9月2日，赛诺菲宣布，其口服脑穿透性BTK抑制剂Tolebrutinib在HERCULES三期研究中达到了主要终点：即与安慰剂相比，Tolebrutinib在延缓非复发性继发进展型多发性硬化症（nrSPMS）患者确诊残疾进展（CDP）发生时间方面有所改善。这也使得该试验成为也是一个在nrSPMS患者中显示残疾累积减少的研究。

在BTK抑制剂赛道上屡屡折戟的赛诺菲，终于在调整临床方案后迎来曙光。赛诺菲研发主管Houman Ashrafian博士：“Tolebrutinib作为一种潜在的疾病首要治疗方案，在临床上针对残疾累积有显著疗效，这是前所未有的突破。解决被认为是由'阴燃炎症'驱动的残疾累积问题，仍然是非复发性继发进展型多发性硬化症患者目前大的未满足医疗需求"

tolebrutinib是一种口服、小分子、可逆、共价、具有中枢神经系统生物活性的BTK抑制剂，被开发用于治疗重症肌无力（MG）、MS等疾病。

此前在第38届欧洲多发性硬化研究和治疗委员会大会（ECTRIMS 2022）上发布的多项研究结果表明，tolebrutinib无论在一般或疾病高度活跃的MS患者中，治疗2年疗效和安全性均良好，且不会诱发疾病反弹性活动。

此次公布的HERCULES（NCT04411641）是一项随机、双盲3期临床研究，评估tolebrutinib对非复发性继发进展型多发性硬化症（nrSPMS）患者的疗效和安全性，并与安慰剂进行比较。nrSPMS的基线定义是：确诊为SPMS，EDSS在3.0和6.5之间，在过去24个月中没有临床复发，在过去12个月中有记录的残疾累积证据。参与者被随机（1:1）安排接受每日口服剂量的tolebrutinib或匹配的安慰剂，疗程长达约48个月。

主要终点是6个月的CDP，定义为基线EDSS评分≤5.0时，比基线EDSS评分增加≥1.0分；基线EDSS评分>5.0时，比基线EDSS评分增加≥0.5分。次要终点包括9孔柱试验（9 hole peg test）和T25-FW试验的3个月变化，根据EDSS评分评估的3个月CDP发病时间、MRI检测到的新发或增大的T2高密度病灶总数、根据符号数字模型测试（Symbol Digit Modalities Test）和加州言语学习测试评估（California Verbal Learning Test）的EOS认知功能与基线比较的变化，以及tolebrutinib的安全性和耐受性。

该项HERCULES三期研究的积极结果表明：

赛诺菲的口服脑穿透性BTK抑制剂tolebrutinib达到了主要终点，即与安慰剂相比，tolebrutinib在延缓非复发性继发性进展多发性硬化症（nrSPMS）患者确诊残疾进展（CDP）发生时间方面有所改善。

对肝脏安全性的初步分析结果与之前的tolebrutinib研究结果一致。

此外，赛诺菲目前正在开展关键3期临床试验，还包括GEMINI-1和GEMINI-2两项试验，它们专注于复发性多发性硬化患者，比较了tolebrutinib与市场上已有药物teriflunomide（商业名：Aubagio）的疗效和安全性。

赛诺菲在新闻稿中透露“虽然评估Tolebrutinib的GEMINI 1和2的3期研究结果没有达到主要终点，即与Aubagio（特立氟胺）相比，Tolebrutinib未能显著降低复发性多发性硬化症（RMS）患者的年复发率（ARR）。不过，对6个月确诊残疾恶化（CDW）汇总数据这一关键次要终点的分析表明，发病时间大大推迟，这支持了在HERCULES中观察到的CDP数据。”

HERCULES 和 GEMINI 1 和 2 的详细研究结果将于 2024 年 9 月 20 日在丹麦哥本哈根举行的欧洲多发性硬化症治疗与研究委员会（ECTRIMS）医学会议上公布。

另一项原发性进展性多发性硬化症的PERSEUS 3期研究正在进行中，该研究评估了CDP的发病时间，预计将于2025年得出研究结果。

BTK抑制剂正在抢占自免领域“黄金赛道”

多发性硬化（MS）是一种罕见的免疫介导的中枢神经系统疾病，已被列入中国《批罕见病目录》。MS的发病机制涉及免疫系统异常攻击神经细胞的髓鞘，引发炎症和损伤，可能导致肌肉无力、疲劳、视力困难等症状，并终可能导致残疾。MS的平均发病年龄为30岁，女性患者比例高于男性，且是导致年轻成年人非创伤性残疾的主要原因之一。

尽管现有临床中的疾病修正治疗（DMT）药物选择多样，但大多数药物仅针对MS疾病病程中的急性炎症发挥作用，而较少解决慢性炎症和神经变性。持续存在的残疾进展是患者面临的主要挑战之一。此外，现有治疗药物还存在一些安全性和耐受性顾虑，如持续耗竭B细胞、严重感染风险、继发自身免疫以及恶性肿瘤问题。

因此，仍需要开发新型治疗靶点的药物以满足患者未被解决的治疗需求，迄今为止，现有疗法的主要靶点是外周 B 细胞和 T 细胞，而先天性免疫被认为是导致残疾累积的原因，但现有疗法在很大程度上仍未解决这一问题。

由于中枢神经系统区室化的 B 细胞和小胶质细胞被认为是进行性 MS 免疫发病机制的核心，中枢神经系统渗透BTK抑制剂治疗可能会通过靶向血脑屏障两侧的免疫细胞减少MS疾病的进展，BTK抑制剂有望成为个靶向MS患者脑损伤起源的、具有脑渗透性和选择性的疾病修正治疗药物。

目前还没有BTK抑制剂获批多发性硬化症（MS）适应症，在临床进展方面，默克的Evobrutinib、罗氏的Fenebrutinib、赛诺菲的Tolebrutinib和诺华的Remibrutinib等处于领先地位。

多发性硬化症（MS）研发管线（部分来源：中信建投证券）

赛诺菲：在BTK抑制剂赛道终迎“曙光”

近年来，赛诺菲瞄准BTK抑制剂治疗免疫疾病的潜力，围绕自身免疫性疾病等领域大举布局。2020年8月，赛诺菲以36.8亿美元收购Principia Biopharma获得了Rilzabrutinib、Tolebrutinib和Atuzabrutinib 3款BTK抑制剂。

但BTK抑制剂开发过程屡次遭遇挫折。首先是Rilzabrutinib，早重点开发的是中重度天胞疮（一种罕见自身免疫性皮肤病）适应症，然而在2021年9月遭遇了一次重大临床失败，Ⅲ期试验PEGASUS试验宣告失败，主要终点和关键次要终点皆未达到。Rilzabrutinib组实现症状持久且完全缓解的患者比例与安慰剂组无显著差异，这也是全球在天胞疮患者中开展BTK抑制剂对比安慰剂的Ⅲ期试验。赛诺菲曾计划，在取得PEGASUS积极数据后，便在次年提交Rilzabrutinib的上市申请。

此外，Rilzabrutinib在特应性皮炎上也遭遇了挫败，赛诺菲在2023的Q3财报中报告，Rilzabrutinib治疗特应性皮炎II期临床未达到主要终点（第16周EASI评分变化百分比）。

另外两款BTK抑制剂tolebrutinib和atuzabrutinib也经历了不同程度的挫折。2022年，鉴于数例药物相关的肝损伤比例，Tolebrutinib针对MS和重症肌无力的III期研究遭FDA部分暂停，赛诺菲宣布停止Tolebrutinib用于重症肌无力的III期临床研究。至于Atuzabrutinib，赛诺菲在今年Q1财报报告会上直接宣布了放弃。

不过，今年以来Tolebrutinib和Rilzabrutinib三期临床试验好消息频传，先是4月宣布Rilzabrutinib治疗持续性或慢性免疫性血小板减少症（ITP）成年患者的Ⅲ期LUNA 3试验达到了主要终点；接着又在今日宣布Tolebrutinib在HERCULES三期研究中针对MS患者达到了主要终点。赛诺菲的坚持终于迎来了“曙光”。