•PTEN-AKT-PI3K 通路在妇科肿瘤中经常发生改变。

•目前，对于携带 PIK3CA 突变的妇科癌症，可用的治疗选择很少。

•Alpelisib 是一种口服 PI3K 选择性抑制剂，具有良好的疗效（ORR 28%；PFS 6.3 个月）。

•Alpelisib 耐受性良好。

复发性妇科肿瘤（例如子宫内膜癌和卵巢癌）是无法治愈的疾病；因此，迫切需要新的治疗方案。PTEN-AKT-PI3K 通路在这些肿瘤中经常发生改变，代表着潜在的治疗靶点。Alpelisib是一种 α 特异性 PI3K 抑制剂，已获批用于治疗PIK3CA突变的晚期乳腺癌。我们报告了在受控计划内前瞻性使用 alpelisib 治疗大量PIK3CA突变妇科癌症患者的结果。

从 2021 年 4 月到 2022 年 12 月，36 名患有PIK3CA突变的晚期妇科癌症患者每天口服一次 300 mg Alpelisib。客观缓解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 是阿培利司抗肿瘤活性的衡量指标，这是该研究的主要目标。

纳入的患者患有子宫内膜癌（17/36 [47%]）、卵巢癌（10/36 [28%]）或其他妇科癌症（9/36 [25%]）。大多数患者曾接受过 2-3 次全身治疗（子宫内膜癌，47.2%；卵巢癌，60%；其他，56%），且基线时出现内脏转移（分别为 82%、70% 和 56%）。总体而言，共发现 17 种不同的PIK3CA突变，其中 53% 位于激酶结构域（常见的是 H1047R），36% 位于螺旋结构域（常见的是 E545K）。总体而言，ORR 为 28%，DCR 为 61%，子宫内膜癌患者的获益大（分别为 35% 和 71%）。

对于携带PIK3CA突变的复发性妇科癌症患者，Alpelisib 是一种积极的治疗选择。这些发现支持需要对妇科癌症中的 PI3K 抑制剂进行生物标志物驱动的随机试验。

精准肿瘤学代表了妇科癌症领域的一种新颖且有前景的方法。大约 15 年前，癌症基因组图谱研究网络开启了肿瘤学研究的新时代，重点关注可靶向的改变，尤其是西方国家常见的妇科肿瘤—子宫内膜癌，以及致命的妇科癌症—卵巢癌。

关于卵巢癌治疗，意识到一半患者存在同源重组途径缺陷，促使引入聚 ADP 核糖聚合酶抑制剂 (PARPi) 作为对铂类化疗有反应的患者的维持治疗。从那时起，新的预测和预后分子生物标志物（如BRCA基因状态和同源重组缺陷 (HRD)）已被添加到治疗算法中，以帮助指导诊断后的治疗。此外，子宫内膜癌的分子分类揭示了新的预后和预测生物标志物尤其是存在错配修复缺陷（dMMR）的超突变子宫内膜癌，已被公认为免疫检查点抑制剂治疗的理想候选药物。

尽管卵巢癌和子宫内膜癌的治疗取得了重大突破，但复发性疾病几乎总是无法治愈。因此，需要新的治疗策略和抗癌药物。特别是对于 PARPi 和免疫检查点抑制剂治疗后疾病复发的患者，迫切需要新的治疗方法，因为标准细胞毒药物对这些患者的活性较低。此外，罕见的妇科肿瘤（如外阴癌、非浆液性上皮性卵巢癌）已被排除在新疗法临床试验之外，这些肿瘤的分子特征直到近才被探索。

PTEN-PI3K-AKT 通路在妇科肿瘤中经常发生改变，尤其是在子宫内膜癌中，近一半的患者存在PIK3CA突变，在宫颈癌中，这一比例高达 70%。尽管如此，PI3K 抑制剂的临床活性证据仍然缺乏，特别是在子宫内膜癌和卵巢癌中[19Alpelisib (BYL719) 是一种小分子 α 特异性 PI3K 抑制剂，可选择性抑制 p110α。Alpelisib 获批与氟维司群联合用于治疗PIK3CA突变的晚期乳腺癌。

我们在此介绍迄今为止大规模的PIK3CA突变妇科癌症患者系列，这些患者在接受靶向分子分析后接受了 alpelisib 治疗。这是首次在管理准入计划队列治疗计划 (NCT04085653）。

2.材料与方法

2.1 .研究设计

这是一项观察性研究，研究对象为在管理访问计划中前瞻性接受 alpelisib 治疗的患者（NCT04085653）。

alpelisib 管理访问计划于 2021 年 4 月至 2022 年 12 月在意大利开展。该计划专为患有 PIK3CA 突变的实体瘤患者而设计，这些患者可能基于基因组驱动的组织不可知机制对 alpelisib 产生反应，如先前的文献和临床试验所证明的那样。在进入受控准入计划之前，使用新一代测序 (NGS) 在肿瘤组织或血浆中局部确定PIK3CA突变。PIK3CA突变可能是常见的突变（E545K、E542R、H1047R）或其他不常见或罕见的PIK3CA突变。在 VarSome 和 OncoKB 数据库中对检测到的所有PIK3CA突变进行了双重检查，以确认其致病性质和潜在的临床可操作性。该计划的候选患者不能接受任何其他可行的替代治疗，无论是在临床试验中还是根据标准实践。

所有患者均知情同意加入受控访问计划并将匿名数据用于科学目的。每一份加入受控访问计划的申请均已提交，并由每个参与地点的相关当地伦理委员会批准。研究方案的副本可在补充材料中查看。

2.2 .研究人群

纳入本研究的患者患有妇科癌症（如子宫内膜癌或卵巢癌），且有记录证明存在PIK3CA基因激活突变。此外，符合条件的患者的东部肿瘤协作组体能状态评分为 0–2，骨髓和器官功能良好，包括空腹血糖 ≤140 mg/dL。如果患者之前接受过任何 PI3K、mTOR或 AKT 抑制剂治疗，或已确诊为1 型糖尿病或未控制的2 型糖尿病，则将被排除在研究之外。未控制的糖尿病定义为空腹血糖 ≤140 mg/dL 和糖化血红蛋白(HbA1c) ≤6.4%（必须满足两个标准）。

本次分析中涉及的妇科癌症患者的临床病理学和分子数据，以及之前的治疗、药物剂量、佳反应、与 alpelisib 相关的不良事件和随访信息均由诺华公司集中检索并根据治疗医生的报告进行检索。

2.3 .治疗

Alpelisib 以 50 mg和 200 mg薄膜包衣片形式提供，起始剂量为 300 mg，每日一次口服，连续给药，直至病情进展或出现不可接受的毒性。如果出现不良事件，允许将 Alpelisib 剂量减至250 mg和 200 mg，每日一次。

2.4 .终点和结果测量

研究的主要目的是根据《实体肿瘤疗效评价标准》 (RECIST) 1.1 版，从客观缓解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 方面评估 Alpelisib 的抗肿瘤活性。肿瘤缓解评估由临床医生选择在基线和每 12 周进行一次放射学检查，就像临床实践中所做的那样。ORR 定义为达到完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)，DCR 定义为达到 CR、PR 或疾病稳定 (SD)。次要终点包括无进展生存期 (PFS) 和安全性。PFS 定义为从开始 Alpelisib 治疗直至疾病进展或因任何原因死亡的时间。治疗中出现的不良事件根据《不良事件常用术语标准》(CTCAE) 4.03 版进行分级。

分析时仍在接受 alpelisib 治疗的患者于 2023 年 6 月 1 日被审查。

2.5 .统计分析

使用基本描述性统计总结数据。仅以描述性方式探索PIK3CA突变类型与 alpelisib 疗效之间的潜在关联。

2.6资金来源的作用

诺华负责管理PIK3CA突变实体瘤中 alpelisib 的受控获取计划，包括方案制定、药物分发至治疗中心以及数据集中化和收集。但是，作者负责分析和解释妇科癌症患者的数据、撰写和审阅手稿，以及决定将论文提交到终期刊。作者没有因这项工作而获得资金或其他好处。

3.结果

3.1 .患者

2021 年 4 月至 2022 年 12 月期间，在 18 个癌症中心，37 名患有PIK3CA突变的晚期妇科癌症女性参加了 alpelisib 管理访问计划。37 名患者中，1 名患者从未开始使用 alpelisib，因此被排除。子宫内膜癌是常见的癌症类型（17 名患者，47%），其次是卵巢癌（10 名患者，28%），以及其他癌症类型（9 名患者，25%）。

* 患者未接受alpelisib治疗，因此被排除在研究之外；†包括宫颈鳞状细胞癌(n=3)、颗粒细胞瘤(n=2) 和阴道鳞状细胞癌、卵巢Brenner 瘤、外阴透明细胞腺癌和恶性混合性苗勒氏管肿瘤(各n=1)。

各癌症组患者的基线人口统计学数据和临床特征如下表所示。表1. 子宫内膜癌组患者中位年龄为 58.1 岁，卵巢癌组患者中位年龄为 50.7 岁，其他类型妇科癌症患者中位年龄为 52.0 岁。考虑到既往合并症，所有患者均未出现2 型糖尿病，而 2 型糖尿病是 alpelisib 潜在毒性特征的显著特征。所有患有子宫内膜癌或卵巢癌的女性都曾接受过手术，而患有其他妇科癌症的女性中有 22% 未接受过手术。就组织学而言，35% 的子宫内膜癌属于非子宫内膜样亚型，而大多数卵巢癌患者表现为透明细胞癌（60%）。其他癌症类型组包括各种罕见癌症（表1）。

在这三组中，接受过治疗的患者占比很高。先前治疗线的中位数为 3。在 EC 组，47.2% 的患者曾接受过 2-3 种先前治疗线，值得注意的是，17.6% 的患者曾接受过 6-7 种先前治疗。特别是，EC 组 23% 的患者曾接受过免疫治疗。同样，在卵巢癌组中，所有患者在接受 Alpelisib 之前均接受过≥2 种治疗线（2-3 种，60%；4-5 种，40%），在其他癌症类型组中，56% 的患者曾接受过 2-3 种先前全身治疗，22% 的患者曾接受过 4-5 种先前治疗线。在 OC 组中，20% 的患者曾接受过PARPi 治疗，而 80% 的患者曾接受过抗血管生成治疗。没有患者发生BRCA基因体细胞突变。大多数患者在基线时出现内脏转移（子宫内膜癌，82%；卵巢癌，70%；其他癌症，56%）。

3.2 .功效

在总体人群和特定肿瘤亚组中进行了疗效分析。在总体患者人群中，ORR 为 28%，DCR 为 61%。总体而言，使用 alpelisib 治疗后，10 名患者（28%）获得 PR，12 名患者（33%）获得 SD。子宫内膜癌组患者从 alpelisib 获益大，DCR 为 71%。在 OC 组中，卵巢透明细胞癌患者的DCR 为 50%（2:SD；1:PR）。

总体而言，对 alpelisib 的中位反应持续时间为 13 个月。

总体人群的中位PFS为 6.3 个月，子宫内膜癌组的PFS获益大（7.8 个月；表2)。子宫内膜癌患者中，8例患者报告PFS≥6个月，其中4例患者PFS≥12个月，1例患者PFS≥24个月。卵巢癌组和其他癌症组的中位PFS分别为5.0个月和6个月。

3.3 .分子分析

在患者中总共观察到 16 种不同的PIK3CA突变（表 3)，5 名患者同时表达不同的PIK3CA突变。大约一半 (19/36 [53%]) 的总人群在激酶结构域中存在PIK3CA突变，其中 H1047R (c.3140 A >G) 是常见的突变 (14/36 [39%])。虽然PIK3CA螺旋结构域的突变发生在 36% 的患者 (13/36) 中，但常见的突变是 E545K (c.1633G >A)。仅考虑疾病控制的患者 (22/36)，22 名患者中有 19 名 (86%) 出现激酶或螺旋结构域PIK3CA突变的肿瘤；具体而言，激酶和螺旋结构域分别占 63% (12/19) 和 37% (7/19)。

在子宫内膜癌组中，53% (9/17) 的患者携带 H1047R (c.3140 A>G) 突变，其中 78% (7/9) 使用 alpelisib 后病情得到控制。在其他癌症类型组中，56% (5/9) 的患者携带 E545K (c.1633G>A) 突变；值得注意的是，其中四名患者患有阴道或宫颈鳞状细胞癌，75% (3/4) 使用 alpelisib 后病情得到控制。

在肿瘤样本中还发现了其他基因变异（表4）。值得注意的是，67% (4/6) 的透明细胞卵巢癌发生了ARID1A突变。尽管样本量很小 (7/36)，但子宫内膜癌患者的PTEN缺失似乎与对 alpelisib 的反应无关。另一方面， 35% (6/17) 的子宫内膜癌组患者发生了与PIK3CA变异相关的PTEN突变，其中 50% (3/6) 的患者病情得到控制。

3.4 .安全

总体患者群体的安全性（表5) 与已知的 alpelisib 安全性特征一致。观察到的常见的 2 级毒性是腹泻 (14%)、疲劳 (11%)、高血糖(11%)、皮疹 (8%)。31% 的患者出现 3 级或 4 级毒性：高血糖11%；皮疹 8%；疲劳 3%；高血压 3%；口腔炎3%；脓毒症3% 和腹泻 3%。

4.讨论

在这一大型病例系列中，我们报告了首批有力证据，支持 alpelisib 对PIK3CA突变妇科癌症（尤其是子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌）女性有效。在约 20 个月内，alpelisib 管理访问计划招募了 37 名妇科癌症患者，这表明大量患者正在接受肿瘤基因组分析，希望在标准疗法治疗后病情进展，有资格接受靶向治疗。值得注意的是，我们研究中的 37 名患者中有 7 名患有透明细胞肿瘤，这是一种罕见的组织学，以化学耐药性而闻名，似乎因PIK3CA突变而丰富。因此，考虑到研究对象之前接受过大量治疗，报告的 ORR 为 28%（子宫内膜癌，35%；卵巢癌，10%；其他癌症，33%），中位 PFS 为 6.3 个月（子宫内膜癌，7.8 个月），4 例患者的长期疾病控制率≥12 个月，这是非常了不起的。此外，alpelisib 治疗通常耐受性良好，2-4 级不良事件主要是高血糖、皮疹、腹泻或乏力。

PTEN-PI3K-AKT 通路的改变在妇科癌症中很常见，特别是在 53% 的子宫内膜癌病例中发现了PIK3CA突变，确立了子宫内膜癌是 PI3K 抑制剂测试的理想候选对象。尽管如此，仍缺乏 PI3K 抑制剂（如 alpelisib 或其他分子）活性和疗效的有力证据。我们在一系列接受过高度治疗的妇科癌症患者中报告的 alpelisib 疗效与其他关于 alpelisib 在妇科癌症患者中的研究一致。事实上，在之前报道的病例报告中，一位接受过广泛治疗的PIK3CA突变晚期子宫内膜样子宫内膜癌患者对 alpelisib 产生了良好反应（即在 7 个月时持续部分反应）。此外，在一项回顾性研究中，6 名患有PIK3CA突变的晚期/复发性宫颈癌患者（之前接受过 ≥2 线治疗）报告称，alpelisib 治疗后，研究者评估的确认 ORR 为 33%，DCR 为 100%。类似地，在一项泛癌症 I 期试验中，alpelisib 的 DCR 为 58% (78/134)，其中包括 5 名宫颈癌患者。在这项小型研究中，诊断为晚期子宫内膜癌的患者有 3 例，卵巢癌患者有 14 例，宫颈癌患者有 5 例。有趣的是，报告完全缓解的患者是子宫内膜癌患者。其他部分缓解患者为 1 例 EC 患者和 3 例宫颈癌患者。

此外，在复发性 OC 人群中，alpelisib 已在多项临床研究中作为单药和联合疗法进行了研究，包括在 Ib 期研究中与奥拉帕尼联合使用。在这项研究中，使用 alpelisib 和奥拉帕尼联合治疗的 gBRCAwt 复发性 OC 患者的ORR 为 31%（95% CI：11 至 59；n=16），与 BRCA 阴性或未知患者中单药奥拉帕尼的 ORR 4% 相比，这一结果更为有利。目前正在进行一项 III 期、多中心、开放标签、随机 EPIK-O/ENGOT-OV61 试验，研究Alpelisib 联合奥拉帕尼与标准化疗对比治疗铂耐药或难治性高级别浆液性卵巢癌且无种系BRCA 突变的患者（NCT04729387）。

此外，在乳腺癌和妇科恶性肿瘤患者中，一项回顾性 I 期临床试验报告称，使用 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂单独治疗或与替代疗法联合治疗时， PIK3CA突变癌症患者的缓解率 (30%) 明显高于非PIK3CA突变肿瘤患者的缓解率 (10%)。仅考虑 EC 患者时，缓解率为 33%。

我们对PIK3CA突变分布的发现也符合预期，即大多数PIK3CA突变发生在螺旋结构域（外显子 9）和激酶结构域（外显子 20），其中 53% 的患者观察到激酶结构域突变，36% 的患者观察到螺旋结构域突变。重要的是，在目前的研究中，9 名患有子宫内膜癌并伴有 H1047R 突变的患者中有 78%，4 名患有阴道或宫颈鳞状细胞癌并伴有 E545K 突变的患者中有 75% 在使用 alpelisib 后实现了疾病控制。这些结果与 1 期泛癌症研究的结果一致，该研究报告了PIK3CA螺旋结构域突变（E545K 或 E542K）或不寻常激酶突变（例如 T1052K）患者的临床反应。

近期疗法的改进重塑了晚期子宫内膜癌和卵巢癌的治疗。对于子宫内膜癌，两种抗程序性死亡-1单克隆抗体派姆单抗和多司他利单抗在接受过 dMMR 肿瘤治疗的患者中表现出显著的单药反应率（分别为 48% 和 42%）。此外，免疫检查点抑制剂与铂类化疗联合使用，在一线治疗中已证实可延长 PFS，尤其是在 dMMR 人群中，成为一种新的治疗标准。同样，卵巢癌的治疗也因PARPi的出现而发生了革命性的变化。在一线治疗中，得益于SOLO-1，PRIMA和PAOLA-1试验，根据BRCA和HRD状态，对铂类有反应的患者可以接受PARPi维持治疗。

尽管妇科肿瘤学界希望通过免疫疗法和 PARPi治愈越来越多的子宫内膜癌或卵巢癌患者，但由于卵巢癌患者中 PARPi 和铂盐之间存在交叉耐药性，以及免疫检查点抑制剂治疗后复发性子宫内膜癌缺乏标准治疗选择，复发性疾病是一个主要问题。此外，透明细胞癌等组织类型被排除在PARPi等治疗创新之外。

出于这些原因，人们期待新的治疗策略和与靶向药物相匹配的新分子靶点。使用NGS评估肿瘤基因组分析可以开启使用靶向疗法的可能性，正如本文对PIK3CA突变晚期妇科恶性肿瘤患者使用 alpelisib 所证明的那样。在这种情况下，分子肿瘤委员会对于确保患者被转诊到适当的靶向治疗试验至关重要。

在这方面，一些有趣的 II 期篮子试验，如 TAPISTRY（NCT04589845) 和罗马审判 (NCT04591431) 正在进行中，并测试基于分子肿瘤分析的特定靶向药物，也用于已治疗的妇科肿瘤。具体来说，TAPISTRY 和 ROME 试验分别评估了 inavolisib 和ipatasertib作为 PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂的使用。有趣的是，另一项 II 期研究 BOUQUET 正在评估多种生物标志物选择的治疗对持续性或复发性罕见上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜肿瘤患者的疗效和安全性（NCT04931342)。该试验包括不同的治疗方案，例如，针对 PTEN、PIK3CA 和/或 AKT1 基因发生变化的参与者使用ipatasertib （一种高选择性磷酸化 AKT 抑制剂），以及针对PIK3CA突变患者的 PIK3CA 抑制剂 inavolisib。

尽管该分析是迄今为止发表的大的病例系列，但研究人群的样本量小以及纳入患者的异质性是该研究公认的局限性。

5.结论

Alpelisib 似乎对携带PIK3CA突变的复发性妇科癌症患者有效。Alpelisib 的疗效令人鼓舞，值得在随机对照试验中进行测试。终，我们证明了当临床实践或临床试验中有靶向药物可用时，肿瘤基因组图谱可以打开治疗前景，从而促进精准医疗。