Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog，KRAS)是RAS家族中常发生突变的亚型，该基因编码的KRAS蛋白是一种具有GTP水解酶活性的蛋白。KRAS蛋白的不同构象影响其与下游效应蛋白的结合。其中，GTP结合的KRAS蛋白激活下游信号通路，从而促进细胞的增殖和生存。KRAS是常发生突变的RAS亚型，已被证明在90％的胰腺癌、45％的结直肠癌和35％的肺腺癌中发生突变。由此可见，靶向KRAS药物研究已然成为了抗肿瘤重要策略。

由于KRAS蛋白表面平滑，缺乏结合小分子的口袋，且其与GTP的亲和力高达皮摩尔级别，结合力是激酶与ATP的百万倍，而细胞内GTP的浓度相对较高，这进一步增加了药物设计上的难度。在KRAS突变的肿瘤中，80％的致癌突变发生在密码子12中，常见的突变是G12D(35％)、G12V(29％)和G12C(21％)。针对G12C这一特殊的KRAS变异型，突变产生的半胱氨酸可成为不可逆抑制剂结合位点，这为共价抑制剂的设计提供了良好的契机。安进公司的AMG510于2021年5月正式经FDA批准上市，是个直接靶向KRAS的小分子抑制剂。然而，针对于其他KRAS的突变体尤其是突变频率更高的KRAS G12D，目前仍无靶向药物上市。近，Mirati公司针对KRAS G12D这一突变体，开发了可逆的选择性小分子抑制剂MRTX1133，该化合物在分子及细胞水平均能显著抑制KRAS G12D。

蛋白靶向嵌合体(PROteolysis Targeting Chimera，PROTAC)是利用目标蛋白 (Protein of interest，POI)的小分子配体与E3泛素连接酶配体通过连接链(linker)相连设计所得的双功能分子。与传统小分子抑制剂利用占据驱动抑制的机制不同，PROTAC分子拟在通过泛素‑蛋白酶系统来实现靶蛋白的降解，从而抑制靶蛋白的相关功能。此外，PROTAC技术优势在于无需抑制蛋白的功能活性，只需能够将E3泛素连接酶招募至靶蛋白并实现其降解功能即可，特别为难以靶向的靶点提供了潜在的治疗策略。因此，通过发展降解而非结合抑制的机制来靶向KRAS突变体，这对相关肿瘤的治疗具有重要研究意义。

化合物LC‑2(ACS Central Science ,2020 ,6:1367‑1375)是可以降解内源性KRAS G12C蛋白的PROTAC分子，DC50值在0.25‑0.76μM间。然而，该化合物仅能靶向降解KRAS G12C这一类型的KRAS突变细胞株。