一，科普一下目前靶向药物的迭代过程

ALK突变是非小细胞肺癌的主要驱动基因之一，其以“发生率低”和“治疗疗效好”，被称为“钻石突变”。多年来，针对ALK靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂的研发一直是非小细胞肺癌治疗领域的研究热门。

ALK靶向药物分类：

代药物：克唑替尼，它是针对这一突变位点 早上市的药物，于2011年获批，疗效优于化疗，降低了患者在治疗中的痛苦。但其缺点是对脑部病灶防治效果不佳，多数患者在一年内发生耐药。

第二代药物：塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼等，由于改良的分子结构，能更好地渗透到血脑屏障中，控制中枢神经系统转移性疾病。

第三代药物：劳拉替尼，可以克服已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障；并且能针对多种前代靶向药耐药机制，特别适合对其他药物耐药的晚期非小细胞肺癌患者，因此被称为“兜底神药”。

布加替尼：一种创新的间变性淋巴瘤激酶抑制剂

布加替尼（Brigatinib），原名AP26113，是一种由武田制药有限公司的子公司Ariad Pharmaceuticals开发的间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂。这种药物于2017年4月28日获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，主要用于治疗间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。布加替尼不仅在ALK+ NSCLC的治疗中表现出色，还显示出对多种激酶的抑制作用，包括ROS1、胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）、FLT-3以及EGFR的缺失和点突变。

二，布加替尼的详细介绍

说起布加替尼可能有些陌生，说到大名鼎鼎的AP26113想必大家就恍然大悟了，没错，它就是布加替尼。作为第二代ALK抑制剂，用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌。

药效机制与适应症

布加替尼是一种可逆的双重抑制剂，主要作用于ALK和EGFR。它通过抑制ALK磷酸化及其下游信号蛋白的激活来发挥作用，进而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。这种药物对Crizotinib（克唑替尼）耐药的ALK突变体也具有选择性，特别是针对EML4-ALK融合基因的多种耐药突变株。这一特性使得布加替尼成为对Crizotinib治疗不敏感的ALK+ NSCLC患者的重要治疗选择。

临床试验与疗效

多项临床试验证明了布加替尼在ALK+ NSCLC治疗中的显著疗效。例如，在ALTA试验中，布加替尼治疗后的客观缓解率（ORR）达到34%，中位缓解持续时间（DoR）为11.8个月，疾病控制率（DCR）为79%。在J-ALTA 2期试验中，针对日本ALK+ NSCLC患者的疗效评估显示，布加替尼在TKI预处理患者中的ORR为34%，中位PFS为7.3个月，进一步验证了其在亚洲人群中的疗效。

1,什么阶段的患者适合用布加替尼:

①克唑替尼耐药的患者，180mg剂量组更佳

试验：222例经克唑替尼治疗后耐药患者随机分为112/110例，A组病人每天一次使用90毫克的布加替尼，而B组病人前面7天是每天90毫克药物，后面则将剂量加倍至180毫克。

结果：A和B组的脑转移病人对治疗的应答率分别是50%和67%，存在任一脑病灶的A和B组病人的无进展生存时间分别是12.8个月和18.4个月。

②9291耐药后的患者

布加替尼这个同时具备EGFR和ALK两个靶点的药，如果和EGFR单抗联合使用，能克服C797S这个突变导致的第三代靶向药物AZD9291的耐药问题。研究者通过计算机模型分析表明，AP26113这个药物特别适合EGFR三重突变蛋白的ATP结合口袋，通过与EGFR蛋白抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗的联合使用，使得癌细胞表面和总的EGFR蛋白总量减少，增强了AP26113抗击癌细胞的效果，具体表现在AP26113的有效IC50值下降，EGFR三重突变的试验老鼠的生存期延长。而且研究显示AP26113相比阿法替尼、奥希替尼对于没有EGFR突变的细胞系抑制活性较小，这表明这个药物的副作用可能会小。AP26113和爱必妥等EGFR单抗治疗效果较好。这个在体外和体内实验都获得了证明。

2,病例分享：患者 想看到的就是成功的病例

病例分析：一名65岁男性患者，有长期吸烟史40年。该患者于2019年1月诊断为右下叶IV期肺腺癌，伴有右侧锁骨上淋巴结和双侧肺内转移。就诊时，病理结果显示腺癌，免疫染色呈TTF-1弥漫性强阳性，p40阴性，与肺起源一致。然后进行基因检测，显示没有EGFR突变，但 ALK 免疫细胞化学染色结果呈阳性。使用 D4D6 克隆的免疫细胞化学未检测到 ROS1突变。

自2019年2月起，患者接受克唑替尼250毫克，每日两次，病情得到部分缓解。2019年11月，患者病情出现进展，CT显示左上叶肺结节增大，大脑磁共振成像(MRI)显示右枕叶出现新的5毫米皮质下病变。

自2020年2月以来，患者将口服克唑替尼更换为二线ALK抑制剂布加替尼，每日180毫克（ 周每日90毫克后）。服用一段时间布加替尼后，CT扫描结果显示病情稳定，MRI脑部病变消退。

自2020年10月以来，疾病再一次进展，右锁骨上淋巴结肿大。患者随后重新接受基因检测，结果提示EGFR L858R突变（丰度为1.3%），未检测到ALK突变和其他突变。

在确认患者先前的ALK突变肺腺癌接受布加替尼治疗后出现EGFR突变肺腺癌后，该患者开始接受培美曲塞(500mg/m2)和卡铂（曲线下面积=5）治疗。2020年12月8日，患者停止服用布加替尼。自2021年2月9日起，患者接受奥希替尼（每日80毫克）与化疗联合。至报告日为止（2022年11月），患者已完 6个周期的双重化疗，目前正在接受奥希替尼联合培美曲塞维持治疗。CT报告显示病情得到控制，左上叶病灶变小。脑部核磁共振结果也显示没有进一步脑转移。患者对联合治疗的耐受性良好。

(A)布加替尼治疗后疾病进展时。(B)奥希替尼双联化疗六个周期后

结论：该患者在克唑替尼失败后接受了布加替尼作为二线治疗，布加替尼对EGFR和ALK突变具有双重抑制活性。布加替尼还被发现可有效对抗EGFR三重突变（C797S/T790M/激活突变）。尽管如此，在本病例中，当患者接受布加替尼治疗时，EGFR 突变的肿瘤生长仍然不受控制，可能表明布加替尼单一疗法在 EGFR 突变肺腺癌中缺乏临床活性。即针对 EGFR 突变型肺癌的临床有效治疗策略将涉及抗EGFR单克隆抗体与布加替尼的联合治疗，而不是单独使用布加替尼。

3,临床试验

布加替尼无论用于一线，还是用于克唑替尼或阿来替尼耐药后，都具有很好的效果。这些结果已经在临床试验中得到了证实，但真实世界临床实践的情况往往会更加复杂。

临床试验：本文发表自《Lung Cancer》杂志

先说结论：后面是公布的科研数据和图标，比较繁琐，有兴趣的可以研究

①布加替尼使用时线越晚，生存期获益一般也越小。所以尽早使用布加替尼，或许能获得更长的生存期。

②在包含各线治疗的总体人群中，达到客观缓解的人群约有四成，而达到疾病控制的人群超过五成。对有脑转移的患者，也有四成达到客观缓解。

③二线治疗的中位无进展生存期高达15.3月，总生存期数据尚未成熟。三线治疗、四线治疗的中位无进展生存期也都接近1年。对五线及以上治疗时线患者，中位无进展生存期为8个多月

研究设计详情：

这项研究被称为UVEA-Brig，是在4个欧洲国家开展的不设对照组的临床试验，回顾性真实世界研究。入组的病例是先前接受≥1种ALK抑制剂治疗的ALK突变晚期非小细胞肺癌患者。对病例的筛选更多的反映了临床实践的真实情况，包括存在脑转移、体力状况评分≤3分的患者。接受布加替尼治疗前，部分患者接受多线ALK-TKI治疗，其中近4成接受3线及以上治疗，这充分反映出复杂却真实的临床情况（图1）。

入组患者布加替尼给药方式为：（前7天90mg；随后180mg，每天一次）。研究主要目的是描述病例特征、临床表现、治疗方法及临床结局。

布加替尼能提高生存期吗？

整体人群治疗持续时间为16.5月。对布加替尼用于不同治疗时线的各组，我们均能看到患者的临床获益：

·二线治疗的中位无进展生存期高达15.3月，总生存期数据尚未成熟。

·三线治疗、四线治疗的中位无进展生存期也都接近1年。

·对五线及以上治疗时线患者，中位无进展生存期为8个多月（图2）。

我们知道，三线及以上时，肿瘤患者的治疗选择往往非常有限，更谈不上“精准”了。而布加替尼对三线及以上ALK突变的非小细胞肺癌患者的治疗疗效仍颇为可观，让我们重新看到了希望，后线治疗方案的选择或许也可以精准化。

将图2和图3的数据对照查看，不难发现：布加替尼使用时线越晚，生存期获益一般也越小。所以尽早使用布加替尼，或许能获得更长的生存期。当然，肺癌全程管理十分重要，如何结合其他ALK抑制策略或化疗等手段使生存期 大化，值得探讨。

布加替尼对肿瘤的缓解情况如何？

在包含各线治疗的总体人群中，达到客观缓解的人群约有四成，而达到疾病控制的人群超过五成（图4）。对有脑转移的患者，也有四成达到客观缓解。这些数据表明，对包含多线耐药在内的难治性ALK突变晚期非小细胞肺癌患者，或病程中发生中枢神经系统转移者，布加替尼仍有很好的临床获益。

总结：

整体而言布加替尼还是安全可控的治疗方案，仅5%的患者因不良事件停药，包括肺炎、乏力、肌酐升高。多数停药原因是疾病进展，这部分患者后续接受第三代药物ALK-TKI劳拉替尼取得了不错的效果。

这项真实世界研究结果表明，布加替尼对前期接受过ALK-TKI治疗或历经多线治疗的ALK突变非小细胞肺癌患者，仍安全有效。其中接受二线布加替尼治疗人群的结果，也从临床实践角度进一步验证了临床试验的结果。

安全性与副作用

尽管布加替尼在疗效上表现出色，但其使用也伴随着一定的副作用。常见的副作用包括胃肠道反应（如腹泻、恶心、呕吐）、皮肤反应（如皮疹、瘙痒）、呼吸系统反应（如咳嗽、呼吸困难、间质性肺病）、骨骼肌和结缔组织反应（如肌痛、腰背痛、关节痛）以及神经系统反应（如头痛、头晕、味觉障碍）。值得注意的是，布加替尼可能导致严重的间质性肺病（ILD）/肺炎，甚至危及生命，尤其在治疗的 周内风险较高。因此，患者在接受治疗期间需密切监测肺部症状，并及时向医生报告任何不适。

临床应用与未来展望

布加替尼作为ALK+ NSCLC的二线治疗药物，已经在临床上取得了显著的成功。对于Crizotinib治疗失败的患者，布加替尼提供了一种新的治疗选择。此外，布加替尼还显示出对EGFR突变型肺癌的潜在疗效，尤其是在与抗EGFR单克隆抗体联合使用时。这一发现为EGFR和ALK共突变患者的治疗提供了新的思路。

未来，随着对布加替尼作用机制的深入研究，以及与其他药物的联合应用探索，布加替尼有望在更多类型的肺癌治疗中发挥重要作用。同时，针对布加替尼的副作用进行更加精细的管理和干预，也将进一步提高患者的治疗体验和生活质量。

布加替尼价格

原研药价格：

        布加替尼的原研药厂家是日本武田制药的子公司Ariad。在中国，布加替尼的原研药价格相对较高。具体来说，30mg规格的原研药价格大约在38000元左右（30片装），而90mg规格的原研药价格则可能高达115200元左右（30片装）。此外，还有150mg*240粒的规格，价格约为49980元。

仿制药价格：

仿制药价格很低，目前厂家来自印度、老挝、孟加拉等等。如有需要请扫描下方二维码添加客服微信获取报价单。

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布加替尼-说明书

适应症和用途

布格替尼是一种激酶抑制剂适用为有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者且对用克唑替尼[crizotinib]已进展或是不能耐受患者的治疗。

剂型和规格

片：30 mg和90 mg

禁忌证

布格替尼(Brigatinib)禁忌为：1、对布格替尼或药物中的任何成分过敏的患者禁用；2、孕妇患者禁用；3、哺乳期妇女患者禁用；4、具有严重的肝功能或肾功能损害的患者禁用；5、具有心律不齐或严重心血管问题的患者禁用。

警告和注意事项

1、间质性肺病(ILD)/肺炎：

在推荐剂量时发生在9.1%的患者。监视对新或变坏的呼吸症状，尤其是在治疗的 周。对新或变坏的呼吸症状不给布格替尼和及时对ILD/肺炎评价。恢复时，或减低剂量或 地终止布格替尼。

2、高血压：

治疗期间监视血压2周后和然后至少每月。对严重高血压，不给布格替尼，然后剂量减低或 地终止。

3、心动过缓：

治疗期间有规律地监视心率和血压。如症状性，不给布格替尼，然后剂量减低或 地终止。

4、视力障碍：

建议患者报告视力症状。不给布格替尼和得到眼科评价，然后减低剂量或 地终止布格替尼

5、肌酸磷酸激酶(CPK)升高：

治疗期间有规律地监视CPK水平。根据严重程度，不给布格替尼，然后恢复或减低剂量。

6、胰酶升高：

治疗期间有规律地监视脂肪酶和淀粉酶水平。根据严重程度，不给布格替尼，然后恢复或减低剂量。

7、高血糖：

布格替尼开始前和治疗期间常规地评估空腹血清葡萄糖。如不能用 优药物处理控制，不给布格替尼，然后，根据严重程度考虑剂量减低或 地终止。

8、胚胎胎儿毒性：

可能致胎儿危害。忠告有生殖潜能女性对胎儿潜在风险。和使用非激素有效避孕方法。

不良反应

用布格替尼 常见不良反应(≥25%)为恶心，腹泻，疲乏，咳嗽，和头痛。

药物相互作用

1、CYP3A抑制剂：避免布格替尼与强CYP3A抑制剂的同时使用。如一种强CYP3A抑制剂的同时使用是不能避免。减低布格替尼的剂量。

2、CYP3A诱导剂：避免布格替尼与强CYP3A 诱导剂的同时使用。

3、CYP3A底物：激素避孕药可能是无效由于减低暴露。

特殊人群中使用

哺乳：建议不哺乳喂养。

在了解了布加替尼的原研与仿制药之别后，您是否也对这抗癌药物有了更深的思考？是价格与效果的权衡，还是个人情况的考量？快来分享您的见解吧，让我们共同探讨布加替尼为患者带来的希望与挑战！

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