BEACON 三联/双联方案已在日本获得批准用于治疗BRAF V600E突变型mCRC。

•EAP 评估了 BEACON 三联方案在日本的有效性和安全性。

•在 EAP 中，ORR 和中位PFS分别为 27.6% 和 5.26 个月。

•中位OS为 10.38 个月；未发现新的安全问题。

•BEACON 三联方案对日本BRAF V600E突变型 mCRC患者有益。

3 期 BEACON CRC 研究证明了康奈非尼和西妥昔单抗（联合或不联合比美替尼）（BEACON 三联或双联方案）对BRAF V600E突变转移性结直肠癌 (mCRC) 的生存益处。这项扩展获取计划 (EAP) 和后续跟进研究评估了 BEACON 三联方案对日本BRAF V600E突变转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的疗效和安全性。

材料和方法

EAP 是一项开放标签、单组研究，研究对象为日本BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者，其疾病在接受 1 至 2 种先前治疗方案后出现进展。患者接受 BEACON 三联方案，每 28 天为一个周期。随后的随访研究评估了 EAP 完成后的生存结果。仅在 EAP 期间评估了安全性。

结果

入选的 86 名患者中，81 名接受了 BEACON 三联方案治疗。客观缓解率为 27.6%（95% 置信区间 [CI]，18.0%-39.1%），中位无进展生存期为 5.26（95% CI，4.14-5.52）个月。43.2% 的患者发生 3-4 级不良事件，28.4% 的患者发生治疗相关不良事件。EAP 期间未观察到新的安全性信号。在完成 EAP 时确认生存的 58 名患者中，57 名被纳入随访研究。EAP 和随访研究的中位观察期为 9.17 个月，中位总生存期为 10.38（95% CI，9.00-16.16）个月。

结论

BEACON 三联方案在日本BRAF V600E突变型 mCRC 患者中的疗效和安全性与 BEACON CRC 试验中报告的一致，支持将其用作已接受治疗的BRAF V600E突变型 mCRC 患者的标准治疗方法。

介绍

5% 至 10% 的转移性结直肠癌(mCRC)患者检测到 BRAF V600E 突变，并且与不良预后相关。携带突变的患者的中位生存期约为 12 至 14 个月，而野生型BRAF患者的中位生存期为 21 至 25 个月。BRAF V600E突变导致BRAF 激酶持续激活，从而导致表皮生长因子受体(EGFR)/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号异常上调，终促进癌细胞的增殖和存活。

近，一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的 3 期试验 (BEACON CRC) 报告称，对于 BRAF V600E突变型 mCRC 患者，与标准化疗相比， encorafenib与西妥昔单抗联合或不联合MEK 抑制剂binimetinib（BEACON 三联和双联方案）显著提高了总体生存率(OS) 和客观缓解率 (ORR)。因此，BEACON 三联疗法和 BEACON 双联疗法在日本获得批准，并被认可为BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者的新标准治疗。然而，由于 BEACON 结直肠癌试验仅包括 3 名接受 BEACON 三联疗法的日本患者，关于三联疗法对日本患者的疗效和安全性的信息仍然有限。

日本启动了一项扩展获取计划 (EAP)，旨在让患者能够迅速获得 BEACON 三联方案，并评估 BEACON 三联方案对日本BRAF V600E突变型 mCRC 患者的疗效和安全性。EAP 观察期不足以评估 OS；因此，随后进行了一项后续研究，以评估 EAP 完成后的生存结果，并延长随访期。本文，我们报告了由康奈非尼、比美替尼和西妥昔单抗组成的 BEACON 三联方案对在 EAP 期间接受治疗的日本BRAF V600E -mCRC 患者的疗效和安全性。

研究设计和患者

EAP 是一项在日本 10 家机构开展的开放标签、单组、多中心研究（JapicCTI 编号，205146）。患者接受康奈非尼（300 mg，每日一次）、比美替尼（45 mg，每日两次）和西妥昔单抗（周期 400 mg/m 2，随后每周 250 mg/m 2一次）治疗。治疗以 28 天为一个周期持续进行，直至病情进展、不可接受的毒性、撤回同意、改用后续治疗或死亡。日本批准 BEACON 三联方案的部分变更申请（2020 年 11 月 27 日）时，研究治疗也停止。此后，患者根据日常临床实践标准接受治疗。对于 EAP，入选患者年龄≥18岁，经组织学或细胞学确诊为转移性结直肠癌且存在BRAF V600E突变，接受过 1 至 2 种既往治疗方案后病情进展，至少存在 1 个可测量或可评估的病变（如《实体肿瘤疗效评估标准》（RECIST）指南（版本 1.1）所定义），东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）为 0 或 1，且器官功能充足。既往接受过 RAF、MEK 或EGFR 抑制剂（包括西妥昔单抗或帕尼单抗）治疗或有症状性脑转移、软脑膜疾病、既往或正在进行的视网膜静脉阻塞（RVO）或有 RVO 风险因素的患者被排除在外。根据方案中预先规定的剂量减少标准，允许因毒性而减少或中断康奈非尼、比美替尼和西妥昔单抗的剂量。如果停用比美替尼，则允许继续使用康奈非尼和西妥昔单抗（双药方案）治疗。

随访研究为回顾性研究，旨在延长在 EAP 结束时确认存活并同意二次使用其临床数据的患者的随访期。随访研究收集了从 EAP 完成次日到 2021 年 12 月 31 日的数据。从医疗记录中获取了与 encorafenib 和 binimetinib 相关的生存结果、肿瘤反应、后续治疗和与不良事件(AE) 相关的死亡数据并进行了分析。

2020 年 2 月 12 日至 11 月 24 日，共有 86 名患者入组 EAP。在这些患者中，81 名接受至少 1 剂 BEACON 三联方案治疗的患者被纳入 FAS。在 FAS 的 81 名患者中，76 名具有可测量病变的患者被定义为反应可评估集（图1)。EAP 研究治疗因以下原因而停止：38 例 (46.9%) 完成 EAP， 36 例 (44.4%)疾病进展，2 例 (2.5%) 患者自行决定，2 例 (2.5%) 死亡，1 例 (1.2%) 撤回知情同意，1 例 (1.2%) 患者对研究治疗出现不可接受的毒性或不耐受，1 例 (1.2%) 患者病情发生变化或出现合并症。所有完成研究治疗（即持续治疗直至完成 EAP）的患者均转而接受上市药物 BEACON 三联方案。基线特征总结于表1。大多数患者为男性（53.1%），年龄<65岁（63.0%），ECOG PS为0（66.7%）。42例患者（51.9%）患有右侧肿瘤，48例（59.3%）有≤2个转移性器官，60例（74.1%）接受了原发肿瘤的完全或部分切除，50例（61.7%）有1种既往治疗史。截至EAP数据截止日期（2021年1月29日），中位FU期为4.60（0.3-10.7）个月。康奈非尼、比美替尼和西妥昔单抗的中位相对剂量强度分别为89%、64%和92%。81 名患者中，有 25 名（31%）在后一次给药时接受 BEACON 双药方案，并中断了比美替尼治疗。在 EAP 结束时确认存活的 58 名患者中，来自 9 家机构的 57 名患者入组了后续的 FU up 研究（FU 期）。截至 2021 年 12 月 31 日，EAP + FU 期的延长中位随访期为 9.17（0.3-22.1）个月。停止研究治疗后，49.4% 的患者接受了后续治疗：常用的疗法是曲氟尿苷/替吡嘧啶加贝伐单抗（25.6%）、氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康（FOLFIRI）加贝伐单抗（12.8%）和 FOLFIRI加雷莫芦单抗（12.8%）。

功效

在 EAP 期间，21 名 (27.6%) 患者获得 PR，42 名 (55.3%) 患者获得 SD，5 名 (6.6%) 患者获得 PD，8 名 (10.5%) 患者获得 NE，ORR 为 27.6% (95% CI, 18.0-39.1)。中位PFS为 5.26 (95% CI, 4.14-5.52) 个月（图2 PFS 亚组分析显示，C 反应蛋白 (CRP) ≤1 mg/dL（风险比 [HR]，0.45；95% CI，0.23-0.87）、乳酸脱氢酶<230 IU/L（HR，0.52；95% CI，0.27-0.98）和先前接受过贝伐单抗治疗（HR，0.42；95% CI，0.18-0.95）的患者预后良好。在 EAP + FU 期间，中位 OS 为 10.38（95% CI，9.00-16.16）个月（图3 亚组分析显示，无肝转移（HR，0.53；95% CI，0.28-0.99）或无腹水或胸腔积液（HR，0.33；95% CI，0.12-0.95）的患者以及CRP≤1mg/dL（HR，0.24；95% CI，0.13-0.45）的患者预后明显良好。EAP + FU 期间的 ORR 为 31.6%（95% CI，21.4-43.3）。中位 TTR 和中位 DOR 分别为 1.49（95% CI，1.38-1.61）和 3.65（95% CI，2.89-8.97）个月。中位 PFS 为 5.29（95% CI，4.21-5.75）个月。

安全

常见的不良事件总结如下表 2. 在 81 例患者中，所有患者均观察到任何级别、3-4 级和 5 级 AE，分别为 35 例患者（43.2%）和 2 例患者（2.5%）。常见的 AE 是恶心（53.1%）、腹泻（49.4%）和痤疮样皮炎（49.4%）。发生 1 例治疗相关死亡（与研究药物相关的肺炎）。BEACON 三联方案未观察到新的安全性信号。80 例（98.8%）和 23 例（28.4%）患者分别发生任何级别和 3-4 级治疗相关 AE（TRAE）。导致停用和减少任何研究药物剂量的 TRAE 分别发生在 21.0% 和 43.2% 的患者中。表3 总结了代表性特别值得关注的 AE 的发生频率，这些 AE 常见于 BRAF 靶向治疗中，即眼部和肾脏疾病以及研究药物的剂量调整。22 名患者 (27%) 出现了眼部疾病。尽管大约 30% 的患者需要中断 encorafenib 和 binimetinib 的治疗，但所有这些患者都在未减少剂量的情况下重新开始使用 encorafenib。另一方面，13.6% 出现眼部疾病的患者停用了 binimetinib 。总体而言，22 名患者中有 20 名 (90.9%) 已经康复或正在从眼部疾病中康复。13 名患者 (16%) 出现了肾脏疾病：分别有 4 名 (30.8%) 和 2 名 (15.4%) 患者需要中断 encorafenib 和 binimetinib 的剂量，1 名患者 (7.7%) 需要多次中断 encorafenib 和 binimetinib 的剂量。所有这些患者都重新开始服用康奈非尼，其中 3 名 (23.1%) 患者减少了剂量，而 2 名 (15.4%) 患者因肾脏疾病停用了比美替尼。总体而言，13 名患者中有 9 名 (69.2%) 已康复或正在从肾脏疾病中康复。所有 AE 的发生时间中位数为 4 周内眼部疾病早出现（中位数，0.36周；0.14-12.00），而肾脏疾病（包括血肌酐升高）（中位数，3.21周；1.14-24.14）和肾功能损害（中位数，3.57周；2.14-5.00）出现得晚。

讨论

据我们所知，这是项报告 BEACON 三联方案（包括康奈非尼、比美替尼和西妥昔单抗）对日本BRAF V600E突变型 mCRC 患者的疗效和安全性的大规模研究。目前在日本，BEACON 三联方案和双联方案均已获批准，并可报销先前接受过治疗的BRAF V600E突变型 mCRC。JSCCR 2022 年结直肠癌治疗指南9根据 BEACON 试验的亚组分析结果以及两种方案之间不同的安全性特征，建议对这些患者使用任一方案，并考虑包括多个转移部位在内的临床因素。

由于这些研究的入选标准相同，因此本研究纳入的患者基线特征与 BEACON CRC 试验相似。疗效结果显示，EAP 研究中 ORR 为 27.6%，中位 PFS 为 5.26 个月，EAP + FU 研究中 OS 为 10.38 个月，与 BEACON CRC 试验的结果（ORR，26.8%；中位 PFS，4.5 个月；中位 OS，9.3 个月）相当。OS 亚组分析显示，腹水或胸腔积液、肝转移或CRP >1 mg/dL 的患者预后不良，这些都是 mCRC 或泛癌症中众所周知的预后不良因素。至于安全性，不良事件的总体发生率与 BEACON CRC 试验相当。值得注意的是，大多数患者可以继续研究治疗直至病情进展或完成 EAP，而只有 1 名患者 (1.2%) 在 EAP 研究结束时因毒性而停止研究治疗。

对于 BRAF 和MEK 抑制剂特有的不良反应、眼部和肾脏疾病，有关发生时间和治疗的信息对于在临床实践中使用 BEACON 三联疗法非常重要。眼部疾病是 MEK 抑制剂的特征性不良反应。BEACON CRC 和 COLUMBUS 试验报告称，浆液性视网膜病变在临床上可通过中断治疗（无论是否减少剂量）进行管理，这两项试验是对康奈非尼联合比美替尼治疗晚期BRAF V600E突变型不可切除黑色素瘤患者的 3 期研究。22 名 (27%) 患者出现眼部疾病，本研究中首次发病时间（中位数为 0.36 周）明显较短。值得注意的是，90% 以上的患者通过适当的剂量中断、减少和/或停药后症状得以恢复。此外，近日本对 BEACON 方案在现实世界中进行的早期上市后警戒研究也支持了我们的结果。重要的是，对于接受 BEACON 三联疗法的患者来说，尤其是在给药开始时仔细监测眼部疾病并适当调整剂量至关重要。其他典型不良反应是肾脏疾病，由于 BRAF 和 MEK 抑制剂治疗的肾脏细胞毒性，肾脏疾病也很常见。事实上，在 BEACON CRC 试验中，接受 BEACON 三联方案和双联方案的患者中分别有 79.3% 和 53.7% 出现血肌酐升高。在本研究中，我们观察到 13 名患者（16%）出现肾脏疾病；大多数患者出现 1 级或 2 级不良反应，而 1 名患者出现 3 级不良反应。尽管患者出现 3 级肾脏疾病，需要中断 encorafenib 和 binimetinib 的剂量，但患者能够重新开始全剂量的 encorafenib 和减少剂量的 binimetinib。与眼部疾病相比，肾脏疾病发生得相对较晚；晚发病时间为治疗开始后 24.14 周。因此，在治疗期间应仔细监测包括血肌酐升高在内的肾脏疾病。

本研究有几个局限性。首先，所有 AE 的信息都是在 EAP 期间收集的，而 FU 期间只收集了与 TRAE 相关的死亡信息。大多数 TRAE 在治疗开始后 4 周内出现，FU 期间没有发生与 TRAE 相关的死亡，这表明主要 AE 的信息收集得足够充分；因此，我们的结果足以了解 BEACON 三联方案在日本人群中的安全性。其次，EAP 在方案中前瞻性地规定了肿瘤反应评估的间隔，而在 FU 期间，由于是回顾性研究设计，评估取决于研究者的判断。为了避免误解 FU 研究中的疗效结果，图中仅放置了 OS；包括 PFS 和 ORR 在内的其他结果被描述为补充材料。后，这项研究只包括日本人。由于没有报告日本和非日本人群在 BRAF 和 MEK 抑制剂对其他恶性肿瘤的安全性和有效性方面存在明显差异，因此我们的研究结果也可能对非日本人有益，特别是亚洲人群。

结论

当前的研究表明，BEACON 三联方案对日本BRAF V600E突变型 mCRC 患者的临床结果与 BEACON CRC 试验中观察到的结果相似。应继续仔细监测不良事件并适当调整剂量，包括 BRAF 和 MEK 抑制剂特有的事件。我们的研究结果支持将 BEACON 三联方案作为日本接受过 BRAF V600E突变型转移性结直肠癌治疗患者的标准治疗方案之一。

临床实践要点

•先前的 BEACON CRC 试验证明了康奈非尼和西妥昔单抗（联合或不联合比美替尼）（BEACON 三联或双联方案）对BRAF V600E突变转移性结直肠癌 (mCRC) 的生存益处；然而，其对日本患者的益处仍无定论。

•在本次扩展获取计划 (EAP) 及其后续的跟踪研究中，我们评估了 BEACON 三联方案对日本BRAF V600E突变型 mCRC 患者的疗效和安全性。

•总体疗效结果与 BEACON CRC 试验相当，客观反应率和中位无进展生存期分别为 27.6% 和 5.26 个月，且在 EAP 期间未发现新的安全问题。

•对于不良事件，包括 BRAF 和 MEK 抑制剂特有的不良事件（例如眼部和肾脏疾病），可能仍需要仔细监测和适当调整剂量。

•这是项大规模研究报告了 BEACON 三联方案（由 encorafenib、binimetinib 和西妥昔单抗组成）对日本BRAF V600E突变型 mCRC 患者的疗效和安全性。

•我们的研究结果支持使用 BEACON 三联方案作为日本接受过BRAF V600E突变型 mCRC治疗的标准治疗之一的益处。