2024年8月2日，河北医科大学公布了一类新型小分子HDAC6选择性抑制，用于治疗白血病、结直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等适应症。

癌症严重威胁着人类的生命健康，并给家庭、社会和国家造成了沉重经济负担，研究指出异常的表观遗传修饰与癌症的发生发展密切相关。分别由组蛋白乙酰转移酶 (Histone Acetyltransferases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDACs)所催化的组蛋白乙酰化和去乙酰化的可逆生物学过程是表观遗传调控机制的重要组成部分，HATs和HDACs维持的动态平衡对染色质形态、基因表达和蛋白质功能有着重要影响。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)在转录、细胞周期和细胞代谢等多种细胞过程中发挥关键作用，其表达或生物学功能异常会诱发黑色素瘤、结直肠癌和乳腺癌等多种类型癌症，以及其他神经系统疾病，自身免疫性疾病，炎症性疾病和心脏病等。因此，近年来HDACs作为癌症、神经退行性疾病治疗的重要靶点掀起了研究热潮。

迄今为止，HDACs表观遗传修饰家族中已有18种HDAC亚型被鉴定出，并根据其与酵母蛋白的同源性分为4类：ClassⅠ(HDAC1、2、3和8)、ClassⅡ(Ⅱa：HDAC4、5、7、9；Ⅱb：6和10)、ClassⅢ(SIRT 1‑7)、ClassⅣ(HDAC11)，其中，ClassⅠ、Ⅱ和Ⅳ属于金属锌离子(Zn2+)依赖性酶，ClassⅢ为NAD+依赖性酶。目前批准上市治疗淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤等疾病的伏立诺他(SAHA)、罗米地辛(FK‑228)、贝利司他(PXD‑101)和帕比司他(LBH‑589)均属于广谱HDAC抑制剂，其由于自身的细胞毒性以及恶心、疲劳、心脏毒性、血小板和中性粒细胞减少等多种潜在不良反应严重限制了临床应用，进一步促进了靶向HDAC亚型的选择性抑制剂的研究与开发。HDAC6因其独特的结构、分布和生物学功能引起了研究者的广泛关注。

HDAC6是HDACs家族中的成员，由两个催化结构域(CD1和CD2)所组成，是一种结构和功能都很独特的胞质去乙酰化酶，能靶向众多非组蛋白底物，例如α‑tubulin、cortactin和HSP90等，从而参与了多种细胞凋亡和迁移过程，其异常表达与肿瘤的发生、侵袭和转移等过程关系密切。HDAC6基因敲除小鼠发育正常，未出现敲除ClassⅠ所引发的明显的表型畸变和胚胎致死现象。表明相较于广谱HDACs抑制剂，选择性HDAC6抑制剂在肿瘤治疗方面毒副作用低、耐受性好、治疗窗口宽。

目前，已有ACY‑1215、ACY‑241和KA2507等多个HDAC6选择性抑制剂进入临床研究阶段。此外，已有研究指出选择性HDAC6抑制剂和BTK抑制剂、CDK4/6抑制剂联合疗法可用于多种恶性肿瘤的治疗，表明HDAC6的选择性抑制剂的研究开发意义重大。选择性HDAC6抑制剂满足于HDACs抑制剂的经典药效团模型，主要包括Cap、Linker和ZBG三部分组成，其中Cap能够与HDAC6结合口袋的表面识别区域相互作用，ZBG能够与结合口袋底部的Zn2+螯合，Linker起着连接Cap和ZBG的作用。截止到目前大多选择性HDAC6抑制剂的设计都在主要围绕Cap所展开，因此寻找结构新颖的Cap片段显得意义重大。

为此，在此发明中我们公开了通过基于HDAC6受体的筛选方法对所整合的小分子库的快速有效筛选得到了具有HDAC6靶点亲和力的活性骨架即5‑苯基取代吲哚骨架，通过计算模拟发现其能够作为很好的Cap与HDAC6活性口袋表面附近的关键氨基酸如H463、P464、S531、G582和L712等形成关键相互作用，进一步通过其与经典HDAC6选择性抑制剂分子融合设计合成了一系列5‑苯基吲哚衍生物，并对其抗肿瘤活性和HDAC6的选择性抑制活性进行了验证。

1、化合物对HDAC6和HDAC1酶抑制活性测定

结论：由表1可知，化合物对HDAC6的抑制作用(IC50≤15nM)明显强于对 HDAC1和HDAC3的抑制作用(IC50(HDAC1&3))>100nM)，表明所列举的化合物对HDAC6酶均呈现出显著的选择性抑制活性，并且酶抑制活性与TubA相当或优于TubA。

2、化合物的抗肿瘤细胞增殖活性测定

可知，化合物1‑23对所选择的多株肿瘤细胞株均呈现出显著的抗增殖活性，绝大多数化合物的抗增殖活性(IC50＝0.35～14.87μM)优于TubA。从表2中还可以看出本发明化合物1‑23对HL‑60和HCT‑116具有更显著的抗增殖活性，尤其化合物2和9。