胆管癌 (CCA) 是一种胆道肿瘤，在世界范围内越来越普遍。CCA 的常见风险因素包括肝硬化、原发性硬化性胆管炎和吸虫感染，但高危人群没有既定的筛查指南。病变通常通过横断面成像和/或血清碳水化合物抗原 19-9 水平升高来识别，随后通常进行细胞学检查或刷检，并进行荧光原位杂交以确认。治疗方法可能因 CCA 亚型而异，但通常涉及全身治疗，例如吉西他滨和顺铂与度伐单抗或派姆单抗。靶向治疗也可能有效（例如，ivosidenib、pemigatinib、infigratinib、futibatinib），具体取决于存在的分子改变。切除术是 CCA 常见的手术治疗方法，但对于肝脏局限性且无法切除的患者，肝移植也是一种选择。放射治疗也可能是一种治疗选择，以及经动脉放射栓塞术（例如钇-90），后者通常与全身治疗结合使用。尽管 CCA 患者的预后传统上较差，但治疗方面的新进展（包括新的全身治疗和肝移植利用率的提高）提高了预期生存率。本文回顾了筛查方式、诊断技术的优缺点以及目前可用于治疗 CCA 患者的疗法。

胆管癌 (CCA) 是一种源自胆道的腺癌。它是继肝细胞癌 (HCC) 之后第二常见的原发性肝癌。CCA在吸虫流行的地区发病率高，每 100,000 人中有 40 至 100 例。在其他地方，CCA 的发病率约为每 100,000 人中有 0.4 至 2 例。1全球死亡率在每 100,000 人年中有 0.2 至 2 例死亡，男性以及欧洲、日本和香港的死亡率较高。大多数国家/地区（包括美国）的CCA相关死亡率都在上升。

CCA 可按其位置分为肝内或肝外，具体取决于肿瘤起源的胆管位置。具体而言，肝内 CCA (iCCA) 发生在二级胆管至胆小管中。肝外疾病可进一步细分为远端 (dCCA) 或肝门 (hCCA，也称为肝门周围 CCA 或 Klatskin 肿瘤) (图1)。肝外胆管癌患者的死亡率低于肝内胆管癌患者。

CCA 病例可分为 3 种生长模式：肿块形成、导管周围浸润和导管内生长。大多数 iCCA 是肿块形成的，经常现为单个实体病变，但更晚期的病例可能是多灶性的。hCCA往往是导管周围浸润性的，病变沿着肝总管1的轴线沿 Glisson 囊鞘生长。导管内生长的 CCA通常具有乳头状生长方式，并且往往比其他两种主要解剖生长模式具有更好的结果。本文的目的是回顾当前筛查和诊断 CCA 的方法、可用的治疗方法以及国家和国际医学协会的相关建议。

胆管癌的筛查和诊断

识别高风险人群

CCA 的症状通常缺失或不具有特异性，包括黄疸、腹痛、食欲不振、体重减轻和盗汗。因此，CCA 的诊断通常源于通过影像学检查发现肿块（因其他原因或有症状的胆道狭窄引起）。大约20 %至 40% 的 iCCA 患者是偶然得到诊断的。

关于哪些人应该定期接受胆管癌筛查，目前尚无共识。例如，原发性硬化性胆管炎 (PSC) 患者的胆管癌筛查建议各不相同，这些患者在诊断后每年患胆管癌的几率为 1.5%。然而，目前美国肝病研究协会 (AASLD) 指南建议对 PSC 患者进行年度筛查，使用磁共振成像 (MRI) 或磁共振胆管胰造影术监测胆管癌和胆囊癌，无论是否使用血清生物标志物。美国胃肠病学协会建议患有 PSC 的成年人每 6 至 12 个月接受一次胆管癌监测。

影像学

通常使用计算机断层扫描 (CT) 或 MRI 研究来识别 iCCA 病变，以进行 HCC 监测（图2)。也可以使用平扫或对比增强超声。在MRI 研究中，对比通常更有用，因为它能更好地区分 iCCA 和 HCC 病变，后者往往迅速吸收对比剂（动脉强化），然后在静脉期延迟消退。CCA往往首先在其周边增强，然后在病变中心出现对比剂消退，并出现延迟的中心增强。同样，三相 CT 扫描比标准 CT 扫描提供更多的诊断信息。CT和 MRI 也很有用，因为它们可以准确识别哪些血管（如果有的话）受到影响，这可用于确定可切除性和局部区域治疗计划。值得注意的是，使用横断面成像很难识别导管周围浸润性 CCA。当前美国胃肠病学会指南建议，超声筛查中怀疑患有 CCA 的患者应接受确认性 MRI 或 CT 扫描。

影像学检查也可用于对扩散到肝脏和/或胆道以外的 CCA 进行分期，利用 CT、MRI 或18 F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 ( 18 FDG- PET )，可以识别远处转移。大多数协会建议在诊断出 CCA 后进行腹部 MRI 和胸部、腹部和盆腔 CT 成像以正确分期。值得注意的是，18 FDG-PET 扫描对 CCA 患者的敏感性有限，这限制了它们的实用性。一些协会，如欧洲肿瘤内科学会，不建议使用 PET 扫描来诊断或分期 CCA。其他协会，如 AASLD，建议仅使用18 FDG-PET 进行分期，而不建议使用 PET 来诊断CCA。

碳水化合物抗原 19-9

碳水化合物抗原 19-9 (CA19-9) 是用于筛查 CCA 的常用血液检测。但是，其敏感性和特异性可能有限。例如，当使用 20 U/mL 的临界值时，CA19-9 的敏感性为 78%，特异性为 67%，阳性预测值为 23%，阴性预测值为 96%。37 U/mL 的中等临界值可产生 77.14% 的敏感性、84.78% 的特异性、65.85% 的阳性预测值和 90.70% 的阴性预测值。对于PSC 患者，129 U/mL 的临界值可产生 78.6% 的敏感性、98.5% 的特异性、56.6% 的阳性预测值和 99.4% 的阴性预测值。此外，患有原发性硬化性胆管炎或胆道梗阻的患者即使没有胆囊癌，CA19-9 水平也可能升高，因此，必须谨慎解读此类人群的检测结果。将 CA19-9 与癌胚抗原相结合可能会提高检测效果，但一些指南仅建议使用CA19-9。

AASLD 和欧洲肿瘤内科学会建议CA19-9水平升高的患者接受胆管癌的随访影像学检查。AASLD特别建议使用多相 CT 或 MRI 检测原发性和潜在的继发性肿瘤和远处转移，并通过活检确认影像学结果以做出明确诊断。

活检

如果影像学检查发现可疑病变，可以收集活检样本（经皮或内窥镜）和抽吸物。内镜逆行胰胆管造影 (ERCP) 引导的活检通常是收集疑似肝外胆管胆管造影标本进行组织学检查的方法。内镜超声引导活检与 ERCP 类似，但使用超声对胆道进行成像。近的研究明，内镜超声引导活检可能比 ERCP 引导活检提供更准确的样本，用于诊断胆道异常。临床医生也可以选择进行经皮活检，其中使用针头（通常为 18-21 号）获取核心组织样本，通常由影像引导。

尽管活检是获得 CCA 确诊的方法，但许多医生都避免使用这种方法，因为存在肿瘤种植的风险。因此，对于可能接受肝移植 (LT) 的 hCCA 患者，不应使用经皮腹膜活检。此外，明确的组织诊断可能无法为治疗计划提供信息，因为在某些情况下可以推定为 CCA，例如 hCCA 患者。如果这些患者出现小于 3 cm 的恶性外观狭窄且 CA19-9 水平高于 100 U/mL，则他们有资格获得 LT 的例外点，不需要组织活检确认。腹水和/或严重凝血病患者也可能禁用活检。然而，活检的好处可能大于风险。例如，ERCP 引导下的活检在诊断肝外 CCA 方面优于刷检。如果临床医生需要对肿瘤进行排序，以便让患者接受靶向治疗或临床试验，活检也很有用；因此，组织活检现在是指导 iCCA 治疗的标准治疗方法。

在决定使用活检来诊断 CCA 之前，必须仔细权衡该手术的风险和益处。因此，学会关于在 CCA 诊断中使用活检的建议反映了这一决策过程中的细微差别。美国胃肠病学会仅建议对无法手术的肿瘤患者进行活检，且芯针活检优于细针抽吸。AASLD指出，需要进行芯针活检才能对 iCCA 做出确诊。如果 CCA 可能可切除，美国国家综合癌症网络建议不要进行活检。相反，英国胃肠病学会和国际肝癌协会建议在开始任何治疗之前进行活检以获得确诊。欧洲肿瘤内科学会建议所有不适合手术的 CCA 患者接受活检和分子分析，以确认诊断并确定佳治疗方案。社会临床指南和建议的多变性可能会影响患者的诊断检查，进而影响在早期发现 CCA 的可能性。

刷检和细胞学检查

除了组织学检查外，细胞学检查也可用于确诊胆管癌。胆管癌的细胞学样本常来自 ERCP 期间采集的胆汁刷样本。细针穿刺也可用于获取细胞学分析材料，但其实用性可能受到病变解剖位置的限制。此外，芯针活检通常比细针穿刺和其他细胞学方法提供更准确的结果。2022 年的一项荟萃分析报告称，ERCP 刷检的汇总敏感性为 56%，低于活检、刷检和活检联合以及内镜超声引导下的细针穿刺。

协会对刷检和细胞学检查临床应用的指导方针因 CCA 的解剖位置而异。根据 AASLD 指南，由于肿瘤播散风险高，不应在 hCCA 患者中使用经皮细针抽吸。对于疑似 hCCA 或 dCCA 患者，指南建议使用 ERCP 刷检结合荧光原位杂交 (FISH；详见下节)。与 FISH 结合使用时，细胞学检查的敏感性、特异性和准确性会增加。

荧光原位杂交

FISH 是细胞学分析中区分胆管狭窄和非恶性胆管狭窄的重要工具。该技术利用荧光 DNA 探针来识别与恶性肿瘤相关的染色体异常细胞，而细胞学可能无法识别这些细胞。市售试剂盒标记位于 3、7 和 17 号染色体着丝粒附近和 9p21 带中的切片。每个探针显示 2 个荧光点的细胞为二体细胞，但如果每个探针至少有 3 个点，则该细胞为多体细胞。刷检样本中有多个多体细胞高度提示为胆管狭窄。

传统细胞学检查的敏感性为 21% 至 50%，特异性为 98% 至 100%，而加入 FISH 后，敏感性和特异性分别上升至 35% 至 89% 和 91% 至 100%。对于PSC 患者，一项荟萃分析报告称，FISH 的汇总敏感性为 68%，汇总特异性为 70%。当使用阳性细胞学检查或 FISH 结果确定恶性肿瘤时，敏感性上升至 89%，特异性上升至 97%，曲线下面积为 0.931。AASLD目前建议在 ERCP 刷检细胞学分析期间使用 FISH 来辅助诊断 CCA，因为传统细胞学检查可能无法产生准确的结果。

胆管癌的治疗

一般原则

1 总结了目前可用于治疗不同类型 CCA 的治疗方法。无论患者的 CCA 解剖类型如何，治疗策略通常都是相同的。例如，大多数患者接受全身治疗。欧洲肿瘤内科学会和美国临床肿瘤学会指南建议对早期 CCA 使用手术和辅助卡培他滨。局部晚期或转移性 CCA 的一线治疗历来是吉西他滨和顺铂。近，指南已更新，推荐使用吉西他滨、顺铂和度伐单抗 (Imfinzi，阿斯利康)，并根据 TOPAZ-1 试验推荐使用度伐单抗进行维持治疗， KEYNOTE-966 试验明，使用吉西他滨、顺铂和程序性死亡1 通路抑制剂派姆单抗 (Keytruda，默克) 治疗晚期胆道癌时，无进展生存期和总生存期也有类似的改善。根据患者 CCA 的分子改变，还可使用其他全身疗法，包括针对异柠檬酸脱氢酶 1 突变患者的 ivosidenib (Tibsovo，施维雅制药) 和针对成纤维细胞生长因子受体2 融合患者的 pemigatinib (Pemazyre，Incyte)、infigratinib 或 futibatinib。FOLFOX（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）也可有效治疗胆道癌，派姆单抗也是如此。全身疗法也可用作 LT 的新辅助桥接治疗。

CCA 的治疗也在很大程度上取决于疾病是否可切除。完全手术切除病变组织是治愈的机会。但是，任何肝肿瘤的可切除性都取决于其相对于血管和胆道结构的位置，以及手术后未来肝脏残留的大小。失代偿性肝硬化和/或门脉高压症患者不适合进行肝切除术。如果预计功能性肝脏残留至少为 40%，则代偿良好的肝硬化患者（尤其是 Child-Pugh A 肝硬化患者）可以接受肝切除术。任何肝癌切除术的目标都是切除具有阴性（R0）边缘的肿瘤，同时仍保持足够的功能性肝脏残留、足够的血流和胆道引流。但是，许多 hCCA 病变由于肝门附近的血管受累而无法切除。切除后 5 年患者生存率约为 25% 至 50%，但如果实现 R0 切除，生存率会提高，这在 70% 至 80% 的患者中实现。

肝内胆管癌

对于可切除 iCCA 的患者，切除通常是一线治疗方法。定期进行影像学检查以筛查 HCC 的肝硬化患者可能被诊断为早期 iCCA 病变，在没有门脉高压的情况下，这些病变可能是可切除的。然而，对于晚期疾病和现出门脉高压症状的患者，切除可能不是一种选择。根据监测、流行病学和终结果数据库分析，可切除肿瘤的患者是少数，仅占 iCCA 病例的约 15%。当代研究明，切除 iCCA 后患者的 5 年生存率通常在 30% 至 55% 之间，接受 R0 切除术的患者的生存率更高。

对于经过严格筛选且无法切除的 iCCA 患者，LT 是一种选择。初始指南建议将 LT 限制于单个病变直径不超过 2cm 的患者，报告称符合这些大小标准的患者 1 年、3 年和 5 年总生存率分别为 93%、84% 和 65%。然而，近的研究明，局部晚期、肝脏局限性 iCCA 患者，如果单个病变直径大于 2cm 或有多个病变，LT 后 1 年、3 年和 5 年的总生存率分别为 100%、71% 和 57%。这些患者接受了新辅助全身治疗（通常为吉西他滨-顺铂），并且在 6 个月内病变在放射学上保持稳定。新辅助治疗的反应是衡量肿瘤生物学的指标，允许患有较大但可治疗的 iCCA 肿瘤的患者接受肝移植。与 hCCA 不同，目前没有标准化流程来为 iCCA 患者授予尸体供体肝脏分配例外积分，这限制了他们获得移植的机会。如果经过仔细选择，活体捐献可能是这些患者的可行选择。

直接比较 iCCA 的切除术和肝移植，接受肝移植的患者通常具有更好的总体生存率和无复发生存率。移植可对所有病变进行 R0 切除，包括太小而无法通过影像检测到的病变，从而消除切除后留在功能性肝脏残留物中的潜在病变。当对 iCCA 进行切除术或肝移植时，英国胃肠病学会、欧洲肿瘤内科学会、国际肝癌协会和国家综合癌症网络指南建议进行门脉淋巴结清扫术，因为这些患者通常存在淋巴结转移。

随着化学免疫疗法联合治疗和靶向药物的出现，无法切除的 iCCA 患者现在有了多种治疗选择。iCCA 的全身治疗常见的是卡培他滨、吉西他滨、顺铂或它们的组合。过去 5 到 10 年的近期试验已产生新批准的、有效的 iCCA 全身治疗，包括许多靶向疗法。联合动脉放射栓塞和全身治疗（钇-90 与吉西他滨和顺铂）在 2 期试验中显示出作为一线治疗的前景，1 年总生存率为 75%，2 年总生存率为 45% 。

肝门部胆管癌

肝癌的治疗取决于患者的疾病是否可切除，尽管对于许多患者来说，切除不是一种选择。对于高度选择性的肝癌不可切除患者，肝移植是一种选择。梅奥诊所标准 (2) 将 LT 限制于无法切除的病变（径向直径小于 3cm）且无转移性疾病的患者。在初始系列中，LT 候选者接受了新辅助外束放射治疗联合 5-氟尿嘧啶化学增敏，部分患者还接受了卡培他滨全身治疗。本研究中，LT 后 1年患者生存率为 88%，5年生存率为82 %。新研究报告称，1年、3年和 5年总生存率分别为 91%、69% 和 62%。随着中心经验的积累，患者预后得到改善。

系统性治疗也适用于 hCCA 患者。许多中心遵循的梅奥方案建议在导管内放射治疗后口服卡培他滨，直至患者接受肝移植。另一方面，对于不可切除和非肝移植候选患者，使用多种联合方案，如吉西他滨和顺铂以及其他药物。

对于局部晚期 hCCA 患者，放射治疗也是一种有效的治疗方法。无论是否联合近距离放射治疗，放化疗都可以对 hCCA 提供良好的局部控制。如前所述，放化疗也可用作 hCCA LT 候选患者的新辅助治疗。放射治疗也可用于治疗局部复发或转移性疾病，尽管它具有放射相关毒性的风险，并且通常禁用于之前接受过这种治疗的患者。

远端胆管癌

dCCA 手术是该疾病的治愈性治疗方法，包括 Whipple 手术（胰十二指肠切除术），切除胆总管和胰头。与hCCA 和 iCCA 一样，切除的目的是实现阴性边缘并完全切除疾病。引流该区域的淋巴结也在手术过程中被切除。术前放置胆道支架可能是必要的，以促进胆汁引流，特别是如果患者的护理计划涉及化疗。dCCA的治疗通常不需要切除或 LT，但对于肿瘤涉及胆道系统多个解剖区域的经过精心挑选的患者，可以考虑使用（例如，整块 LT 或分期 Whipple 切除术）。接受 dCCA 切除术的患者的 5 年生存率约为 24%，R0 边缘患者的生存率（中位生存期为 48 个月）明显优于 R1 边缘患者（中位生存期为 9 个月；P=0.042）。

不适合手术的患者可以接受全身治疗。尽管很少有研究专门针对 dCCA 患者，但有几项研究了 CCA 或胰胆管癌患者的预后。卡培他滨已被证明对多种胆道癌有效，美国临床肿瘤学会建议在该人群中使用卡培他滨。吉西他滨已被证明可有效治疗 dCCA，吉西他滨和奥沙利铂的放化疗也可以有效治疗 dCCA。然而，其他研究明，这些治疗对胆道癌患者的生存没有影响。FOLFOX和吉西他滨/顺铂/度伐单抗联合或不联合 tremelimumab（Imjudo，阿斯利康）也可能是卡培他滨无反应患者的治疗选择。

总结

CCA 是第二大常见的原发性肝癌，全球发病率不断上升。由于生存率低，尤其是晚期患者，早期发现至关重要。初步诊断通常结合影像学检查和 CA19-9 水平升高进行。需要进行确认性活检才能做出明确诊断，但出于临床原因，许多患者避免进行活检。治疗很大程度上取决于 CCA 是否可切除，而 LT 是高度选择性 hCCA 或 iCCA 患者的一种选择。过去 5 到 10 年间，治疗 CCA 的新型全身疗法已经出现，改善了无法切除疾病患者的预后。