洛拉替尼（Lorlatinib，曾用名劳拉替尼）是第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是一种高效、选择性、脑渗透性药物。2022年4月在国内上市，用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。

而在2021年3月，洛拉替尼获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，将适应症扩展到ALK阳性NSCLC的一线治疗。这意味着，洛拉替尼不仅可以用来保底，作为一代及二代抑制剂耐药后的后线治疗，还成功推进到一线，为ALK阳性初治患者带来了更多的治疗选择。

此次获批是基于洛拉替尼CROWN研究（NCT03052608）的重要结果，CROWN是一项专门对比一代药物克唑替尼和三代药物洛拉替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌临床效果的3期临床研究。

在中期分析中，在洛拉替尼组中位随访18.3个月时，在先前未经治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者中，与克唑替尼组相比，洛拉替尼能够使疾病进展或死亡的风险降低73%，在无进展生存期（PFS）方面也具有统计学意义的改善。

但是，将三代药提前到一线治疗，一旦洛拉替尼出现进展，后续治疗的模式如何？是否影响患者的后续治疗？这是大家普遍担忧的问题。

在刚刚召开的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，提供了CROWN研究自中期分析后额外约18个月随访的更新数据，对一线洛拉替尼或克唑替尼进展的后续抗肿瘤治疗进行了分析。

研究方法

研究纳入ⅢB/Ⅳ期ALK阳性NSCLC患者共296名，按1:1随机分组接受洛拉替尼（100mg，每日一次；n=149）或克唑替尼治疗（250mg，每日两次；n=147）。

主要终点为盲法独立中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括PFS2（定义为，从随机化入组，到首次接受后续系统性治疗，因任何原因再次发生疾病进展/死亡的时间）。

PFS2可以反映从入组到疾病再次进展的时间，包含研究用药的治疗阶段以及进展后的治疗阶段，能够体现研究用药对后续治疗的影响，为临床治疗方案的选择提供了非常有价值的参考。而且，有研究显示，PFS2和OS的Pearson相关系数为0.86，Spearman相关系数为0.843，呈现显著的正相关性，说明PFS2可作为临床重要的观察指标，能够提示患者的远期生存获益。

研究结果

截至2021年9月20日，洛拉替尼组149例中91例（61.1%）仍继续洛拉替尼治疗，克唑替尼组147例患者中12例（8.2%）仍继续克唑替尼治疗。

后续治疗情况

洛拉替尼组22.1%（33/149)的患者后续接受了≥1种系统性治疗，而克唑替尼组比例高达70.1%（103/147）。

两组中大多数患者接受ALK抑制剂为首次后续治疗，其中洛拉替尼组占63.6%，克唑替尼组占93.2%；同时，两组分别有36.3%和2.9%的患者接受化疗作为首次后续治疗（表1）。

从后续的ALK抑制剂治疗上看，洛拉替尼进展后，常见选择为阿来替尼（57.1%），克唑替尼（19%），塞瑞替尼（14.3%）；克唑替尼组进展后，常见选择为阿来替尼（67.7%），布加替尼（20.8%），显示克唑替尼组进展后，绝大多数患者仍选择ALK抑制剂的序贯治疗。

首次后续治疗的中位治疗持续时间。研究显示，一线接受洛拉替尼和克唑替尼的患者，后续治疗的中位治疗持续时间分别为9.6个月（四分位数间距[IQR]，2.9-18.1个月）和13.3个月（IQR，4.8-21.2个月）。

后续首次系统性治疗的缓解率

后续系统性治疗的缓解率定义为，在随后接受全身性治疗的患者中，佳总体疗效为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者所占的百分比。

研究显示，一线洛拉替尼治疗的患者接受后续全身性治疗，缓解率为24.2%（95%可信区间[CI]，11.1%-42.3%），先前以克唑替尼治疗的患者缓解率为15.5%（95%CI，9.1%-24.0%）。一线洛拉替尼或克唑替尼治疗的患者中，分别有30.3%和45.6%仍在进行后续的全身治疗，因此这些患者没有疗效数据。

中位PFS

BICR对PFS的中位随访时间，洛拉替尼组为36.7个月，克唑替尼组为29.3个月。

正如近报道的那样，洛拉替尼组未达到BICR评估的PFS（NR；95%CI，NR-NR），克唑替尼组为9.3个月（95%CI，7.6-11.1个月），洛拉替尼组与克唑替尼组的风险比（HR）为0.27（95%CI，0.184-0.388），这意味着与克唑替尼组相比，洛拉替尼使疾病进展或死亡的风险足足降低了73%！

中位PFS2

洛拉替尼组中位PFS2未达到（NR；95%CI，NR-NR），克唑替尼组为39.6个月（95%CI，27.4-NR），洛拉替尼组与克唑替尼组的HR为0.45（95%CI，0.30-0.67），这意味着与克唑替尼相比，洛拉替尼可降低55%后续治疗再进展或死亡的风险。

在洛拉替尼组中，首次后续治疗2例患者CR，6例患者PR。其中，在因疾病进展而停药的患者中观察到1例CR和4例PR；在因其他原因停药的患者中观察到1例CR和2例PR。

1、CROWN研究表明，ALK阳性非小细胞肺癌患者一线洛拉替尼和克唑替尼进展后，无论选择ALK抑制剂还是化疗作为后续治疗方案，都可为给患者带来更大的生存获益。

2、后续首次治疗常见的选择是ALK抑制剂。

3、洛拉替尼组24.2%的患者和克唑替尼组15.5%的患者首次后续治疗出现缓解；洛拉替尼组30.3%的患者和克唑替尼组45.6%的患者仍在进行后续的全身性治疗。

4、PFS2数据显示，洛拉替尼组PFS2未达到，而克唑替尼组为39.6个月，风险比为0.45。表明，与克唑替尼相比，洛拉替尼可降低55%后续治疗再进展/死亡的风险，临床获益更为持久。能否终转化为总生存期的延长值得期待。

劳拉替尼：肺癌治疗的新希望

在肺癌治疗领域，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，劳拉替尼（Lorlatinib，商品名Lorbrena）作为一种新型的第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），正在逐步展现其强大的治疗潜力和显著的临床效果。本文将详细介绍劳拉替尼的适应症、用法用量、不良反应以及其在肺癌治疗中的重要作用。

劳拉替尼的适应症与用法用量

劳拉替尼被批准用于治疗ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性的转移性非小细胞肺癌患者，特别是那些在接受克唑替尼和其他ALK抑制剂治疗后疾病恶化的患者。劳拉替尼的推荐剂量为每日口服100毫克，一次服用，直至病情恶化或患者无法耐受其副作用。饭前或饭后服用均可，但建议每天在相同时间服用以确保药物浓度的稳定。

劳拉替尼在肺癌治疗中的疗效

劳拉替尼以其独特的靶向作用机制，在ALK阳性非小细胞肺癌的治疗中取得了显著疗效。多项临床研究表明，劳拉替尼对于初治和经治的ALK阳性NSCLC患者均表现出较高的客观缓解率（ORR）和颅内ORR。特别是在对多种ALK抑制剂耐药的患者中，劳拉替尼依然能够展现出良好的治疗效果，有效率高达39%。此外，劳拉替尼还能通过血脑屏障，对颅内肿瘤的控制效果尤为突出。

劳拉替尼的不良反应

尽管劳拉替尼在肺癌治疗中展现出良好的疗效，但其也伴随着一系列的不良反应。常见的不良反应包括心血管系统反应（如水肿）、中枢神经系统症状（如认知功能障碍、疲劳、情绪障碍等）、皮肤反应（如皮疹）、内分泌代谢异常（如高胆固醇血症、高甘油三酯血症等）以及胃肠道反应（如腹泻、恶心等）。此外，还有可能出现肝毒性、高脂血症等较为严重的副作用。因此，在使用劳拉替尼时，需要密切监测患者的各项指标和症状，并根据情况调整剂量或停药。

劳拉替尼的临床应用与未来展望

劳拉替尼作为ALK阳性非小细胞肺癌治疗的重要药物，已经在全球范围内得到了广泛应用。其强大的抗颅内肿瘤活性和对多种ALK抑制剂耐药后的有效性，使得它在肺癌治疗中占据了重要地位。未来，随着对ALK和ROS1等靶点的深入研究，劳拉替尼有望进一步拓展其适应症范围，为更多肺癌患者带来治疗希望。

同时，值得注意的是，劳拉替尼的原研药价格昂贵，对于许多患者来说难以承受。幸运的是，孟加拉等国已经生产出了劳拉替尼的仿制药，价格更为亲民，使得更多患者能够负担得起这一救命药。

劳拉替尼作为一种新型的第三代酪氨酸激酶抑制剂，在ALK阳性非小细胞肺癌的治疗中展现出了显著疗效和广泛应用前景。然而，其不良反应也需要引起医生和患者的足够重视。通过合理的用药监测和剂量调整，我们可以大限度地发挥劳拉替尼的治疗效果，为肺癌患者带来更长久的生存期和更高的生活质量。

劳拉替尼的疗效如何

劳拉替尼（Lorlatinib）作为一种第三代ALK（间变性淋巴瘤激酶）抑制剂，在肺癌治疗中表现出了显著的疗效。以下是对劳拉替尼疗效的详细分析：

劳拉替尼主要用于治疗存在ALK基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，特别是那些对 代和第二代ALK抑制剂治疗失败或产生耐药性的患者。劳拉替尼能够选择性地靶向ALK和ROS1两个非小细胞肺癌的驱动基因，对肿瘤细胞具有强效的抑制作用。

具体疗效

客观缓解率（ORR）：

在多项临床试验中，劳拉替尼的客观缓解率表现优异。例如，在中国人群中进行的II期临床研究（NCT03909971）显示，对于仅接受过克唑替尼治疗的患者（队列1），劳拉替尼的客观缓解率达到了70.1%，其中11.9%的患者达到了完全缓解（CR），58.2%的患者达到了部分缓解（PR）。

对于接受过多种ALK抑制剂治疗的患者（队列2），劳拉替尼的客观缓解率仍保持在47.6%，显示出对耐药患者的显著疗效。

无进展生存期（PFS）：

劳拉替尼能够显著延长患者的无进展生存期。在队列1中，虽然中位无进展生存期数据尚未成熟，但12个月的PFS率达到了66.4%，表明六成以上患者在接受劳拉替尼治疗一年后仍处于未进展状态。

在队列2中，中位无进展生存期为5.6个月，12个月的PFS率为34.2%，显示出劳拉替尼对多种ALK抑制剂耐药患者的持续缓解效果。

颅内疗效：

劳拉替尼对脑转移病灶具有显著的控制效果。其优异的血脑屏障通透性使得药物能够有效穿透并进入脑部，对颅内病灶产生治疗作用。临床试验数据显示，劳拉替尼对颅内病灶的客观缓解率同样较高，且中位缓解持续时间较长。

生活质量改善：

与接受其他ALK抑制剂的患者相比，接受劳拉替尼治疗的患者在生活质量方面也有显著改善。劳拉替尼能够减少患者的不适症状，提高患者的整体生活质量。

不良反应

劳拉替尼在治疗过程中可能会引起一些不良反应，包括高脂血症（如高胆固醇血症和高甘油三酯血症）、水肿、体重增加、周围神经病变等。这些不良反应的发生率因个体差异而异，但大多数患者可以通过调整剂量或采取其他管理措施来控制不良反应的发生。

洛拉替尼价格

原研药价格：

洛拉替尼原研药常见的规格有100mg30片/盒和25mg30片/盒等。其中，100mg*30片/盒的价格相对较高。洛拉替尼原研药（100mg*30片）的价格约为24000元一盒

仿制药价格：

仿制药价格很低，目前厂家来自印度、老挝、孟加拉等等。如有需要请扫描下方二维码添加客服微信获取报价单。

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劳拉替尼说明书

【中文名】：劳拉替尼、洛拉替尼

【商品名】：Lorbrena

【英文名】：Lorlatinib

【制造药厂】：Pfizer 美国辉瑞

【规格】：25mg，100mg；片剂

【劳拉替尼药物简介说明】

 劳拉替尼（Lorlatinib），是第三代”ALK / ROS1突变的肺癌靶向药。携带ALK或者ROS1突变的肺癌患者被称为肺癌中的“幸运儿”，因为针对ALK或ROS1突变的靶向药物不仅疗效好，而且选择多。劳拉替尼（Lorlatinib）是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。

【劳拉替尼禁忌证】

劳拉替尼禁用于服用强CYP3A诱导剂的患者，因为它可能导致严重的肝毒性。

伴随使用强CYP3A诱导剂的严重肝毒性风险：12名健康受试者中有10名发生严重肝毒性，接受单剂量LORBRENA和多日剂量的利福平（一种强CYP3A诱导剂）。

50％的受试者发生4级ALT或AST升高，33％的受试者发生3级，8％的受试者发生2级。

【劳拉替尼适应症】

用于克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展；或阿来替尼/色瑞替尼作为ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者。

劳拉替尼于2018年11月02日获FDA批准上市，用于治疗接受克唑替尼和至少一种其它ALK抑制剂治疗之后疾病发生恶化，或接受阿来替尼（alectinib）或色瑞替尼（ceritinib）作为ALK抑制剂治疗但疾病恶化的ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

【劳拉替尼用法用量】

 推荐剂量：口服每次100mg，每一天一次，每一天都在相同时间使用。忘记使用时，如果离下一次使用的时间不少于4小时，可以补服。不可同一时间段服用两次分量。

 剂量减小调整：首次剂量减小可调整至每次75mg，每天一次，二次剂量减小可调整至每次50mg，每天一次。对于每天用药无法耐受50mg的患者，性停止使用劳拉替尼。

给药方法：吞下整片药片，不要压碎，咀嚼或破碎。每一天在相同时间用药，有或没有食物。呕吐的情况下无需补服，仍旧在下次预定时间使用就可以。

【劳拉替尼不良反应】

劳拉替尼常见的副作用包括: 手臂、腿、手和脚肿胀(水肿)；关节或手臂和腿部的麻木和刺痛感觉(周围神经病变)；思考困难或困惑；呼吸困难；疲劳；体重增加；关节疼痛；情绪变化；感到悲伤或焦虑；腹泻等。

【劳拉替尼在特殊人群中使用】

 哺乳：建议妇女不要哺乳喂养。

【劳拉替尼注意事项】

（1）伴随使用强CYP3A诱导剂的严重肝毒性风险：停用强CYP3A诱导剂治疗至少3个血浆半衰期后，再开始使用LORBRENA；

（2）中枢神经系统（CNS）效应：中枢神经系统的影响包括癫痫发作，幻觉和认知功能的改变，情绪（包括自杀意念），言语，精神状态和睡眠。

延缓给药或减量用药，或根据严重程度停止LORBRENA。

（3）若有过敏反应的迹象，如荨麻疹、呼吸困难、脸部，嘴唇，舌头或喉咙肿胀，尽快就医。

（4）房室传导阻滞：根据严重程度，延迟或减量使用劳拉替尼。

（5）间质性肺病/肺炎：在怀疑患有间质性肺病/肺炎的患者应立即停用劳拉替尼。并且应停药。

【劳拉替尼药物副作用】

 患者使用劳拉替尼后，常见的副作用包括血液胆固醇和血脂升高，发生的比例分别为81%和60%。没有患者由于副作用死亡。

 如果您有对劳拉替尼过敏反应的迹象，请获得紧急医疗帮助：荨麻疹 ; 呼吸困难; 脸部，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。

 如果您有以下情况，请立即致电您的医生

 •发烧，发冷，咳嗽有粘液;

 •突然头晕（就像你可能会昏倒）;

 •手脚麻木，刺痛或灼痛;

 •突然胸痛，喘息，干咳;

 •呼吸急促或呼吸急促;

 •情绪或行为的异常变化，伤害自己的想法;

 •言语，思想或记忆方面的问题。

 •腹泻。

劳拉替尼作为一种创新的靶向治疗药物，在针对特定类型肺癌的治疗中展现了显著疗效，为许多患者带来了新的希望。其精准的治疗机制和良好的耐受性，让许多家庭看到了生命的延续。如果您或您身边的人正在接受劳拉替尼治疗，欢迎分享您的治疗体验和感受，让更多人了解这一药物带来的改变！

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