简单总结

本综述讨论了预防常见的实体肿瘤类型（即肺癌、乳腺癌和黑色素瘤）的脑转移这一主题。在每种肿瘤类型中，都讨论了无症状患者的筛查问题、放射预防策略和靶向药物的二级化学预防。

摘要

本综述讨论了预防常见的实体肿瘤类型（即肺癌、乳腺癌和黑色素瘤）的脑转移这一主题。在每种肿瘤类型中，脑转移的风险与疾病状态和分子亚型有关（即 EGFR 突变型非小细胞肺癌、HER2 阳性和三阴性乳腺癌、BRAF 和 NRAF 突变型黑色素瘤）。预防性颅脑照射是对化疗有反应但以晚期神经认知能力下降为代价的小细胞肺癌患者的标准治疗方法。近，几种能够靶向驱动肿瘤生长的分子改变的分子药物在临床试验中被证明可有效预防脑部二次复发。EGFR 突变或 ALK 重排的非小细胞肺癌抑制剂、用于 HER2 阳性乳腺癌的 Tucatinib 和曲妥珠单抗-德鲁替康以及用于黑色素瘤的 BRAF 抑制剂就是这种情况。强调对有脑转移风险的无症状患者进行 MRI 筛查的必要性。

1. 简介

尽管在过去的几十年里，早期诊断和治疗已经改善了预后，但脑转移患者的生存期仍然很短，即使是颅外疾病有限或稳定的情况下也是如此。主要原因之一是，由于大多数细胞毒性和靶向化合物难以穿透正常的血脑屏障 (BBB)，脑部成为转移瘤的庇护所，导致难以靶向微转移。值得注意的是，微转移瘤（<1 毫米）的血脑屏障是正常的，而脑肿瘤屏障 (BTB) 的漏洞较大，因为它缺乏紧密连接和星形胶质细胞-内皮细胞接触。预防策略初是针对易于复发到脑部的肿瘤（如小细胞肺癌 (SCLC)）开发的，包括所谓的预防性脑照射 (PCI)。这种方式已被证明可有效降低脑转移 (BM) 的风险，但代价是长期存活患者的认知能力下降。近，有研究表明，非小细胞肺癌 (NSCLC)、乳腺癌和黑色素瘤患者的某些分子亚群更易发生脑转移，同时，这些患者可通过具有更高穿透血脑屏障能力的新型有效抑制剂进行治疗。因此，使用分子药物的预防策略（“化学预防”）越来越受到关注。

本文将回顾预防肺癌、乳腺癌和黑色素瘤 BM 的旧方法和新方法，这些实体肿瘤是 BM 的主要来源。

研究人员在 Medline、Embase、Scopus 和 Web of Science 等数据库中对 1995 年至 2023 年期间以英语发表的研究或评论进行了文献检索。正在进行的临床试验列表来自clinicaltrials.gov（2024年5月15日访问）。

2. 肺癌脑转移

2.1. 与疾病状态和分子亚型相关的风险

肺癌是癌症相关死亡的主要原因，并经常导致骨髓增生性疾病。由于更好的诊断方法和治疗方法的出现和使用，骨髓增生性疾病的发病率呈上升趋势。

约 20% 的 IV 期（转移性）或 III 期（晚期）非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者在初次诊断时患有 BM，超过三分之一的患者在病情进展过程中出现 BM。年龄<60岁和腺癌组织学是已知的发生 BM 的风险因素。罹患 BM 的风险因分子亚型不同而异。

EGFR 是一种跨膜糖蛋白，具有细胞外表皮生长因子结合域和细胞内酪氨酸激酶域，可调节信号通路以控制细胞增殖。大多数遗传变异以外显子 19 缺失 (60%) 或 L858R 错义置换 (35%) 的形式发生，这两种情况都会导致受体的组成性激活，从而导致细胞生长和增殖。

EGFR 突变在白种人和西班牙裔或亚裔人群中分别占 NSCLC 的 10%-15% 和 25%-50%。据报道，EGFR 突变 NSCLC 患者中 BM 的发生率为 29%-30%。

ALK 基因的重排（常见的是易位）会诱导 ALK 的自身磷酸化和组成活性以及下游信号级联，例如 PI3K 和 RAS。具体而言，RAS 激活通过细胞周期、生长和转移的失调充当致癌驱动因素。ALK 易位 NSCLC 占所有 NSCLC 患者的 3-7%，其中 27% 至 40% 在诊断时患有 BM。

35% 的 NSCLC 患者会发生 KRAS 突变，31-39% 的患者会发生 BM。1%-2% 的 NSCLC 患者会发生 ROS1 突变，其中 29% 的患者会发生 BM。约 1-2% 的 NSCLC 患者会发生 RET 突变，其中 32% 的患者会发生 BM。2-4% 的 NSCLC 确诊患者会发生 MET 突变，但缺乏关于发生 BM 风险的信息。

近一半的小细胞肺癌 (SCLC) 患者会发生 BM；然而，尚未发现对大脑具有不同倾向的分子亚群。

2.2. 筛查问题

根据 NCCN 指南 (2024)，如果考虑进行积极的综合治疗，建议在诊断时对 II、III 和 IV 期 NSCLC 患者进行脑磁共振成像 (MRI) 增强检查以排除无症状 BM。I 期肿瘤患者发生 BM 的可能性较小；因此，脑 MRI 是佳选择，可考虑用于高风险的特定患者（如肿瘤 >5 cm、位于中心位置）。如果无法进行脑 MRI，可选择进行头部增强计算机断层扫描 (CT)。EANO-ESMO 指南（2017）也提出了类似的建议。必须注意的是，MRI 的灵敏度高于 CT，即使与正电子发射断层扫描 (PET) 分期相结合也是如此。相反，无论诊断时的肿瘤分期如何，都不建议对无症状患者进行脑 MRI 常规监测。

对于 SCLC，NCCN 指南 (2024)建议所有患者均进行脑部 MRI（）或增强 CT 检查。建议在年内每 3-4 个月进行一次脑部 MRI 或增强 CT 检查，之后每 6 个月进行一次检查，无论 PCI 状态如何。

2.3. 小细胞肺癌的预防性颅脑照射

预防性颅脑照射在 SCLC 治疗中已取得成功 30 多年。在一项对 54 名接受 PCI 治疗的患者的回顾性分析中，96% 的患者发生 BM 的可能性较小，相对风险 (RR) 为 0.04。总体而言，其他研究表明，PCI在发生新发BM方面可实现0.18–0.73的RR。

欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC) 开展的 III 期临床试验评估了 PCI 对化疗敏感的广泛性 SCLC 患者的疗效。PCI 组 (N=143) 报告无病生存率增加 (复发或死亡 RR，0.75，95% CI，0.65–0.86，p<0.001)，BM 发生率降低 (RR，0.46；95% CI，0.38–0.57，p<0.001)。6 个月和 12 个月时，放射组出现症状性脑转移的累积风险分别为 4.4% 和 14.6%，对照组分别为 32.0% 和 40.4%，HR 为 0.27 (0.16–0.44)。6个月时，放射组的无疾病进展生存率为23.4%（95% CI，16.6–30.9），对照组为15.5%（95% CI，10.1–22.0）。

Yin 等 (2019) 在对 7 项随机试验进行的荟萃分析中表明，与观察相比，PCI 显著降低了脑转移的发生率，风险比 (HR) 为 0.45（p<0.001）。PCI 组还报告总生存期 (OS) 延长，HR 为 0.81（p<0.001）。另一项包含 63 项研究的荟萃分析在 8906 例接受 PCI 的 SCLC 患者中证实了这一结果，报告新发 BM 发生风险降低了 55%，相对风险 (RR) 为 0.45（p<0.001）。其中，5470 例局限性 SCLC 患者报告 RR 为 0.45（p<0.0001），1763 例广泛性疾病患者报告 RR 为 0.51（p=0.01）。912 名在重新分期时获得完全缓解的患者报告 BM 发生率较低，经磁共振成像 (MRI) 证实，RR 为 0.51（p=0.047）。然而，这项荟萃分析表明 PCI 可能具有治疗作用而非预防作用，因为研究表明，只有在考虑放射学证实的 BM 时，PCI 才具有生存优势，HR 为 0.59（p<0.001）。相反，在重新分期时经 MRI 证实无 BM 的患者中，接受 PCI 的患者与未接受 PCI 的患者之间的生存率并无显著差异——HR 为 0.74（p=0.08）。

PCI 还会增加晚期神经认知能力下降的风险。在 RTOG0212 试验中，接受 18 Gy PCI 的 62 名患者和接受 36 Gy PCI 的 85-89% 患者在至少一项神经认知测试中出现神经认知能力下降。因此，为了减轻神经认知能力下降，正在研究保留海马 (HS) 的 WBRT。正在进行的 NRG Oncology CC003 是一项 II/III 期试验，旨在评估保留海马 (HS) 的 WBRT 与 WBRT 对 SCLC 患者的疗效。

2.4. 非小细胞肺癌的预防性颅脑照射

III 期 NVALT-11/DLCRG-02 试验显示，PCI 可降低有症状的脑转移瘤的发生率。患者随机分为 PCI 组（n=86）和观察组（n=88）。总体而言，2 年时，PCI 组 86 名患者中有 6 名（7%）出现症状性 BM，而对照组 88 名患者中有 24 名（27.2%）出现症状性 BM（p<0.001）。PCI 还显著增加了出现症状性 BM 的时间，HR 为 0.23（p=0.0012），不过没有观察到生存获益。PCI 组的中位 OS 较小：分别为 24.2 个月和 21.9 个月（p=0.56）。

III 期 NRG Oncology/RTOG 0214 试验研究了 PCI 在手术切除或预先治疗过的局部晚期 NSCLC 中的应用。终分析纳入了 340 例患者，中位随访期为 2.1 年。该研究证实了 NVALT-11/DLCRG-02 试验的结果，显示 BM 的累积发生率降低，但没有生存获益。PCI 组的 5 年和 10 年 DFS 分别为 19.0% 和 12.6%，观察组为 16.1% 和 7.5%，HR 为 0.76（p=0.03）。然而，亚组分析报告称，接受 PCI 但未接受手术的患者具有 OS 获益：中位生存期为 2.3 年，而观察组为 1.9 年（p=0.03）。PCI 组与观察组 5 年和 10 年时 BM 的发生率分别为 16.7% 和 28.3%，HR 为 0.43（p=0.004）。PCI 组发生 BM 的可能性降低 57%。有趣的是，在非手术队列中，年轻患者（<60 岁）和鳞状组织学患者报告的 BM 发病率更高。一项汇总七项研究的荟萃分析也报告了类似的发现。在 1462 例患者中，敏感性分析后 BM 的累积发病率降低了 58%（HR 0.42）。然而，PCI 不会影响功能状态较差患者的发病率（HR 0.51）。总体生存率也未受到 PCI 的显著影响（HR 1.01）。另一项荟萃分析报告接受 PCI 的患者 BM 发病率降低了 13%。PCI 组患者发生 BM 的可能性也只有观察组的三分之一（RR，0.33）。

因此，PCI 不是 NSCLC 的指导性治疗，因为它没有提供生存益处。

2.5. 二级化学预防

近年来，NSCLC 的分子分析发现了驱动突变，随后也发现了针对此类突变的治疗方法。由于脑转移的一级预防数据有限，我们重点关注二级预防（表2）。

据报道，与化疗相比，代吉非替尼和厄洛替尼作为 EGFR 突变 NSCLC 脑转移的一线治疗后，中枢神经系统进展率较低（33% vs. 48%）。奥希替尼是一种强效的第三代 EGFR TKI，也能抑制 EGFR T790M 耐药突变。III 期 FLAURA 试验评估了奥希替尼与标准 EGFR TKI 在 NSCLC 中的疗效，结果显示奥希替尼组患者新发脑病变率为 22%，标准 EGFR TKI 组患者为 41%，奥希替尼组患者进展为 BM 率为 5%，对照组为 12% 。

克唑替尼是一种针对 ALK、ROS1 和 MET 激酶的小分子 TKI。在 III 期 PROFILE1014 研究中，该研究比较了克唑替尼与标准铂类化疗在 ALK-NSCLC 患者中的疗效，结果表明，与细胞毒性化疗相比，克唑替尼的颅内疾病控制率显著更高。然而，在 263 名无基线 BM 的患者中，两种治疗方法在中枢神经系统进展时间方面没有显著差异。这可能部分归因于克唑替尼对中枢神经系统渗透性较差以及p-糖蛋白介导的透过血脑屏障 (BBB) 的外排。艾乐替尼是一种高选择性 ALK 抑制剂，在针对 ALK 重排 NSCLC 的 III 期试验中，与克唑替尼相比，艾乐替尼表现出优异的中枢神经系统渗透性。阿来替尼组的中枢神经系统进展时间显著长于克唑替尼组，原因特异性 HR 为 0.16（p<0.001），阿来替尼组进展为中枢神经系统事件的比例为 12%，而克唑替尼组为 45%。阿来替尼组 CNS 进展的累积发生率显著较低，12 个月发生率分别为 9.4% 和 41.4%。基线 BM 患者中死亡或疾病进展的 HR 为 0.40，而基线无 BM 患者中死亡或疾病进展的 HR 为 0.51，表明阿来替尼治疗更有利。布格替尼是下一代 ALK 抑制剂，对克唑替尼耐药 NSCLC 有效。在 ATLA-1 L 试验中，布格替尼组 9% 的患者和克唑替尼组 19% 的患者疾病进展的个部位是颅内进展。在基线时无脑转移的患者中，布格替尼组 1% 和克唑替尼组 5% 的患者疾病进展的个部位是颅内。死亡或疾病进展的 HR 为 0.27，有利于使用布格替尼。单组 II 期 ASCEND 7 试验研究了色瑞替尼在活动性 BM 患者中的应用，这些患者既往暴露于 ALK 抑制剂 (ALKi) 和放射治疗。据报道，疾病进展部位在第 1 组（既往放疗+ALK I）中为 31%，第 2 组（无既往放疗 + 既往 ALK I）中为 60%，第 3 组（既往放疗 + 无既往 ALK I）中为 16.7%，第 4 组（无既往放疗或 ALK I）中为 50%。CROWN 试验评估了劳拉替尼（一种具有良好中枢神经系统渗透性的口服 ALK 抑制剂）的疗效，并报告称中枢神经系统进展时间明显长于克唑替尼。总体而言，劳拉替尼组 96% 的患者在 12 个月时无中枢神经系统进展而存活，而克唑替尼组为 60%，颅内进展的 HR 为 0.07。劳拉替尼组和克唑替尼组患者中，中枢神经系统进展作为事件的累积发生率为 3%，而克唑替尼组为 33%（HR，0.06）。

CodeBreaK200 评估了 sotorasib 作为 KRAS 抑制剂与多西他赛在既往接受过治疗的 NSCLC BM 患者中的疗效对比。研究表明，与多西他赛组相比，sotorasib 组患有既往 CNS 疾病的患者的 BM 复发中位时间延长（15.8 个月 vs. 10.5 个月），HR 为 0.52，但未达到统计学意义。KRYSTAL-1 单臂试验评估了 KRASG12.C 不可逆抑制剂 adagrasib 的 CNS 渗透性增加。42 名基线时有 BM 的患者的颅内 PFS 中位时间为 5.4 个月。但是，没有关于 CNS 转移时间的数据。

ALKA-372-001、STARTRK-1 和 STARTRK-2 试验的汇总分析评估了恩曲替尼在 ROS1 驱动的 NSCLC BM 患者中的疗效。在研究者评估的基线 CNS 转移患者中，中枢神经系统进展时间为 13.6 个月。在基线无 BM 的患者中，4.5% 报告出现新病变。据报道，接受恩曲替尼治疗 12 个月的患者中，中枢神经系统进展风险为 39%。

对 LIBRETTO-001 试验或 LIBRETTO-201 扩展获取计划进行了汇总分析。基线时无 BM 的患者在治疗期间未出现 CNS 进展。然而，12 名患者仅出现颅外进展，23 名基线时有 BM 的患者出现进展，3 名患者仅出现 CNS 进展。6、12、18、24 和 36 个月时 CNS 进展的累积发生率分别为 3%、10%、17%、17% 和 20%。基线时患有 CNS 疾病的患者比基线时无 CNS 疾病的患者出现 CNS 进展的可能性显著更高（p=0.01）。

GEOMETRY 试验研究了选择性 MET 抑制剂 Capmatinib。然而，出现 BM 的患者数量非常有限，进展数据也非常有限。在 13 名可评估 BM 的患者中，92.3% 的患者实现了疾病控制。没有针对 CNS 进展的子集分析。

3.乳腺癌脑转移

3.1. 与疾病分期和分子亚型相关的风险

HER2 是一种膜酪氨酸激酶，属于 EGFR 家族。与原发性肿瘤相比，HER2 在脑转移瘤中的表达上调，并且与乳腺癌细胞在脑中的定植有关。HER2 上调通过多种下游通路促进细胞存活和增殖。

早期或局部晚期 (非转移性) 乳腺癌发生脑转移 (BM) 的风险较低。总体而言，以 BM 为首次复发部位的患者占 0.7–5.5%，中位随访年发病率为 0.1–3.2%，炎症性疾病女性患者发病率高。对于 1 级或 2 级 ER+ HER2- 患者，尚未报告 BM 作为转移性疾病部位的病例。对于HER2阳性患者，以 BM 为首次复发部位的患者占0.8–12.2% ，中位随访年发病率为 0.2%至3%。对于三阴性患者，以 BM 为首次复发部位的发生率为 1.7% 至 4.7%，中位随访年发生率为 0.4-1.6%。

相反，转移性乳腺癌 (MBC) 的 BM 风险肯定高于非转移性乳腺癌。在大多数研究中，患病率主要指有症状的 BM；然而，在重新分期的背景下发现了许多无症状患者。总体而言，该值范围为 10% 至 25%。在 ESME 队列（描述法国癌症中心和医院日常实践的真实队列）中，HER2 阳性和三阴性患者的患病率（分别为49% 和38%）明显高于 ER+ HER2−（19%）和 ER+ HER2+（34%）。重要的是，三阴性乳腺癌患者发生 BM 时通常伴有颅外进展，而 HER2 阳性患者发生 BM 时则处于系统性疾病稳定期（由于抗 HER2 策略有效）。在其他系列研究中，HER2+ 乳腺癌患者发生 BM 的比例为20%至42% ，1年或2年累积发生率为10-31%。

三阴性乳腺癌患者发生 BM 的概率为 15%-37%，1 年和 2 年的累积发病率为 11%-19%。

3.2. 筛查问题

目前很少有研究调查筛查程序对检测 MBC 中无症状 BM 的有效性。这些研究大多为回顾性研究，通常规模较小，采用 CT 和 MRI 检查，随访时间长短不一。检出率在 6% 至 34% 之间，证实了 HER2+ 和三阴性 BC 患者的风险更高。缺乏精心设计的前瞻性研究，这解释了为什么 ESMO 和 NCCN 国际指南不常规建议对转移性 BC 患者进行无症状 BM 的 MRI 筛查。然而，他们建议特别关注 HER2+ 和三阴性患者，特别是如果 CNS 转移的检测会改变全身治疗的选择。

总体而言，筛查策略的有效性有好有坏。识别和治疗无症状 BM 可能预防神经系统并发症，从而改善生活质量并减少 WBRT 或手术需求。近的研究报告称，无症状 BM 患者的生存率略有优势。然而，一项针对少数患者的旧研究并未显示无症状和有症状脑转移患者的生存率存在差异。

相反，筛查可能存在“过度诊断”的固有风险，加剧患者的焦虑，并产生立体定向放射外科早期治疗的不良影响。此外，频繁筛查 MRI 研究和早期立体定向治疗的经济成本尚不清楚。

四项研究正在调查系统性放射学筛查对 HER2 阳性或三阴性患者的价值。两项试验（NCT03881605、NCT04030507）随机安排患者接受 MRI 或临床监测，每 4 个月进行一次 BM 检查，为期 1 年。一项单组观察性试验（NCT03617341）正在探索 MRI 在初次诊断、一线和二线治疗失败时的价值。第四项研究是一项随机试验（NCT00398437），比较了每 4 个月进行一次脑部 MRI 检查与每 12 个月进行一次脑部 MRI 检查的差异。

3.3. 二级化学预防

3.3.1. 针对活动性或稳定性脑转移瘤患者靶向药物疗效的临床试验事后分析

所有可用数据均来自对 HER2 阳性 MBC 伴 BM 接受小酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)、单克隆抗体 (MoA) 和抗体-药物偶联物 (ADC) 的试验。

拉帕替尼是代 TKI，可同时抑制 HER2 和 EGFR。在针对未经治疗的 BM 的单组 II 期 LANDSCAPE 研究中，中位 CNS 进展时间为 6 个月。III 期 CEREBEL 试验旨在解决拉帕替尼 - 卡培他滨和曲妥珠单抗 - 卡培他滨在无 BM 人群中的佳 CNS 保护作用问题。在主要终点方面，拉帕替尼 - 卡培他滨组 CNS 部位复发率为 3%，而曲妥珠单抗 - 卡培他滨组为 5%，两者无差异。来那替尼是第二代不可逆泛 HER TKI。在随机化 III 期试验 NEfERT-T 中，在一线治疗转移性肿瘤中对比了来那替尼–紫杉醇联合治疗与曲妥珠单抗–紫杉醇联合治疗：来那替尼组 CNS 复发发生率较低（HR 0.48），且 CNS 转移时间延迟（HR 0.45）。III 期 NALA 试验将接受过两线或两线以上 HER-2 靶向治疗的患者随机分为来那替尼–卡培他滨组和拉帕替尼–卡培他滨组：有症状的脑转移干预发生率从拉帕替尼–卡培他滨组的 29% 下降到来那替尼–卡培他滨组的 23%。总体而言，这些数据表明，与拉帕替尼相比，来那替尼具有更高的预防效果，尽管效果不大。Tucatinib 是一种选择性 HER-2 抑制剂，能很好地穿透 BBB 并分布到 CSF。该药与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用，在随机 III 期 HER2CLIMB 研究中显示，对先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 治疗的 MBC 患者具有令人印象深刻的疗效。特别是，入选时患有 BM 的患者（n=291），包括活动性和稳定的患者，在接受 Tucatinib 联合治疗 1 年后无进展，而接受安慰剂联合治疗后为 0%（p<0.001），Tucatinib 组的 CNS-PFS 风险降低了 68%。在新的探索性分析中，图卡替尼联合组出现新的脑病变作为首次进展或死亡部位的风险降低了 45.1%（HR 0.55）。吡咯替尼是一种不可逆的泛 HER 受体抑制剂，靶向 HER1、HER2 和 HER4。在 MBC 的 III 期 PHOEBE 试验中，吡咯替尼 + 卡培他滨已显示出优于拉帕替尼 + 卡培他滨；在近一项针对 HER2 阳性 MBC 和 BM 患者的单臂 II 期研究中，报告称未接受放疗的患者的 PFS 为 11.3 个月，放疗后出现进展的患者的 PFS 为 5.6 个月。

帕妥珠单抗是一种抑制 HER2 二聚化的单克隆抗体。在 III 期 CLEOPATRA 试验中，HER2 阳性 MBC 患者随机接受一线帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗或安慰剂-曲妥珠单抗-多西他赛治疗。所有患者入组时均无脑转移。总体而言，两组中 13% 的患者首次复发的部位为 BM。有趣的是，与安慰剂组患者（12 个月）相比，帕妥珠单抗组患者的脑部复发延迟（15 个月），即使没有统计学意义，但总体生存率也更高（34 个月对 24 个月）。

T-DM1 由曲妥珠单抗与微管抑制剂 emtansine (DM1) 结合而成。

曲妥珠单抗 emtansine 是一种 ADC，在 III 期 EMILIA 试验中与拉帕替尼和卡培他滨联合治疗进行了比较，作为曲妥珠单抗和帕妥珠单抗失败后 HER2 阳性 MBC 的二线治疗。在对入选时无脑转移的患者进行的探索性事后分析中，接受 T-DM1 治疗的患者中枢神经系统复发率为 2%，而接受拉帕替尼-卡培他滨联合治疗的患者中枢神经系统复发率为 1%（无统计学意义）。

曲妥珠单抗德鲁替康 (Tdx-D) 是一种新型 ADC，由曲妥珠单抗与拓扑异构酶 1 抑制剂德鲁替康结合而成，在一些非随机试验中显示出对脑转移瘤的高效性。然而，目前尚无关于该药物预防作用的数据。

3.3.2. 前瞻性研究

正在进行的前瞻性研究很少，其设计包括选择有限数量 BM 的患者，这些患者已通过手术或放疗成功治疗，并接受针对微转移性疾病的药物治疗。一个例子是美国 I/II 期随机试验 NCT03190967，该试验针对先前局部治疗的 HER2 阳性 MBC 的 BM，比较了单独使用 T-DM1 或 Tdx-D 与 T-DM1 或 Tdx-D 加替莫唑胺 (TMZ)。该组合的“预防”药物是替莫唑胺，这是一种烷化剂，由于其亲脂性和低分子量，具有良好的正常 BBB 渗透性，已注册用于治疗胶质母细胞瘤和复发性间变性星形细胞瘤。这种化合物对转移性乳腺癌无活性，但在小鼠乳腺癌模型中表现出显着防止 BM 生长和延长生存期的能力。相反，与临床数据一致，在临床前模型中已确诊的脑转移瘤未见任何影响。通过按节拍器使用 TMZ 而不是在有限时间内用于胶质母细胞瘤的传统方案来实现预防。在上述临床试验设计中，将 T-DM1 或 Tdx-D（两种对 MBC 的 HER2 阳性脑转移瘤有活性的药物）添加到 TMZ 中，以评估该组合在已接受手术和/或 SRS 和/或 WBRT 治疗的 HER2 阳性 MBC BM 患者队列中的活性。主要终点是 1 年时无远处脑转移（从 50% 增加到 65%），以脑无复发生存率 (RFS) 来衡量。次要终点是 BM 试验的典型终点（颅内和全身 PFS 和 OS）。I 期研究的初步结果近已发表。2021 年 6 月招募了 12 名患者，目前可供评估。I 期研究确定了 TMZ 的佳使用剂量，总体而言，该治疗组合的安全性是可以接受的。总共有 10 名没有新的远处脑病变的患者退出了研究（3 名患者因局部或软脑膜进展，其他患者因毒性反应），而只有 2 名患者（16%）出现新的 BM（1 名在纳入研究后 17.8 个月，1 名在纳入研究后 1.8 个月）。此外，作者从血浆和脑脊液中提取了 cfDNA，并通过全外显子组测序分析了突变谱。有两点值得注意。首先，尽管在纳入研究时脑 MRI 没有显示活动性病变，但 12 名患者中有 6 名的脑脊液中存在癌症相关的 DNA 突变，这表明脑转移性定植正在进行中。其次，14% 的脑脊液样本中的突变与匹配的血浆中的突变不同，这表明中枢神经系统存在克隆进化。

另一项正在进行的 II 期随机研究 (NCT05689619) 正在意大利进行，该研究比较了水飞蓟宾（一种口服 STAT3 抑制剂）与安慰剂在乳腺癌和 NSCLC 完全切除术后单发脑转移中的疗效。主要终点是颅内局部复发时间，次要终点包括颅内远处复发、颅内和全身 PFS、OS 和 QoL。探索性目标将研究血液和/或脑脊液中的 STAT3 下游通路。该研究的理由是，在临床前和临床模型中，STAT3 激活在脑转移中的反应性星形胶质细胞中起着重要作用，这是一种负面预后因素。营养物质水飞蓟宾对 STAT3 的抑制已被证明能够抑制临床前模型中的乳腺癌细胞生长，并诱导 NSCLC 骨髓增生异常综合征患者的反应。

4. 黑色素瘤脑转移

4.1. 一般概念

皮肤癌是全球常见的癌症类型，皮肤黑色素瘤约占这些恶性肿瘤的五分之一。尽管黑色素瘤不是常见的，但它是迄今为止致命的皮肤癌，预计未来 20 年全球发病率将上升。黑色素瘤的致死率居所有癌症类型中脑转移发生率第三位，仅次于肺癌和乳腺癌。

2011 年之前，转移性黑色素瘤的治疗方法有限，几乎普遍致命。自那时以来，多种新的治疗方法（包括免疫疗法和靶向疗法）已获批准，改变了黑色素瘤的格局，大大改善了早期和晚期患者的治疗效果。不幸的是，这些改变实践的疗法的许多里程碑式试验初排除了中枢神经系统 (CNS) 疾病患者，这导致我们对黑色素瘤脑转移 (MBM) 治疗和预防的理解延迟。

尽管这些里程碑式试验初排除了累及中枢神经系统的黑色素瘤患者，但自从加入免疫疗法和靶向疗法后，我们看到 MBM 患者的预后有所改善。20 世纪 80 年代末至 21 世纪初诊断为 MBM 的患者的中位生存期为 3-4 个月。自2011 年以来，诊断为 MBM 的患者的中位生存期增加到 5-6 个月。数据显示，在过去几年中，中位生存期甚至进一步提高到 13 个月。分级预后评估 ( GPA ) 指数可用于预测包括黑色素瘤在内的多种肿瘤类型 BM的个体患者预后。GPA 指数使用多种预后因素来计算合格商 (EQ)，该商可预测患者自当前日期起 12 个月内的生存概率。初的 GPA 指数初是使用 1985 年至 2005 年之间确诊的一组患者设计的。此后，该指数已修订为当前版本（黑色素瘤-molGPA），其中 2006 年至 2015 年之间确诊的更多人群。EQ 是根据以下影响 MBM 患者总体生存率的因素计算得出的：年龄在 70 岁以上或以下、卡诺夫斯基评分 (KPS)、有无颅外转移、脑病变数量和 BRAF 突变状态。目前，黑色素瘤-molGPA 被一些临床试验用作一组合格标准，以确定尽管有中枢神经系统受累，但仍有可能从纳入研究中受益的患者。

4.2. 脑转移风险与疾病分期和主要特征的关系

由于之前没有强制要求向联邦机构和基于人群的登记处报告 BM，因此关于许多恶性肿瘤（包括黑色素瘤）中枢神经系统受累发病率的历史数据有限。近的一项研究使用了 2016 年监测流行病学和终结果 (SEER) 数据，研究了癌症诊断时是否存在脑转移，该研究将以下累积发病率定义为诊断患有脑转移和特定原发性癌症的患者人数除以诊断患有该原发性癌症的总人数。任何分期诊断患有黑色素瘤的患者的发病率均为 0.65，但转移性疾病患者的发病率仅为 28.16。多项其他研究一致表明， IV 期黑色素瘤患者患MBM的风险远高于早期患者。1978 年的一项针对 216 名转移性黑色素瘤患者的尸检研究表明，54% 的患者在死亡时出现脑转移。其他研究也一致认为，大约50%的IV期黑色素瘤患者会发展为 BM。

就区域性晚期疾病而言，IIIC 期患者比 IIIA 期或 IIIB 期患者更容易发生 MBM，IIIC 期患者在其一生中发生 MBM 的风险约为 15%。此外，来自美国和澳大利亚的两个大型黑色素瘤患者数据库显示，III 期黑色素瘤患者自初次治疗后 1 年、2 年和 5 年诊断出 MBM 的发生率分别为 3.6%、9.6% 和 15.8%。

在初次诊断时不太可能不诊断出 MBM 90% 的 MBM 患者在诊断出脑转移时已出现颅外转移，其中 40% 的患者有超过两个颅外转移部位：总体而言，61% 的患者在诊断出脑转移时颅外转移部位正在进展。只有 10-15% 的黑色素瘤患者以脑转移作为其个内脏疾病部位。因此，MBM 通常与疾病负担增加和疾病更晚期阶段有关。

除分期外，其他原发性黑色素瘤特征是否可以预测 MBM 发展风险的增加也存在直接矛盾：头颈部或躯干原发性肿瘤、溃疡状态、淋巴结大转移或转移性病变具争议，结果不一致。

晚期肢端和粘膜黑色素瘤亚型发生脑转移的风险较低（10-30%），尽管由于发病率较高，相关数据比皮肤黑色素瘤少得多。葡萄膜黑色素瘤在基因上不同于皮肤黑色素瘤，其转移性播散主要通过血源性进行，90% 转移到肝脏。葡萄膜癌患者发生 MBM 的风险要低得多（2-6%）。

从患者特征来看，男性患者罹患 MBM 的可能性比女性患者高出近 1.5 倍，这已得到大量研究的支持。造成这种差异的原因尚不清楚。

4.3. 脑转移风险与分子亚型的关系以及临床试验中分子药物预防脑部二次复发的疗效

BRAF 是一种蛋白激酶，参与 RAS-RAF-MEK-MAPK 信号通路，调节细胞增殖、分化、凋亡和免疫。大约 50% 的黑色素瘤患者发生体细胞 BRAF 突变。两项研究探讨了 BRAF 突变对 MBM 发展风险的影响。Maxwell 等人(2017)报道，BRAF 突变患者发生 MBM 的风险显著高于 BRAF 野生型患者（OR 2.24；95% CI，1.10-4.58）。然而，在对接受过任何 BRAF 抑制剂治疗的 BRAF 突变患者进行亚组分析时，风险与 BRAF 野生型患者相同（OR 1.02；95% CI，0.40-2.60）。Gardner 等人 (2017) 报道，BRAF 突变患者发生 MBM 的风险显著高于 BRAF 野生型患者（OR 2.24；95% CI，0.40-4.60）。(2017) 指出 BRAF 突变型和野生型患者发生脑转移的风险相似；但是，他们没有提供哪些 BRAF 突变型患者接受了 BRAF 抑制剂治疗的信息。这些研究的结合表明，对于 BRAF 突变型黑色素瘤患者，使用 BRAF 抑制剂疗法可能具有预防 MBM 的益处。需要在该领域开展更多研究。值得注意的是，被诊断患有 MBM 的 BRAF 阳性患者的中位生存期比 BRAF 阴性患者更长（从 MBM 诊断之日起 13 个月 vs. 9 个月）。

RAS-RAF-MEK-MAPK 信号通路也可被 NRAS 突变激活，15–25% 的黑色素瘤中有这种突变。患有 NRAS 或 BRAF 突变的患者在诊断时更有可能患有 MBM（p=0.0076）。另一项针对以 MBM 为首发内脏疾病部位的患者的研究发现，KRAS 突变显著增多（患者中为 8%），并且这些患者的原发性病变更薄且无溃疡。总体而言，这些数据表明 RAS-RAF-MEK-MAPK 中的多个互斥突变会增加 MBM 发展的风险。

4.4. 筛选数据和指南

根据美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南，对于 IA 期至 IIIA 期黑色素瘤，不建议在诊断时进行脑成像 (MRI)，对于 IIIB、IIIC 和 IIID 期黑色素瘤应考虑进行脑成像，对于 IV 期黑色素瘤，建议进行脑成像 [NCCN Melanoma, 2024]。在积极治疗期间，脑成像仍是一项考虑因素，但对于确切的时间尚无共识，且对于任何分子亚型或任何特定的原发性黑色素瘤特征（包括检测到的疾病部位或突变）而言，脑成像的频率都没有增加 [NCCN Melanoma, 2024]。在监测方面，NCCN 指南建议对 IIIB 期或更高阶段疾病患者定期进行脑 MRI 检查，长可达 3 年，但没有提供关于确切时间的进一步指导 [NCCN Melanoma, 2024]。

然而，欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 指南建议所有 IIB 期及以上黑色素瘤患者在诊断时均应进行脑部 MRI 检查。对于在接受积极治疗或监测期间进行脑部成像检查的推荐时机，ESMO 尚无共识。

全球范围内对于黑色素瘤患者进行积极治疗和监测的脑成像时机缺乏共识，导致实践中存在极大差异。

4.5. 正在进行的预防前瞻性研究

目前，使用 P13K/AKT/mTOR(PAM)、STAT、s100A4 和神经营养素-肝素酶通路抑制剂治疗 MBM 的临床前研究取得了一些非常有前景的进展；然而，目前在 MBM 预防领域的研究很少。这仍然是一个尚未得到满足的需求。

黑色素瘤细胞在细胞表面表达高水平的神经营养因子受体，当被颅内神经营养因子激活时，会释放肝素酶，从而使癌细胞分解并进入BBB。此外，与原发部位的黑色素瘤细胞相比，在黑色素瘤脑转移中，STAT3 受体显著增加。STAT3 上调白细胞介素 (IL)-23，从而刺激黑色素瘤细胞分泌多种信号蛋白，这些蛋白对实质侵袭和新血管生成至关重要。研究还表明，S100A4 蛋白同样参与 MBM 新血管生成。

与原发性肿瘤和其他颅外转移瘤相比，MBM 中的 P13K/AKT/mTOR（PAM）通路上调。该通路通常调节细胞增殖，并被认为通过上调 VEGF（对新血管生成至关重要）和趋化因子受体 4 型（CCR4）在促进 MBM 中发挥关键作用，其中 CCR4 是一种跨膜受体，被认为是允许黑色素瘤细胞粘附于脑内皮的关键。临床前数据显示，在用低剂量预防性脑渗透性双重 PI3K/mTOR 抑制剂治疗的小鼠中，黑色素瘤细胞通过血脑屏障的外渗减少，脑转移发展率降低。遗憾的是，Buparlisib（一种脑渗透性 PI3K 抑制剂）作为单一药物在未经治疗的 MBM 中未表现出临床颅内反应，但在预防方面可能有所获益。

尽管目前缺乏针对预防 MBM 的临床试验，但值得注意的是，由于 MBM 在晚期疾病中更为常见，早期黑色素瘤的新辅助和辅助治疗环境的持续改善，以及晚期疾病更好的一线治疗，将改善 MBM 的预防。

5. 结论

目前，大量新型靶向药物已在 NSCLC、乳腺癌和黑色素瘤脑转移的临床试验中投入使用，而且越来越多的新型分子化合物显示出对脑的更强渗透性。对已确诊脑转移的新药临床试验进行事后分析以确定一线治疗后脑转移复发的风险，这只是研究预防作用的步，它们可能有助于选择有希望的化合物。之后，应进行精心设计的前瞻性试验，以确认初步发现的稳健性。

在设计预防脑转移的试验时，有几个关键问题需要面对。需要确定每种肿瘤类型中具有较高（好是单独的）中枢神经系统复发风险的患者亚组。用于预防的测试药物应能够穿过正常的血脑屏障并靶向微转移。在这方面，在进入临床研究之前，应提供用于早期研究新化合物潜在疗效的临床前模型。

此外，机会窗口试验（即所谓的“零期试验”）好应在 II 期或 III 期试验之前进行，以便更好地阐明新药在研究治疗后切除的肿瘤组织中的药代动力学和药效学特性。

对于初级化学预防研究，应选择没有中枢神经系统受累史的高风险患者。对于次级化学预防研究，可以选择手术切除后脑转移数量有限或放射外科手术后病情稳定的患者接受研究药物治疗。未来，有望越来越多地开发出不仅能靶向微转移还能靶向脑早期定植的新化合物。