫苗、过继免疫治疗、非特异性免疫调节剂（。免疫检查点抑制剂（ICI）治疗策略之所以被越来越多地采用，是因为与传统疗法相比，免疫检查点抑制剂具有令人满意的疗效和较低的毒性。免疫疗法与传统疗法的结合已被证明能取得更令人满意的结果，因为大多数胃癌对单一药物的给药具有抗性。然而，由于免疫微环境的复杂性和免疫原性的异质性等固有挑战，还需要进行许多进一步的研究。

免疫疗法的主要组成部分是细胞因子、免疫检查点、单克隆抗体、双特异性抗体、ADC 和嵌合抗原受体 (CAR)。Nivolumab 用作三线疗法。雷莫芦单抗和克劳迪昔单抗也有效，尤其是当它们与其他疗法联合使用时。协同作用主要来自抗 PD-1 和抗 CTLA-4 抗体的组合，这种组合与抗 HER2 抗体一起得到了广泛的研究。胃癌免疫疗法的局限性和挑战是真实存在的，应尽快解决。例如，由于胃癌是异质性的，对免疫治疗剂的反应会受到影响。因此，应确定通用目标，例如确定可靠的生物标志物以进行个性化治疗方法。现有的生物标志物（PD-L1 表达和 MSI）不能准确预测对治疗的反应。免疫疗法对晚期胃癌具有中等疗效。 后，ICI 可能导致自身免疫性疾病。目前还缺乏胃癌动物模型，这对于治疗策略的评估至关重要。

这些疗法的作用方式尤其令人感兴趣，因为通过重新启动肿瘤免疫循环并恢复患者的正常免疫反应来限制肿瘤的生长。这些策略将在下文简要讨论。

ICI 治疗： ICI 是胃癌 广泛的治疗方法，因为这些抑制剂对实体瘤和血液系统恶性肿瘤特别有效，且具有长期反应且无明显毒性。ICI，如针对 PD-1 或 PD-L1 的单克隆抗体，可以延长 AGC 患者的生存期。人们普遍认为，ICI 通过抑制免疫反应的过度激活，防止自身免疫反应的发生和对自体组织的损伤。癌细胞利用 ICI 的这些作用来抑制 T 细胞活化，以避免其被破坏。ICI 通过将单克隆抗体与肿瘤或免疫细胞表面的 ICI 结合来表达其抗肿瘤活性，从而抑制病理调节并激活免疫系统。ICI 可以抑制 PD-1 和 PD-L1 之间的相互作用，保持 T 细胞活化，激活自然杀伤 (NK) 细胞，并防止癌细胞逃避免疫细胞的破坏性影响。 重要的 ICI 被认为是 CTLA-4、PD-1 和 PD-L1。

现有数据支持 PD-L1 的表达水平与 ICI 在胃癌中的预期获益之间存在显著相关性。然而，其应用并非没有缺点，例如观察者之间的差异、所用的免疫组织化学检测以及化疗和放疗的影响。目前，美国食品药品管理局批准了六种胃癌免疫疗法。

（1）PD-1抑制剂

尼沃单抗：尼沃单抗是一种人源化单克隆免疫球蛋白 G4 (IgG4) PD-1 抗体，与 PD-1 受体结合后，通过抑制 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 的关系并灭活相关通路，增强人体的免疫反应。尼沃单抗与化疗联合用作一线治疗，尼沃单抗单药治疗用作三线或后线治疗。在 III 期 ATTRACTION-2 试验中，尼沃单抗作为三线治疗改善了 AGC 患者的总生存期 (OS)。此外，5-氟尿嘧啶和铂类联合作为一线治疗改善了 HER2 阴性 AGC 患者的 OS（全球 III 期 CheckMate-649 研究）。

派姆单抗：派姆单抗是一种针对 PD-1 的单克隆抗体。它在具有高 MSI 或高肿瘤突变负荷的肿瘤中有效。派姆单抗通过阻断 PD-1 和 PD-L1 之间的相互作用起作用。它激活和增殖免疫系统 T 细胞，以及细胞因子产生。派姆单抗用于先前接受治疗的高级别卫星不稳定性患者或肿瘤突变负荷高 AGC 患者，或与曲妥珠单抗和化疗联合用于 HER2 阳性 AGC（美国）。派姆单抗单药治疗或与化疗联合治疗已被用作 AGC 的一线治疗。以派姆单抗为基础的联合化疗现在确实显示出更好的效果。

Dostarlimab：用于接受过治疗的 MSI-H AGC 患者的单克隆抗体（美国）。

（2）PD-1联合化疗

ICI 联合治疗后应采用的治疗方式，例如重新给予 ICI 或与具有不同作用机制的药物联合治疗，是深入研究的主题。多项临床研究正在进行中，以在早期 GC 患者围手术期和/或术后应用这种治疗策略。ICI 和化疗的联合治疗取得了令人满意的结果，且毒性可耐受。因此，卡瑞利珠单抗与卡培他滨和奥沙利铂 (CAPOX) 的联合治疗在 II 期临床试验中已在转移性或 AGC 患者中显示出令人鼓舞的结果。

ATTRACTION-4 研究显示，nivolumab 与化疗联合使用具有令人满意的抗癌活性，且安全性可接受。接受 nivolumab 与 s-1 和奥沙利铂联合治疗和 CapeOX 治疗的患者缓解时间更长，客观缓解率也更高。

可切除的局部 AGC 患者围手术期给予 ICI 联合化疗已取得令人鼓舞的疗效。然而，相当一部分患者对 ICI 表现出耐药性，这凸显了更好地选择患者或进一步联合免疫治疗的重要性。随着可用药物数量的增加，了解目标生物标志物和药物特性并为每位患者选择 佳治疗方法非常重要；

（3）PD-L1抑制剂

PD-L1 是一种在多种肿瘤中表达的 PD-1 配体，通过抑制 PD-1 和 PD-L1 的结合来增强免疫介导的肿瘤反应。

（4）阿维单抗

Avelumab 是一种完全人源化的 PD-L1 IgG1 单克隆抗体，通过与 PD-L1 结合，阻断 PD-L1 与 PD-1 受体之间的反应，从而降低免疫抑制水平。该药单独使用或作为联合疗法的一部分使用，在后续治疗中可能显示出令人满意的临床效果；

（5）阿替利珠单抗

阿替利珠单抗是一种单克隆抗体，通过与肿瘤上的 PD-L1 和浸润肿瘤的免疫细胞结合，可以通过激活 T 细胞来破坏癌细胞。然而，在早期的一项临床试验中，少数患者仅接受该药物作为单一治疗，结果令人失望。

（6）达瓦鲁单抗

Durvalumab 是一种人源化单克隆抗体，通过抑制 PD-L1 蛋白与 T 细胞表面的 PD-1 蛋白结合来结合 PD-L1 蛋白。因此，癌细胞无法利用 PD-L1/PD-1 通路来避免被免疫细胞摧毁。关于其疗效的现有数据存在很大矛盾。

非特异性增强剂疗法：这种疗法涉及各种免疫调节剂，当与其他疗法联合使用时，这些调节剂可增强免疫反应，从而增强 终效果。这些药剂包括细胞因子 (CK)、香菇多糖、链球菌制剂 (OK-432) 和卡介苗 (BCG) 疫苗。

（1）CK

CK 是由受丝裂原刺激的免疫细胞产生的小分子蛋白。其中包括 IL-2、干扰素-γ、肿瘤坏死因子 α 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等。它们的作用包括激活、增殖和分化淋巴细胞。其中，低剂量 IL-2 已用于治疗接受根治性胃切除术和术后辅助化疗的患者。该药物可增加肿瘤周围和肿瘤周围的 CD4+ T 细胞和 NK 细胞。然而，CK 具有某些副作用，因此可用作癌症免疫治疗的辅助分子。

（2）香菇多糖

香菇多糖常用作胃癌治疗的免疫佐剂。其作用是间接抗癌，因为它促进免疫细胞的成熟、分化和增殖。该药物与 AGC 患者的化疗联合使用可显著延长患者的 OS。

（3）卡介苗

BCG疫苗由减毒牛结核杆菌制成，可通过激活CD4+和CD8+细胞增强巨噬细胞活性并增强细胞免疫。BCG与5-氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素C联合使用可延长AGC患者的生存期。

溶瘤病毒疗法：使用天然或基因改造的溶瘤病毒治疗恶性肿瘤是一种新颖而有趣的免疫疗法。溶瘤病毒分为固有溶瘤野生型菌株，其通过与肿瘤细胞的亲和力可以增殖并诱导其裂解，以及通过修饰病毒基因组使病毒具有肿瘤选择性的病毒。随后，通过各种过程，病毒失去了在正常细胞中复制的能力，而其感染癌细胞的能力增强了。

在 近的一项研究中，Yang等人研究了 CF17 的作用，CF17 是一种新的具有复制能力的嵌合痘病毒，他们将这种病毒施用于肠道和弥漫性 GC 细胞系。他们发现 CF17 可以在体外以剂量和时间依赖性方式感染并杀死癌细胞。同时，在体内实验中，CF17 治疗可减轻肿瘤负担、防止腹水形成并延长实验动物的生存期。这些实验结果表明，CF17 可用于未来的研究，以治疗患有 GC 和恶性腹水的患者。在 近的一项研究中，同一组研究人员证明，腹膜内注射 CF33 溶瘤病毒能够递送功能性蛋白质，并在 GCPM 模型中表现出有效的抗肿瘤活性，这表明将来可以设计和开展针对患有腹膜转移的 GC 患者的类似研究。

Hori等研究了表达p53的腺病毒载体对抗弥漫型胃癌腹膜转移的潜在活性。他们发现，溶瘤腺病毒OBP-702通过诱导p53介导的细胞凋亡和自噬以及抑制酪氨酸激酶受体，在胃癌细胞中诱导的抗肿瘤作用显著优于Ad-p53腺病毒。体内实验表明，与Ad-p53相比，腹膜内注射溶瘤腺病毒OBP-702可抑制NUGC-4和GCIY细胞的腹膜转移，并提高实验动物的存活率。目前，溶瘤病毒治疗胃癌仅限于体外研究。尚未见临床研究的报道。

肿瘤疫苗治疗：基于恶性肿瘤疫苗衍生元素的治疗依赖于癌症抗原诱导的特异性免疫反应，该免疫反应可识别抗原呈递细胞表面的癌症抗原。肿瘤疫苗主要包括树突状细胞疫苗（疗效有争议）、核酸疫苗（安全性令人满意，不适用于人类胃癌）、肽/蛋白质疫苗（通过与 MHC 分子或 APC 的 T 细胞结合激活免疫系统）和肿瘤相关抗原疫苗。后者对于未来胃癌的治疗尤其有意义。肿瘤相关抗原是由癌细胞产生的蛋白质。这些蛋白质的一个特点是它们在正常条件下不显示抗原性。然而，它们可能会在出现突变后引发免疫反应。

特别值得注意的是针对幽门螺杆菌的疫苗。该细菌已被世界卫生组织列为 I 类致癌物。因此，开发针对幽门螺杆菌的疫苗有望对幽门螺杆菌相关胃癌的发病率产生重大影响。用于制备疫苗的微生物潜在抗原是微生物的各个组成部分，例如细菌尿素酶、各种毒力因子、外膜蛋白、鞭毛等。目前，基于上述微生物元素的疫苗正在实验模型中进行测试。

基于新抗原的个性化疫苗：近年来，使用旨在诱导针对特定患者恶性肿瘤的新抗原的从头T 细胞反应的个性化疫苗已成为系统研究的一个领域。结果表明，这些疫苗在许多实体癌症中具有强大的免疫原性。然而，该研究领域包含许多需要回答的因素。需要更深入地评估疫苗诱导的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的表型、功能和长期记忆潜力，以实现疫苗接种策略的优化。它们的使用基于这样一个事实：癌细胞中发生的突变会产生新的自身抗原表位，称为新表位或新抗原。它们的优势在于它们仅由导致产生特定反应的癌细胞表达，并且它们源自导致仅针对癌细胞产生短期和长期反应的体细胞突变，从而防止肿瘤复发的可能性。当然，这种治疗方法也存在一些缺点，如成本高、疫苗生产时间延迟以及与 合适的疫苗输送平台不一致。临床应用的结果有望很快公布。

过继性细胞免疫治疗：过继性免疫治疗包括从患者或供体中选择性分离致敏免疫细胞（T 细胞和 NK 细胞），并将其重新注入患者体内，以增强各种免疫细胞的增殖。这些细胞可识别特定的肿瘤抗原，并与之结合并摧毁它们。过继性免疫治疗包括以下类别：细胞因子诱导的杀伤细胞 (CIK)、肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)、NK 细胞疗法、CAR-T 细胞和 T 细胞受体基因工程 T 细胞。

（1）NK细胞治疗

NK细胞在人体防御各种病毒和癌细胞的过程中发挥着重要作用，对免疫调节过程起到决定性的贡献。NK细胞对实体肿瘤有满意的疗效，同时能有效地阻止肿瘤转移。

（2）TIL细胞治疗

TIL 细胞疗法是一种将来自患者肿瘤的淋巴细胞在体外培养和扩增，然后重新引入患者体内的治疗方法。

所有相关研究均在细胞系中进行，尚无临床数据。

CTLA-4 抑制剂： CTLA-4 是一种在 CD4+ 和 CD8+ T 细胞表面表达的小分子。特异性抑制剂抑制 CTLA-4 可恢复正常的免疫反应。目前，CTLA-4 抑制剂包括两种单克隆抗体 ipilimumab 和 曲美木单抗tremelimumab。Ipilimumab 是一种完全人源化的 CTLA-4 抗体抑制剂，可能作为联合疗法的一部分应用。Tremelimumab 也是一种完全人源化的 IgG2 抗 CTLA-4 单克隆抗体，已证实在多种实体肿瘤（包括胃食管连接癌）中具有抗肿瘤活性。该药物似乎具有令人满意的安全性，再加上令人满意的疗效，可能会延长 AGC 患者的生存期。

CIK 细胞：近年来，通过所谓的“CIK”诱导的治疗类型得到了广泛讨论。在过去十年中，“CIK 细胞”一词的使用越来越多。这些细胞具有一些特性，由于 NK 细胞具有抗肿瘤潜力，它们成为一种非常有前途的癌症治疗方法。该领域的未来研究可能会集中于开发更有效的抗肿瘤 CAR-T 细胞。

CAR-T 细胞疗法： CAR-T 细胞疗法是一种相对较新的方法。CAR-T 细胞是转基因 T 细胞的一个子集，可以识别特定抗原，其作用不依赖于主要组织相容性复合体 (MHC) 相互作用。已确定了治疗 GC 患者的几个潜在靶点，包括紧密连接蛋白 18.2 (CLDN18.2)、间皮素、炭疽毒素受体 1 和粘蛋白 3A。CAR 疗法针对 GC 患者的多个肿瘤细胞靶点。其中，细胞间粘附分子 1、CAR-T 细胞和 CLDN18.2 CAR-T 细胞已显示出良好的效果。然而，并非所有患者都有令人满意的治疗反应。

NK 细胞疗法： NK 细胞疗法不断发展。该疗法还与其他形式的免疫疗法相结合，以取得更令人满意的效果。

其他生物标志物靶向治疗： 近报告的新潜在分子靶点研究正在研究以下 AGC 靶向治疗：CLDN18.2 靶向治疗、FGFR 通路抑制剂和 EGFR 抑制剂。以下报告了其中 重要的 CLDN18.2 靶向治疗的数据。

CLDN18.2靶向治疗：CLDN18.2是细胞间连接的组成部分，仅存在于胃黏膜中。在癌变过程中，CLDN18.2在胃腺癌黏膜和弥漫型癌中均维持14.1%~72%的表达。

佐妥昔单抗是一种很有前景的 GC 嵌合 IgG1 单克隆抗体，可与 CLDN18.2 结合，从而诱导抗体依赖性细胞毒性。在多项研究中，主要是 II 期研究，佐妥昔单抗显示出非常令人满意的结果。在 MONO 研究中，该药在先前接受过治疗的 GC 或 EC 患者中的 ORR 为 9%，疾病控制率为 23%。在 FAST 研究中，佐妥昔单抗联合一线化疗显著改善了 CLDN18.2 阳性 GC 患者的无进展生存期 (PFS) 和 OS。在 SPOTLIGHT 研究中，佐贝昔单抗与 mFOLFOX6 联合使用显著改善了 CLDN18.2 阳性和 HER-2 阴性 AGC 患者的中位 PFS 和中位 OS。II 期 GLOW 研究调查了佐妥昔单抗联合 CAPOX 作为一线疗法对 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性、局部晚期、不可切除或转移性 GC 患者的影响。佐妥昔单抗加 CAPOX 组合显著改善了中位 PFS 和中位 OS。另一种有前景的靶向 CLDN18.2 的治疗方法是使用针对 CLDN18.2 的特异性 CAR-T。在 CLDN18.2 阳性患者来源的异种移植模型中，这些细胞的给药导致肿瘤部分或完全消退。因此，CLDN18.2 似乎是 GC 后期治疗的新靶点。CLDN18.2 CAR-T 疗法有望成为实体瘤细胞免疫治疗的基石。

目前正在开发针对CLDN18.2的新药，例如CLDN18.2双特异性抗体和ADC类似物。其中一些药物取得了令人满意的临床前结果，代表了各种临床研究的领域。由于CLDN18.2在正常胃粘膜中表达，因此对此类疗法的 担忧是可能发生的不良反应的种类和严重程度。

肿瘤微环境：肿瘤微环境不同于正常组织微环境。这种微环境的主要特征是存在炎症反应，这有利于免疫细胞的积累和祖细胞的激活。通过调节免疫反应和分泌可溶性因子促进胃癌发生的 重要细胞是巨噬细胞。此外，基质的其他元素如内皮细胞或血管通过血流和细胞因子和趋化因子的分泌促进肿瘤生长。癌症相关成纤维细胞和血管的基本结构和功能变化是由癌细胞和其他基质成分之间的大量相互作用引起的。神经和神经递质也通过在肿瘤微环境中发挥作用参与胃癌发生。

因此，改变促肿瘤发生基质并建立抗肿瘤微环境似乎将成为未来有前途的治疗方法。许多胃癌病例由于癌症相关成纤维细胞通过分泌 IL-6、gremlin-1 和其他因子而表现出相当程度的纤维化。IL-6 激活癌细胞中的信号转导和转录激活因子信号，诱导肿瘤生长和转移。因此，针对癌症相关成纤维细胞介导的串扰将对胃癌有益。以上结果导致以下结论：更好地了解肿瘤微环境的所有相互作用有望对发现新的治疗靶点做出决定性贡献。

未来展望

目前，抗 HER2 和抗血管内皮生长因子受体治疗的进展不断，前景稳定。研究工作包括 ICI 作为单一疗法或与 ADC 联合使用，ADC 的研究越来越受到关注。ADC 是一种潜在的化学药物，它通过将特定细胞表面受体与抗体结合来选择性地靶向癌细胞。目前，几种 ADC 正在 GC 患者临床试验中进行研究，这些 ADC 靶向受体包括 EGFR、HER-2、HER-3、CLDN18.2 和粘蛋白 1。ADC 结合了单克隆抗体的特异性和细胞毒剂的效力。它们很可能通过与化疗协同作用成为未来 GC 的免疫疗法。

未来的研究建议探索新的预后免疫治疗生物标志物以实现个性化治疗，进一步完善免疫治疗与ADC的联合治疗，应用双特异性免疫治疗抗体，进一步发展CAR-T治疗。众所周知，跨膜蛋白CLDN18.2是紧密连接的主要成分，有助于肠道屏障的完整性。肿瘤的特殊之处在于这种蛋白在恶性组织中高表达。它作为细胞外锚的暴露使其成为消化系统癌症免疫治疗的理想靶点。此外，淋巴细胞活化基因-3是一种免疫检查点受体蛋白。该基因（也称为分化簇223）主要在活化的免疫细胞中表达，与肿瘤的出现和生长高度相关，因此是GC免疫治疗的靶点。

结论

目前胃癌的治疗方式包括手术、化疗、放疗和分子靶向治疗。临床试验的趋势是发现新的生物标志物和研究更具体的治疗方案。免疫治疗已成为胃癌的一种非常重要的治疗方式，具有多种临床应用可能性，例如抗PD-1单克隆抗体是联合治疗的主要部分。针对PD-1/PD-L1的免疫治疗在胃癌中的应用也带来了很大的希望。然而，需要非常谨慎，因为许多与胃癌免疫治疗相关的问题仍未解决。调节免疫反应的机制极其复杂且模糊。例如，翻译后修饰，如糖基化、乙酰化和磷酸化，参与直接调节PD-1/PD-L1蛋白，以及胃癌中PD-1/PD-L1相关信号通路之间的串扰。ICI的应用是疗效和安全性方面的重要研究方法。几种治疗药物的联合应用（免疫疗法和手术、放射疗法和化疗、免疫疗法的联合应用、以及新 ICI 的发现）似乎将构成未来的治疗策略。

总之，我们有理由希望开发更安全、更有效的胃癌免疫疗法，并希望建立个性化的联合疗法评估。