胰腺癌是世界上致命的肿瘤之一；它具有侵袭性，预后不良。胰腺癌的总体存活率较低。大多数患者在晚期才出现非特异性症状，这通常会导致诊断较晚，此时没有治愈性手术的选择。转移性胰腺癌的治疗包括全身治疗，在某些情况下包括放射治疗，以及近的分子靶向治疗，这些治疗可以对癌症控制产生积极影响并改善生活质量。本综述根据新文献概述了胰腺癌的分子格局，以及转移性胰腺癌患者的当前治疗方案。

介绍

胰腺癌 (PC) 是一种侵袭性疾病，被列为致死率高的恶性肿瘤之一。PC 是第十大常见癌症，但目前是美国第三大癌症死亡原因，也是全球第四大癌症死亡原因 。导致 CP 的风险因素包括人一生中都会发生的体细胞遗传畸变，可能由组织损伤诱发，并受种系风险变异、免疫反应和其他因素的影响。对于“普通”人来说，PC 的终生风险估计为 1.7%；吸烟、糖尿病、饮酒、肥胖、胰腺炎、胰腺导管内乳头状粘液性肿瘤和胰腺粘液性囊性肿瘤、Lynch 综合征、Peutz-Jeghers 综合征、家族性胰腺癌、家族性非典型多痣黑素瘤综合征和遗传易感性等因素可能会增加这种风险。尽管我们正处于肿瘤学的新时代，分子靶向治疗已大大改变了某些类型癌症（如肺癌和卵巢癌）的预后，但 CP 仍然是一种预后不良、治疗选择较少的疾病。缺乏主要症状导致诊断较晚，因为大多数患者在诊断时已因局部晚期受累（30%）或转移性疾病（50%）而出现无法切除的疾病。对于转移性胰腺癌 (MPC)，全身化疗治疗起着重要作用，因为它仍然是提高生存率、缓解症状和确保更好的生活质量 (QoL) 的佳治疗选择。MPC 的治疗是临床肿瘤学家面临的主要挑战之一，在分子靶向驱动医学的背景下，对新策略的需求更加明显。本文根据新文献概述了 PC 的分子概况和 MPC 患者目前的治疗选择。

分子景观

胰腺癌存在大量突变和体细胞拷贝数变异 (SCNA)，这些变异可改变致癌基因和肿瘤抑制基因的功能，包括 KRAS、TP53、SMAD4 和 CDKN2A。KRAS 突变是胰腺癌的早期致癌事件，因为在高达 38% 的癌前胰腺病变中可检测到该突变，这表明 KRAS 突变可能是胰腺癌的早期起始事件。大约 93% 的胰腺癌可能有 KRAS 体细胞突变，并且已鉴定出多个 KRAS 致癌等位基因，常见的是 KRAS G12D、G12V 和 G12R，而 KRAS G12C 突变的发生率要低得多，存在于 1.3% 的胰腺癌中。大约 10% 的前列腺癌存在 ATM、BRCA 1、BRCA1 和 PALB 2 DNA 修复基因之一的种系或体细胞突变，而 BRAF、PIK3CA、RNF43、STK11、JAK1 和 ERBB2 基因改变的发生率非常低。

大多数 PC 病例都是散发性的，但它可能与林奇综合征 (LS) 有关。LS 患者罹患 PC 的风险比一般人群高 8.6 倍，70 岁时的累积风险为 3.7% 。在 LS 中，控制错配修复的基因之一（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）的一个等位基因在生殖细胞中发生突变，第二个突变自发发生，而在散发病例中，一个等位基因自发突变，第二个等位基因表观遗传沉默。

美国临床肿瘤学会 (ASCO) 在其新 2020 年版指南中强烈建议对可能在接受一线治疗后接受额外治疗的患者进行生殖细胞和肿瘤（体细胞）早期检测，以检测可操作的基因组变异。这些检测包括微卫星不稳定性/错配修复缺陷检测、BRCA 突变（不包括意义不明的变异）和 NTRK 基因融合。

转移性胰腺癌的化疗

一线治疗

根据随机临床试验的证据，化疗目前在转移性和不可切除性疾病中发挥着明确的作用，显示出增加生存率的好处，但也有增加毒性的负面影响。

单药化疗：吉西他滨

吉西他滨已成为 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的替代药物。数据来自一项 II 期试验，该试验纳入了 126 名局部晚期、不可切除或转移性 PC 患者。吉西他滨 1,000 mg/m 2静脉注射，每周一次，共计 7 周，随后休息一周，然后每 4 周连续 3 周，每周一次，与 5-FU 600 mg/m 2静脉推注，每周一次。这种治疗在临床获益反应方面显示出优势。总体而言，23.8% 的吉西他滨治疗患者出现临床获益反应，而 5-FU 治疗患者这一比例为 4.8% (p=0.0022)。吉西他滨组的 ORR 为 5.4%，5-FU 组的 ORR 为 0%。接受吉西他滨治疗的患者的生存率有统计学上显著改善（中位总生存期 -OS- 5.6个月，1 年生存率为 18% ；而 5-FU 治疗患者的中位 OS 为 4.4个月，1 年生存率为 2%，p=0.0025） 。

多药化疗

厄洛替尼联合吉西他滨治疗vs.吉西他滨单药治疗

加用厄洛替尼可使生存期延长 10 天；由于其额外的毒性，该方案尚未得到广泛应用。3 期 CAN-NCIC-PA3/NCT00026338 试验旨在评估在吉西他滨中添加厄洛替尼对不可切除、局部晚期或转移性 PC 患者的影响。在该试验中，569 名 ECOG PS 为 0、1 或 2 的患者被随机分配接受静脉注射吉西他滨加厄洛替尼（150 毫克/天）或匹配的安慰剂。厄洛替尼联合吉西他滨组的结果更佳（厄洛替尼联合吉西他滨组 1 年生存率为 23%，中位 OS 为 6.24个月 vs. 安慰剂联合吉西他滨组 1 年生存率为 17%，中位 OS 为 5.91个月；p=0.023），估计 HR 为 0.82（95% CI，0.69 至 0.99；p=0.038）。然而，厄洛替尼组的毒性反应更高。厄洛替尼联合吉西他滨组常见的不良事件是腹泻（56%）、疲劳（89%）、皮疹（72%）和口腔炎（23%）。

FOLFIRINOX 与吉西他滨单药治疗

PRODIGE 4/ACCORD 11 (NCT00112658) 试验评估了 FOLFIRINOX 联合方案，将 FOLFIRINOX（奥沙利铂 85 mg/m2；伊立替康 180 mg/m2、亚叶酸钙 (LV) 400 mg/m 2和 5-FU 400 mg/m2推注给药，随后以 2,400 mg/m2持续输注 46 小时，每 2 周一次）与吉西他滨 1,000 mg/m2剂量进行对比，前7周（共8周），之后 3 周（共4周）。主要结果是 OS。FOLFIRINOX 组的中位 OS 为 11.1个月（95% CI, 9.0–13.1），吉西他滨组为 6.8 个月（95% CI, 5.5–7.6）（死亡HR，0.57；95% CI,0.45–0.73)。(p<0.001)。FOLFIRINOX 组的中位 PFS 为 6.4 个月（95% CI, 5.5–7.2），吉西他滨组为 3.3 个月（95% CI, 2.2–3.6）（疾病进展 HR，0.47；95% CI, 0.37 至 0.59；p<0.001）。FOLFIRINOX 组 ORR 为 31.6%（95% CI, 24.7–39.1），吉西他滨组 ORR 为9.4%（95% CI, 5.4–14.7）（p<0.001）。尽管如此，FOLFIRINOX 治疗后 3 级或 4 级中性粒细胞减少症（45.7%）、发热性中性粒细胞减少症（5.4%）、血小板减少症（9.1%）、腹泻（12.8%）、感觉神经病变（9.0%）以及 2 级脱发的发生率较高。因此，在日常实践中，仅对体能状态良好的年轻患者该疗法。近，一些作者认为女性性别可以积极预测晚期胰腺癌患者对 FOLFIRINOX 的疗效。然而，这个主题值得进一步评估。

吉西他滨加S-1、单独使用S-1或单独使用吉西他滨

自 2007 年开始，一项三组随机 III 期临床试验开始进行，以评估 S-1 单独治疗是否不劣于吉西他滨，以及吉西他滨联合 S-1（GS-1）治疗局部晚期和转移性 PC 在 OS 方面是否优于吉西他滨单独治疗。在这项试验（NCT00498225）中，832 名未经化疗的局部晚期或转移性 PC 患者，其 ECOG PS 为 0–1，被分配接受吉西他滨单独治疗、S-1 单药治疗或吉西他滨-S-1 治疗（吉西他滨 1,000 mg/m2，第 1 和第 8 天，加上 S-1 60、80 或 100 mg/d，基于 21 天周期的第 1 至第 14 天的体表面积）。结果证实 S-1 与吉西他滨不劣于其他疗法（HR，0.96；97.5% CI，0.78 至 1.18；非劣效性p<0.001），但无法证实 GS-1 的优效性（HR，0.88；97.5% CI，0.71 至 1.08；p=0.15）。后续另一项研究报告了 GEST 研究的长期结果，再次证实了 S-1 与吉西他滨不劣于其他疗法，表明 S-1可作为晚期前列腺癌的治疗选择之一；但大多数西方国家并没有这种治疗选择。

吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇对比吉西他滨

MPACT 研究 (NCT00844649) 是一项多中心 3 期试验，于 10 年前（2013年）开展，旨在评估吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇 (Abraxane) 联合治疗与吉西他滨单药治疗在 79 岁以下、PS 良好（卡氏评分 70 或以上）转移性前列腺癌患者中的疗效和安全性。共计 861 例患者被随机分配接受白蛋白结合型紫杉醇 (125 mg/m2 )治疗，随后每 4 周在第 1、8 和 15 天接受吉西他滨 (1,000 mg/m2 )治疗或接受吉西他滨单药治疗 。纳米紫杉醇/吉西他滨组的中位 OS 为 8.5个月，而吉西他滨组为 6.7个月（HR 死亡，0.72；95% CI，0.62 至 0.83；p<0.001）。就次要终点（PFS 和 ORR）而言，纳米紫杉醇/吉西他滨组有显著改善。纳米紫杉醇/吉西他滨组的中位 PFS 为 5.5个月，而吉西他滨组为 3.7个月（HR 疾病进展，0.69；95% CI，0.58 至 0.82，p<0.001）。两组中，白蛋白紫杉醇/吉西他滨的 ORR（23%；95% CI，19–27）显著高于吉西他滨（7%；95% CI，5–10）（p<0.001）。常见的 3 级或更高级别不良事件与骨髓抑制、中性粒细胞减少症（白蛋白紫杉醇 - 吉西他滨组 38% vs. 吉西他滨组 27%）、疲劳（17% vs. 7%）和周围神经病变（17% vs. 1%）有关；然而，这些副作用似乎是可逆的。这些结果将这种联合疗法确立为转移性胰腺癌的新标准疗法，特别是因为它通常对 ECOG 0 至 2 的患者耐受性良好。因此，即使在今天，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇仍然是当今的方案，而且成本低于新的治疗方案，有利于中低收入国家更多地获得该疗法。

吉西他滨与吉西他滨联合卡培他滨

考虑到先前试验的结果，GEM-CAP 研究（一项多中心、开放标签、 III 期试验）对吉西他滨和卡培他滨联合治疗进行了评估。在该试验中，533 名 ECOG PS 为 0、1 或 2 的患者接受吉西他滨注射，每周 1 次，1,000 mg/m2，共 7 周，随后停药 1 周，然后每周 1 次，共 3 周，每 4 周一次。GEM-CAP 组的患者接受吉西他滨静脉注射，每周 1 次，1,000 mg/m2，每 4 周 1 次，共 3 周。卡培他滨口服（830 mg/m 2 ，每日 2 次），共 3 周，随后停药 1 周。与吉西他滨相比，GEM-CAP 的 PFS 显著改善（HR，0.78；95% CI，0.66 至 0.93；p=0.004）。GEM-CAP 组的中位 PFS 为 5.3个月（95% CI，4.5–5.7），吉西他滨组的中位 PFS 为 3.8个月（95% CI，2.9–4.8）。GEM-CAP 组的中位 OS 为 7.1个月，吉西他滨组的中位 OS 为 6.2个月（1年生存率 24.3% vs. 22%）。然而，这种益处并不具有临床意义。

一线顺铂、卡铂或奥沙利铂联合奥拉帕尼维持治疗 vs. 安慰剂维持治疗

POLO 研究 (NCT02184195) 比较了奥拉帕尼作为晚期前列腺癌维持治疗的疗效。研究纳入了携带 BRCA1 或 BRCA2 种系突变且在一线铂类化疗后有反应或病情稳定的患者。患者按 3:2 的比例随机分配接受维持治疗的奥拉帕尼片 (300 毫克，每日两次) 或匹配的安慰剂，从后一剂一线化疗后 4-8 周开始，一直持续到出现客观放射学疾病进展。结果显示，与安慰剂相比，奥拉帕尼具有临床益处 (PFS：7.4个月 vs. 3.8个月；疾病进展或死亡的风险比为 0.53；95% CI，0.35 至 0.82；p=0.004) 。在数据成熟度为 46% 时进行的 OS 期中分析未能显示治疗组之间的差异（18.9个月 vs. 18.1个月 p=0.68）。巧合的是，健康相关生活质量没有差异，奥拉帕尼组的毒性是可以接受的。治疗组 3 级或更高级别不良事件的发生率为 40%，安慰剂组为 23%；分别有 5% 和 2% 的患者因毒性而停止试验干预。

Sotigalimab 和/或 Nivolumab 联合吉西他滨和 Nab-Paclitaxel

初，PRINCE 研究 (NCT03214250) 使用在美国七所学术医院进行的一项开放标签、多中心、四队列、1b 期研究证明了吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇 (化疗) 加 CD40 激动剂抗体索替加利单抗 (Sotigalimab/化疗) 和/或抗 PD-1 抗体纳武单抗 (Sotigalimab/nivolumab/化疗) 的安全性。该研究的患者接受 1,000 mg/m2静脉注射吉西他滨和 125 mg/m2静脉注射白蛋白紫杉醇治疗，作为实验干预，两个队列（B1和C1）接受 0.1 mg/kg 静脉注射 APX005M，两个队列（B2和C2）接受 0.3 mg/kg 静脉注射，C1 和 C2 队列还接受 240 mg 静脉注射纳武单抗治疗。后来，一项 2 期研究表明，nivolumab 加化疗的生存率更高（1年OS 57.7% vs. 35% 历史1年OS p=0.006），但与 Sotigalimab/Nivolumab/化疗三联疗法（1年OS 41.3%，p=0.223）或 Sotigalimab/化疗（1年OS 48.1%，p=0.062）之间没有差异。作者报告了一些与 nivolumab/化疗和 Sotigalimab/化疗生存率相关的新出现的免疫特征。然而，没有发现与三联疗法显著益处相关的生物标志物。

NALIRIFOX

在大多数国家，白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨是晚期前列腺癌的标准一线治疗方案。NAPOLI 3 开放标签 3 期试验在体能状态良好的患者中比较了该疗法与 NALIRIFOX 的疗效；383名受试者接受了 NALIRIFOX 治疗，387名受试者被纳入对照组 。治疗组包括 NALIRIFOX（脂质体伊立替康 50 mg/m2 、奥沙利铂 60 mg/m2 、亚叶酸钙 400 mg/m2和氟尿嘧啶 2,400 mg/m2 ，以 46 小时连续静脉输注的方式在第 1 天和第 15 天给药），28 天为一个周期；或白蛋白结合型紫杉醇 125 mg/m2和吉西他滨 1,000 mg/m2 ，以 28 天为一个周期，在第 1、8 和 15 天静脉给药。试验发现，NALIRINOX 的 OS 优于白蛋白结合型紫杉醇 - 吉西他滨(11.1个月 vs. 9.2个月 HR：0.83；p=0.036）。18个月的 OS 分别为 26.2% 和 19.3%。NALIRIFOX 的中位 PFS 为 7.4个月，而白蛋白紫杉醇和吉西他滨的中位 PFS 为 5.6个月（HR 0.69；p<0.0001）。尽管这是一项统计上积极的研究，但该疗法的临床影响尚有争议，而且与目前的吉西他滨和白蛋白紫杉醇标准治疗相比，其成本和耐受性似乎是一个劣势。另一个需要考虑的方面是，我们没有比较 FOLFIRINOX 方案与 NALIRINOX 疗效的数据。

二线治疗

关于二线治疗，吉西他滨治疗失败后，转移性或局部晚期 PC 有多种治疗方案。但数据有限，且很少有 3 期研究支持任何方案（表2）。

OFF 与 BSC

2009 年，一项 II 期研究评估了奥沙利铂、亚叶酸和 5-FU (OFF) 方案作为转移性 PCa 患者在吉西他滨一线治疗失败后的二线治疗。CONKO-003 第 1 部分 NCT00786058 是一项多中心 III 期试验，旨在比较 OFF 和佳支持治疗 (BSC) 。OFF 方案包括 6 周周期的奥沙利铂 (85 mg/m2)，第 8 天和第 22 天给予亚叶酸 (200 mg/m2)，随后在第 1、8、15 和 22 天输注5-FU (2000 mg/m2)。主要终点是疗效。吉西他滨-OFF 方案的中位 OS 为 9.09个月 [95% CI: 6.97 至 11.21]，吉西他滨-BSC 方案的中位 OS 为 7.90个月 [95% CI: 4.95 至 10.84]（HR 0.50 [95% CI: 0.27 至 0.95]，p=0.031）。

OFF 与 5-FU/LV (FF)

一项随机、开放标签的 III 期临床试验 CONKO-003 第 2 部分旨在评估在接受一线吉西他滨单药治疗期间病情进展的患者中，从 OFF 治疗方案中去除奥沙利铂的疗效。共 160 名患者根据是否发生转移、一线吉西他滨治疗的持续时间和 KPS 至少为 70% 进行分层，随后随机分配接受 OFF 和 BSC 或 FF 和 BSC 治疗。与单纯 FF 相比，OFF 显著延长了 OS 持续时间（OFF 组 5.9个月；95% CI，4.1至 7.4 vs. 3.3个月；95% CI，2.7 至 4.0 FF 组；HR 0.66；95% CI，0.48 至 0.91；log-rank p=0.010）。除 1 级和 2 级神经毒性外，各治疗组之间的不良事件发生率相似；OFF 组和 FF 组分别有 29 例（38.2%）和 6 例（7.1%）报告了 1 级和 2 级神经毒性（p<0.001）。

mFOLFOX6 与 FU/LV

PANCREOX 是一项 3 期多中心试验，旨在评估以改良 FOLFOX6 (mFOLFOX6) 形式给药的 FU 和奥沙利铂与输注 5-FU/LV 相比的益处。共有 108 名确诊为晚期 PC 且之前接受过吉西他滨治疗且 ECOG PS 为 0-2 的患者符合条件。不幸的是，添加奥沙利铂没有观察到益处。PFS 没有差异（中位数，mFOLFOX6 3.1个月 vs. 2.9个月 FU/LV；p=0.99），分配到 mFOLFOX6 的患者的 OS 较差（中位数，6.1个月 vs. 9.9个月；p=0.02）。这项研究证实，对于 ECOG PS 为 2 或更高且曾接受过一线吉西他滨为基础的治疗的晚期胰腺癌患者，输注 5FU/LV 是一种合理且耐受性良好的二线治疗选择。

纳米脂质体伊立替康 vs. FF vs. 纳米脂质体伊立替康 + FF

2012 年至 2013 年间，一项在 14 个国家的 76 个研究中心开展的全球性 III 期随机开放标签试验评估了纳米脂质体伊立替康单药治疗或与 FF 联合治疗已接受吉西他滨治疗且 KPS 评分为 70% 或以上的 MPC 患者的疗效。共计 117 名患者接受 80 mg/m2伊立替康持续输注和 400 mg/m 2亚叶酸，随后接受 2,400 mg/m2氟尿嘧啶，每 2 周输注 46 小时。共计 151 名患者接受每 3 周 120 mg/m2伊立替康单药治疗。所有患者均接受了基因型测试 (UGT11)；那些具有纯合结果的患者将纳米脂质体伊立替康的剂量降低 20 mg/m2，并且在个周期没有药物相关毒性作用后，将剂量增加到标准剂量。在第三组中，149 名患者在每个6周周期的前 4 周每周接受 200 mg/m 2亚叶酸治疗，随后接受氟尿嘧啶治疗 24 小时。纳米脂质体伊立替康加 FF 组的患者的中位 OS 为 6.1个月（95% CI 4.8–8.9），而 FF 组为 4.2个月（HR 0.67，95% CI 0.49 至 0.92；p=0.012。总之，该研究表明，对于先前接受过吉西他滨治疗且 PS 良好的患者，使用纳米脂质体伊立替康加 FF 治疗可改善 OS 。

2020年发布的 ASCO 指南推荐，对于已接受过以吉西他滨为基础的一线治疗、ECOG PS 为 0–1、合并症状况相对较好、患者偏好、支持网络良好且能获得化疗港管理服务和输注泵的患者，可使用氟尿嘧啶联合纳米脂质体伊立替康或当之前的联合方案无法使用时联合使用氟尿嘧啶联合伊立替康作为二线治疗。

派姆单抗治疗晚期非结直肠高微卫星不稳定性/错配修复缺陷 (MSI-H/dMMR) 癌症

这是一项非随机、开放标签、II 期研究，招募了之前接受过治疗的 MSI-H/dMMR 晚期癌症患者（27 种不同的肿瘤类型），接受每 3 周静脉注射 200 毫克派姆单抗，共治疗 35 个周期或直至病情进展或出现不可接受的毒性。之前接受过免疫疗法的患者被排除在外。通过检查四种 MMR 酶（MLH1/MSH2/MSH6/PMS2）的免疫组织化学蛋白表达缺失或使用聚合酶链式反应 (PCR) 分析肿瘤微卫星来确定 (MMR)/MSI 状态。主要终点是 ORR。在 233 名患者中，23 名（9.9%）有确认的完全缓解，57 名（24.5%）有确认的部分缓解。本研究中共有 22 名患者患有胰腺癌（9.4%）。只有 1 名患者完全缓解，3 名患者部分缓解。PFS 为 2.1个月，OS 为 4个月。需要开展新的随机研究，将免疫疗法与现有疗法进行比较，以更好地了解免疫疗法在该人群中的作用。

Sotorasib 治疗 KRAS p.G12C 突变晚期胰腺癌

这是一项 1-2 期单组研究。总共 38 名患有 KRAS p.G12C 突变的晚期前列腺癌患者，这些患者之前至少接受过一种全身治疗，接受了 Sotorasib 治疗，剂量为 960 毫克，每日一次口服。第 2 期的主要终点是集中确认的客观缓解。患者之前接受过的治疗线数中位数为 2 种。总共有 8 名患者 (21%) 获得了集中确认的客观缓解。中位 PFS 为 4.0个月，中位总生存期为 6.9个月。6 名患者 (16%) 报告了治疗相关 3 级不良事件。没有治疗相关不良事件导致死亡或停止治疗。

正在进行的研究治疗

目前正在测试 LOXO-195 和 TPX-00005 等较新的药物，特别是针对可能对代 TRK 抑制剂产生耐药性的患者。目前还在进行研究以确定与 PALB2（BRCA2 的伴侣和定位子）相关的癌症风险程度，3%–4% 的家族性胰腺癌病例中有 PALB2 出现。目前正在进行基于 CAR-T 细胞疗法的有前景的临床前研究，该疗法基于收集经过基因改造的 T 细胞，使其表达能够识别和攻击癌细胞的抗原结合结构域。另一种治疗策略是疫苗，它作为创新的免疫疗法正在兴起，也正在与化疗联合使用进行评估。研究深入的疫苗策略之一是粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GMCSF)-同种异体胰腺肿瘤细胞 (GVAX) 。

综合支持治疗

胰腺癌患者应接受姑息治疗团队的早期干预，并仔细评估症状负担、心理状态和社会支持网络。早期姑息治疗干预可对生活质量和治疗依从性产生积极影响。对于晚期胰腺癌患者，姑息干预是当务之急，应积极治疗疼痛和相关症状。支持治疗以患者为中心，但也应包括家人和护理人员。

疼痛是常见的症状，75% 的患者报告有疼痛。疼痛通常发生在上腹部，并放射到肋骨和中背部。其病理生理学包括神经病理性（癌细胞浸润胰周神经，涉及腹腔和内脏丛）和内脏（组织破坏和炎症、胰管阻塞）机制。因此，应考虑多模式疼痛管理，好包括强效阿片类药物、神经调节剂，在某些情况下还包括短周期的消炎药。阿片类药物是治疗胰腺癌患者疼痛的主要药物选择。由于癌症相关疼痛的动态特性和个体对阿片类药物反应的巨大差异，可能需要不断调整治疗并密切监测结果（镇痛、不良反应、活性和情感），以达到个体化耐受和有效的镇痛反应。也可以通过针对腹腔神经丛或内脏神经的局部手术来控制疼痛，这样可以控制疼痛并且减少阿片类药物的消耗。放射治疗是治疗重度疼痛或出血的一种选择。与消化道梗阻（胃出口、胆管、十二指肠）相关的其他症状可引起黄疸、瘙痒，并增加胆管炎的风险；姑息治疗的选择包括内镜金属支架和手术旁路手术，后者通常可在腹腔镜下进行，但对于由于技术原因无法放置支架的患者或手术探查时发现无法切除的患者则除外。

除其他主题外，应向所有患者提供营养咨询，以刺激食欲并预防癌症相关的厌食-恶病质综合征、体质下降和癌症相关的疲劳。

讨论

晚期 PC 仍然是一种预后不良的疾病，没有治愈性治疗方案，新的试验未能改变一线治疗。然而，对肿瘤分子生物学的了解为理解该疾病提供了一种新方法。尽管具有分子靶标的病例只占患者的一小部分，但分子靶向治疗似乎是为患者提供更好生活质量的佳方法。今天，必须确定这些可以进行差异化治疗的亚组，以优化治疗并降低毒性。

虽然近年来一线和二线化疗方案没有发生重大变化，但值得一提的是，有新的选择，如脂质体伊立替康，已显示出生存优势；然而，其高成本使其难以被大多数国家广泛采用。在这篇综述中，我们确定了近进入临床实践的分子靶向治疗的明显例子，其中包括使用 PARP 抑制剂 (IPARP) 治疗 BRCA 基因突变的 PC 和使用免疫疗法治疗 MSI-H/dMMR 的 PC。

对于接受铂类化疗继以奥拉帕尼治疗的 BRCA 突变患者，POLO 1 显示出更长的 PFS（7.4个月 vs. 3.8个月），而 OS 差异无统计学意义。BRCA 突变 PC 人群约占所有胰腺腺癌的 5%。尽早了解 BRCA 状态对于将铂类用作突变人群的一线治疗非常重要。已知 BRCA 突变癌症对铂类具有高度敏感性，因为这些肿瘤不能充分解决铂类诱导的 DNA 损伤。然而，大多数国家获得 IPARP 的渠道有限，阻碍了这种疗法的临床应用。

另一方面，dMMR 肿瘤约占所有癌症的 2%–4%。dMMR 肿瘤的细胞可能在其膜上表达 PD-L1，并且具有许多肿瘤周围浸润淋巴细胞和大量突变蛋白新抗原。这种表型表明这些肿瘤对免疫检查点阻断高度敏感。基于对此类人群的一致结果，免疫疗法被批准用于任何接受过化疗的 MSI-H/dMMR 实体瘤。由于这些研究中 PC 患者数量少，数据有限，因此很难得出明确结论。尽管如此，对于先前接受过标准疗法和 MSI-H/dMMR 肿瘤治疗的 IV 期胰腺癌，免疫疗法无疑是一个合理的选择。

新型 KRAS 抑制剂 Sotorasib 在1-2期试验中对接受过治疗的 PC KRAS G12C 突变人群显示出良好的效果，客观缓解率为 21%，这引发了关于是否需要进行大规模下一代测序面板的争论，该面板也包括这种突变或其他也能预测对仍处于 1 期和 2 期研究中的靶向疗法的反应的突变。

结论

临床上显然需要新的治疗策略来改善患者的治疗效果。分子导向方法虽然不是所有患者的替代方案，但对于具有经过验证的分子生物标记的病例而言，它是黄金标准。寻找新的生物标记和新的临床试验是必要的。有几项正在进行的研究可能会在未来几年改变临床实践。