肝细胞癌（HCC）是全球常见的恶性肿瘤之一，也是全球第六大癌症死亡原因，寻找安全有效的药物进行治疗迫在眉睫。作为重要的治疗手段，小分子药物不断更新换代，以达到更好的治疗效果。本研究旨在探讨FDA上市的各种小分子药物索拉非尼、卡博替尼、仑伐替尼和瑞戈非尼对相应HCC靶点的结构影响以及可能的结构优化方法，探索寻找疗效更好、副作用更少的潜在治疗药物的机制。

肝癌是全球范围内常见的恶性肿瘤，主要为肝细胞癌 (HCC)，占所有病例的 75-85%。肝内胆管癌占少数，占 10-15%，其余百分比属于较为罕见的疾病形式。据世界卫生组织报道，HCC不仅是常见的肝癌亚型，也是全球第六大癌症死亡原因。流行病学研究表明，HCC 的发病率和死亡率存在显著的地区差异。东亚和北非的发病率高，其次是北美和西欧，而南美洲的发病率低。东亚的死亡率高，其次是北美，而北欧和南美洲的死亡率低。此外，性别也是 HCC 患病率的一个因素，女性的发病率和死亡率始终低于男性。肝细胞癌的主要临床治疗方法包括各种外科手术。其中重要的是肝切除术，即彻底切除肿瘤，同时大程度地保留健康的肝组织，以确保患者能够维持正常的生理代谢功能。肝移植是肝切除术的替代手术选择，为治疗干预提供了另一种途径。从长远来看，HCC 治疗的疗效可能会受到术后排斥反应、患者的身体状况和其他各种因素的严重影响。这些因素可能导致患者疾病复发，并可能降低患者的生存率。肝细胞癌的第二种治疗方法是局部微创消融治疗，这种技术要求很高的技术熟练度，而且通常很难实施。第三种方法是肝动脉栓塞术，这种手术通常需要多次治疗，而且有固有的局限性。HCC的第四种治疗选择是放射治疗，放射治疗在有效杀伤肿瘤细胞的同时，也会对周围正常组织细胞产生一定的细胞毒性。第五种方法是全身药物治疗，一线治疗为Child-Pugh A级患者使用阿替利珠单抗联合贝伐单抗，或Tremelimumab-actl联合Durvalumab，有1类证据支持。如果病情进展，后续全身治疗主要采用小分子靶向药物，主要选择索拉非尼、卡博替尼、仑伐替尼和瑞戈非尼。

近几十年来，小分子药物因其优越的生物利用度（源于其在血液中的吸收率更高）而成为治疗肝细胞癌的主要方法。与放射疗法和化学疗法相比，这些药物的副作用较少，从而减少了对健康细胞的损害。此外，与外科手术相比，小分子药物造成的身体创伤和经济压力较小，从而提高了患者的接受度。此外，分子药物可以设计成靶向治疗，专门设计成在病变部位以高浓度积累，同时尽量减少分布到正常组织。靶向治疗更有利于提高疗效、降低毒副作用。本研究通过Web of Science、MEDLINE、CNKI等数据库对文献进行全面梳理，关键词为“肝细胞癌”、“靶向治疗”、“FDA批准的小分子药物”，研究范围为2018年至2024年，从中筛选、获取、整合相关文献，形成本文数据。本文梳理了近年来上市小分子药物在HCC治疗中的研究进展，总结了近年来上市小分子药物对相应靶点的作用机制，阐明了上市小分子药物在HCC治疗中的益处和不可替代性。

肝细胞癌是常见的原发性肝癌，通常由肝细胞恶性转化引起。肝细胞癌的病因是多方面的，涉及一系列遗传倾向、环境因素和生活方式因素。慢性病毒性肝炎，尤其是由乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 引起的肝炎，是一个重要的危险因素。持续感染 HBV 或 HCV 可引发一系列慢性肝脏炎症和损伤。肝脏的持续炎症和损伤可能引发肝纤维化，进而可能发展为肝硬化，从而显著增加个体患肝细胞癌的可能性。此外，HBV DNA 的插入和 HCV RNA 的直接影响可能会诱发基因突变并破坏与肝恶性肿瘤相关的基因调控。此外，生活方式决定因素（例如长期饮酒）会对肝细胞造成有害影响，导致肝脏炎症和细胞损伤，从而增加患 HCC 的风险。第三，脂肪肝，又称脂肪肝病，其特征是肝脏内脂质异常堆积，与肥胖、2 型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱有关。这种疾病可能会发展为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，随后可能发展为肝细胞癌。第四，遗传倾向也会加剧肝细胞癌的易感性。例如，亚洲特定人群的基因突变与罹患肝细胞癌的风险增加有显著相关性。第五，值得注意的是，黄曲霉毒素和苯胺类等肝毒性物质与慢性炎症和氧化应激相结合，有可能诱发 DNA 损伤并改变蛋白质表达。这些因素，包括炎症和生长因子，可能会引发细胞异常增殖，从而增加肝癌发展的风险。此外，原发性胆汁性胆管炎的晚期阶段，特别是 4 期，以及 α-1-抗胰蛋白酶缺乏症等疾病，以及其他肝硬化病因，被认为是导致 HCC 发病的风险因素。总之，HCC 的病因是多方面的，包括遗传易感性、感染因子、炎症过程、肝损伤和环境暴露。为了有效预防或治疗 HCC，主要关注遗传因素和分子靶点可能会解决该疾病的根本原因。

HCC 的致癌过程受一系列因素及其各自的分子靶点的影响，主要包括血管内皮生长因子 (VEGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF)、表皮生长因子 (EGF) 和 Ras 致癌基因。VEGF 是一种重要的血管生成因子，在为恶性肿瘤提供营养的血管网络的增殖中起着重要作用。在 HCC 的框架内，VEGF 的表达增强会促进新血管的形成，从而满足癌组织的氧气和营养需求。这种血管生成转换还会增强肿瘤细胞浸润邻近组织的倾向。其次，PDGF 是一种普遍存在的肽调节剂，因其能够刺激结缔组织细胞增殖并促进各种细胞成分（包括血管平滑肌细胞、成纤维细胞和神经胶质细胞）的分裂和增殖而受到认可。PDGF 对个体发育和细胞分化具有调节作用，在伤口愈合过程中起着重要作用。在肿瘤学领域，人们观察到肿瘤衍生的 PDGF 可以刺激血管内皮细胞、平滑肌细胞和肿瘤细胞的增殖和迁移[36]同时，它还可以抑制细胞凋亡，从而直接影响肿瘤的血管生成表型。此外，PDGF 还可以通过触发 VEGF 的表达间接促进血管形成并促进肿瘤生长。后，表皮生长因子受体 (EGFR) 是一种受体酪氨酸激酶变体，由于其异常激活而与 HCC 的发病机制和进展有关。EGFR 信号通路在促进细胞增殖、分化和存活方面起着至关重要的作用。该通路的过度激活可能通过促进细胞增殖而导致肝细胞癌的发病。此外，Ras 蛋白对细胞生长和分化等过程至关重要，它们因在各种致癌转化（包括肝细胞癌）中的异常激活而臭名昭著。Ras 信号失调可促进不受控制的细胞增殖，从而促进肝癌的发生。在肝炎病毒相关的肝细胞癌中，HBV 和 HCV 都可以与宿主肝细胞发生分子相互作用，导致细胞损伤和基因修饰。这些病毒因子还能够激活一系列信号通路，可能加速肝细胞癌的进展。此外，TP53基因突变可使其抑癌功能失效，而β-catenin的激活可启动Wnt信号通路，导致细胞增殖分化失控。慢性炎症和氧化应激也可导致DNA损伤，与HCC的发病机制有关。因此，本文以此为切入点，探讨针对相应靶点的小分子药物治疗HCC的进展。

肝细胞癌的特点是血管生成明显，这一独特特征对其进展和转移能力有重大影响。为了有效阻止其生长，治疗方法必须侧重于肝细胞癌病理生理学的分子基础和信号通路。VEGF及其相应受体VEGFR在血管生成调控中起着至关重要的作用。这些因子的过度表达与HCC的增殖和转移有关。相应地，血小板衍生的生长因子受体（PDGFR）在维持组织血管的结构完整性方面起着至关重要的作用。尽管如此，其过度表达可能加速肿瘤的血管化，从而促进恶性组织的快速扩张。EGFR的过度激活可刺激细胞增殖并促进HCC的进展。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族包括四个成员：FGFR1，FGFR2，FGFR3和FGFR4。这些受体通过与不同的成纤维细胞生长因子（FGF）结合来激活下游信号通路，例如MAPK / ERK，PI3K / AKT和STAT。FGFR 的突变、扩增或过度表达可导致癌症的发生和进展，使得 FGFR 抑制剂成为治疗某些癌症的潜在治疗剂。Ras 通路的异常激活可引发不受控制的细胞增殖。除了上述因素外，其他信号分子和受体，包括胰岛素样生长因子 1 受体 (IGF-1R)、磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 和 Raf 激酶，也可能影响 HCC 的进展。对这些分子靶点及其相应信号通路的策略性抑制提供了一种有效限制 HCC 增殖和发育能力的有前途的方法。随后，本文将描述与 HCC 发生有关的主要分子靶点以及这些靶点激活引起的体内生物学过程，分为四个主要靶点：VEGFR、PDGFR、EGFR 和 FGFR。

VEGF 家族包含多种生长因子，包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 以及独特的胎盘生长因子 (PGF)。VEGF-A 又称 VEGF，在促进血管生成和增强血管通透性方面起着重要作用，而 VEGF-B 与非新生血管性肿瘤有关。VEGF-C 和 VEGF-D 均有助于癌组织内新血管和淋巴管的形成，而 VEGF-E 是参与新生血管形成的潜在因素。PGF 在促进新生血管形成和增强血管通透性方面起着重要作用。VEGF受体具有较高的亲和力，被称为VEGFR，主要分为三种亚型：VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。VEGFR-1和VEGFR-2主要位于肿瘤血管内皮细胞上，从而介导肿瘤血管的形成。相反，VEGFR-3主要表达在淋巴管内皮上，调节肿瘤内淋巴管的发育。针对VEGFR并阻碍其信号传导的小分子药物可以有效抑制肿瘤新血管形成，从而间接抑制HCC细胞增殖。研究表明，大约5%–7%的HCC患者中VEGFA呈高表达，且高VEGF水平与肿瘤血管侵犯及HCC严重程度密切相关。一个研究小组近进行的一项研究发现，通过应用 siRNA 测序，HCC 肿瘤微环境发生了大量类似胎儿的重编程。从更广泛的角度来看，HCC 微环境表现出类似于胎儿发育的特征，包括胎儿相关内皮细胞 (PLVAP/VEGFR2) 和胎儿样肿瘤相关巨噬细胞 (FOLR2) 的复苏。比较分析显示，小鼠胚胎、胎儿肝脏和肿瘤巨噬细胞之间存在显著的相似性，而 VEGF 在维持这种类似胎儿的生态系统方面发挥着关键作用。这代表了以往研究中未知的领域，为 HCC 的潜在治疗靶点提供了新的见解。因此，小分子药物靶向抑制 VEGFR 为有效治疗 HCC 提供了一种有希望的策略，能够阻止其进展。

PDGF 是一种低分子量细胞因子，储存于血小板 α 颗粒中。除了促进血管生成外，它在刺激成纤维细胞、神经胶质细胞和平滑肌细胞进入细胞周期并增殖方面起着关键作用。PDGFR 是一种受体酪氨酸激酶，对细胞趋化和分裂至关重要，因此在生长、发育和组织修复中起着不可或缺的作用。然而，如果 PDGFR 与肿瘤细胞相互作用，其激活可能会将这种有益作用转化为有害作用。近年来，血管生成被认为在肿瘤的发生、发展、侵袭和转移中起着重要作用。肿瘤内的血管通过提供必需的营养和氧气以及协助转移细胞的播散，在肿瘤的生长和转移中起着至关重要的作用。该过程随后触发全身血管生成并促进转移。PDGF 是一种重要的血管生成因子，与肿瘤的发生和发展有关。这是通过刺激血管内皮细胞、平滑肌细胞和肿瘤细胞增殖和迁移（通过 PDGFR）实现的。它还可以抑制细胞凋亡，促进肿瘤血管化。PDGF 通过增强 VEGF 表达进一步支持血管生成，从而促进肿瘤生长。临床研究表明，HCC 中 PDGF 及其受体的水平升高，与其在肿瘤细胞中的过度表达相关。HCC 细胞具有合成 PDGF 的能力，随后激活邻近成纤维细胞上的 PDGFR，从而催化肿瘤微环境内结缔组织的发育。这种特殊的相互作用促进了肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移潜能。因此，人们正在齐心协力寻找专门针对 PDGFR 的小分子药物，以抑制其信号传导作用。该策略旨在阻碍肿瘤血管生成并抑制 HCC 细胞的增殖和转移性播散。

表皮生长因子受体 (EGFR) 是一种酪氨酸激酶受体，可由多种配体激活，包括表皮生长因子 (EGF) 和相关肽。这种激活会触发一系列磷酸化事件，这些事件会参与下游信号通路，例如 RAS/RAF/MEK 和 PI3K/AKT。这些通路在调节细胞周期、细胞凋亡和细胞迁移方面发挥着关键作用。尽管 EGFR 对生长和分化等正常细胞功能至关重要，但其在肿瘤细胞中的异常激活与 HCC 的发病机制密切相关，主要表现在两个重要方面。EGFR的异常激活首先会诱发细胞信号转导通路的过度激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。此外，EGFR还通过调节细胞粘附、基质降解和细胞迁移等过程，在增强HCC细胞的侵袭性和迁移能力方面发挥着重要作用。

目前，现有的小分子抑制剂通过三种主要机制来靶向HCC，从而阻止HCC的进展。种机制是通过结合其ATP结合位点来抑制EGFR活化，进而阻止ATP相互作用并抑制受体的酪氨酸激酶活性。这种抑制导致EGFR磷酸化和信号转导减少。第二种机制是通过抑制EGFR来阻断下游通路（包括RAS/RAF/MEK和PI3K/AKT）的信号级联。这种抑制导致HCC细胞增殖、存活和转移潜能降低。第三，小分子抑制剂可以通过靶向 EGFR 信号通路来调节肿瘤血管生成，从而减少肿瘤的血管供应，从而抑制其生长。

FGFR 与 EGFR 类似，是一种酪氨酸激酶受体，由成纤维细胞生长因子 (FGF) 家族激活。激活后，FGFR 会发生磷酸化，随后触发下游信号级联。FGFR 的激活会影响各种细胞过程，包括但不限于增殖、迁移和血管生成。这是通过利用 RAS/RAF/MEK 和 PI3K/AKT 等信号通路来实现的。在正常生理条件下，FGFR 参与一系列生物过程，包括胚胎发育、组织修复和血管生成。在 HCC 中，异常的 FGFR 激活与 HCC 细胞的增殖、迁移和侵袭能力密切相关。主要机制是 RAS/RAF/MEK 和 PI3K/AKT 等信号通路异常激活，促进肝细胞癌血管生成，从而确保肿瘤增殖所必需的氧气和营养物质充足供应。小分子抑制剂对 FGFR 的影响与对 EGFR 的影响相似，主要通过抑制受体激活、破坏信号转导以及随后减少血管生成。

目前，多种小分子靶向治疗药物已商业化并用于临床实践。这些药物通常同时靶向多种途径，例如抑制血管生成和肝癌细胞的营养供应、直接靶向肝癌相关标志物以及抑制下游信号通路。这些机制共同有助于减少肝癌肿瘤增殖和转移。后续章节将深入讨论这些小分子药物，包括它们的介绍、结构-活性关系、对肝癌的作用机制和临床应用，特别关注 FDA 批准的靶向关键肝癌受体 VEGFR、PDGFR、EGFR 和 FGFR 的药物。截至 2024 年初，FDA 已批准四种用于治疗 HCC 的小分子靶向药物：索拉非尼、卡博替尼、仑伐替尼和瑞戈非尼。这些药物将在后续讨论中详细介绍。

索拉非尼于 2007 年首次获得 FDA 批准用于治疗 HCC，随后获得全球批准，目前已广泛应用于临床治疗 HCC。索拉非尼源自总部位于德国的全球制药和化学公司拜耳，现已进入市场，目前通过与各种制药组织达成的许可协议提供生物仿制药和仿制药，从而增强了其在各个地区的分销。索拉非尼是一种白色结晶粉末，是一种双靶点抑制剂，可抑制丝氨酸-苏氨酸激酶 Raf 和酪氨酸激酶 VEGFR/PDGFR。它是获得 FDA 批准的晚期 HCC 多靶点疗法，专门用于无法手术或广泛转移的 HCC 病例。

索拉非尼对 HepG2 细胞系的半数大抑制浓度 (IC50) 为 3.44±1.50 μM。索拉非尼具有双重抗肿瘤功效：它通过阻断 RAF/MEK/ERK 信号通路直接抑制肿瘤细胞增殖，并通过阻断 VEGFR 和 PDGFR 抑制新生血管形成间接抑制肿瘤生长。

索拉非尼的分子结构由三个六元芳香环（指定为 A、B 和 C）组成，它们通过醚键和脲键相互连接。环 A 在 3 位被 CF3 取代，在 4 位被 Cl 取代，而酰胺基团则附着在环 C 的末端位置。Raf 是一种丝氨酸/苏氨酸 (Ser/Thr) 蛋白激酶，与 Ras 相互作用，终激活丝裂原活化蛋白激酶 MEK1 和 MEK2。随后，MEK1 和 MEK2 磷酸化并激活细胞外信号调节激酶 ERK1 和 ERK2，后者转位到细胞核，刺激转录起始和翻译激活途径，导致细胞增殖。索拉非尼作为 Raf 激酶抑制剂发挥作用，与处于非活性构象的激酶结合。该化合物的结合机制是通过尿素部分与B-Raf激酶的DFG-out基序形成两个氢键。具体来说，尿素的氮原子作为Glu500氧原子的氢键供体，而尿素的氧原子接受来自Asp593氮原子的氢键。此外，末端酰胺基团的氮原子与位于铰链区的Cys531氧原子建立氢键。吡啶环（环C）与铰链区的芳香族残基，即Trp530、催化环末端Phe582和DFG区Phe594相互作用，从而占据ATP的腺嘌呤结合口袋。Lys482、Leu513 和 Thr528 的脂肪族侧链与 B 环相互作用。同时，与 A 环连接的三氟甲基伸入位于激酶另一侧的疏水口袋中。该口袋由 αC 和 αE 螺旋以及 DFG 基序的末端氮残基构成。索拉非尼的结合阻碍了 B-Raf 激酶的磷酸化和随后的活化，从而抑制了 Ras/Raf/MEK/ERK 信号通路，终抑制了肿瘤细胞增殖。索拉非尼的结构-活性关系由其与 VEGFR-2 激酶的相互作用决定，这种相互作用通过两个特定位点的氢键实现。双芳基脲部分与 Glu885 和 Asp1046 形成氢键，而吡啶环上的氮原子和 N-二甲基甲酰胺基团内的氮原子与 Cys919 形成氢键。用天然有机化合物查尔酮的更灵活的药效团取代原始结构已被证明可以增强索拉非尼的活性。使用各种人类癌细胞系（包括 A549、HepG2、MCF-7 和 PC3）评估了合成化合物的抗肿瘤功效。值得注意的是，化合物 WM-2、WM-3 和 WM-22 表现出比索拉非尼更好的抗肿瘤活性，表明查尔酮和吡唑结构的结合增强了它们的治疗潜力。在 W1 系列中，发现吸电子基团（例如 3-Br（WM-2）和 4-F（WM-17））以及特定位置的供电子基团的存在可增强化合物的活性。对于 W2 和 W3 系列，观察到加入 3-Br 取代基和不加入取代基可略微提高活性。在 W5 系列中，发现在苯环上加入吸电子基团 (-F) 可增强化合物活性。与 VEGFR-2/KDR 激酶蛋白的分子对接研究表明，WM-2 和 WM-22 表现出与先导化合物类似的结合模式，具有几乎相同的覆盖层，并且在 n-吡啶酰胺部分形成必需的氢键，强调了其对维持活性的重要性。

肝癌细胞的增殖和繁殖需要血管提供充足的氧气和营养。VEGF由肿瘤细胞及其周围微环境分泌，对肝细胞癌的新生血管形成至关重要。随着肝细胞癌的进展，VEGF的作用越来越显著，促进肿瘤的侵袭和转移，同时也刺激血管生成。VEGF在体内主要与VEGFR-2相互作用，从而促进新血管的形成并增强血管通透性。由此产生的毛细血管可进一步传播HCC细胞转移，使其扩散至全身。此外，VEGF 通过减弱细胞毒性 T 淋巴细胞的活性发挥免疫抑制作用，从而帮助 HCC 细胞逃避免疫监视并促进其传播。因此，为了在 HCC 细胞开始时阻止其增殖、迁移和转移扩散，必须破坏 VEGF-VEGFR 相互作用，降低癌细胞上的 VEGFR 表达，并抑制 HCC 细胞的血管化。索拉非尼通过抑制多种蛋白激酶的活性发挥其对 HCC 的治疗作用，这些蛋白激酶是控制细胞生长和分裂的细胞信号通路不可或缺的一部分。索拉非尼主要通过抗血管生成机制发挥药理作用。它既靶向受体酪氨酸激酶（如 VEGFR 和 PDGFR），也靶向非受体酪氨酸激酶（包括 KIT、FLT-3 和 RET）。通过抑制 VEGF 和 PDGF 配体与其各自受体之间的相互作用，索拉非尼会破坏 HCC 内新血管的形成。这种破坏间接抑制了 HCC 细胞的增殖。具体而言，索拉非尼抑制 VEGFR 和 PDGFR（这两种物质在维持肿瘤营养的血管生成过程中至关重要），可有效减弱对肿瘤的增殖和营养支持。通过隔离这些受体，索拉非尼减少了肿瘤的血液供应，从而抑制了肿瘤的生长和转移潜能。除了抗血管生成特性外，索拉非尼还抑制下游 Ras/Raf/MEK 信号通路中苏氨酸激酶 BRAF 和 CRAF 的活性，直接抑制肿瘤细胞增殖。Ras/Raf/MEK 通路是细胞增殖和存活的关键调节因子，在 HCC 中经常失调。索拉非尼主要通过抑制 RAF 激酶活性发挥抗肿瘤作用，从而减缓癌细胞的增殖并诱导细胞凋亡。该药物对抗 HCC 的作用机制包括间接抗血管生成作用（通过破坏对肿瘤生长至关重要的血管支持实现），以及直接抑制促进癌细胞增殖和存活的信号通路。

近的研究表明，肿瘤起始细胞 (TIC) 在索拉非尼耐药性的形成中起着关键作用。药物耐药性的实验模型表明，敏感细胞系中的 TIC 特性逐渐降低，同时肿瘤细胞内的 YES 相关蛋白 (YAP) 水平显著升高。这些发现表明，对索拉非尼抗血管生成疗法的耐药性可能是由 TIC 的瞬时扩张和 YAP 的激活所驱动的。索拉非尼和选择性 YAP 抑制剂同时给药在治疗 HCC 方面显示出巨大的潜力。这种方法意味着针对 TIC 的靶向治疗可能是一种克服 HCC 耐药性的有效策略。有必要进一步研究这些治疗剂的优化和组合。

进行了一项 III 期随机、双盲、安慰剂对照试验，以评估口服索拉非尼对肝功能 Child-Pugh A 级的 HCC 患者的疗效。研究的主要终点是总生存期 (OS) 和进展时间 (TTP)。结果显示，索拉非尼组的中位 OS 有统计学上显著改善，延长至 6.5 个月（95 % CI 5.56–7.56），而安慰剂组为 4.2 个月（95 % CI 3.75–5.46）。此外，索拉非尼组的中位 TTP 更长，为 2.8 个月（95 % CI 2.63–3.58），而安慰剂组为 1.4 个月（95 % CI 1.35–1.55）。该试验表明，索拉非尼对于治疗亚太地区晚期肝细胞癌患者既有效又耐受性良好，从而使其成为治疗晚期肝细胞癌的可行选择索拉非尼治疗肝细胞癌的随机方案评估 (SHARP) 试验进一步表明，索拉非尼显著提高了总体生存率，并为晚期肝细胞癌患者带来了巨大益处。在这项关键研究中，602 名肝细胞癌患者被随机分配接受索拉非尼或安慰剂治疗，其中大多数患者被归类为 Child-Pugh A 级 (>95%)。评估显示，与安慰剂相比，索拉非尼显著提高了中位 OS，风险比 (HR) 范围为 0.50 至 0.85，并且延长了中位 TTP，HR 范围为 0.40 至 0.64。

卡博替尼于 2019 年获得 FDA 批准，用于治疗之前接受过索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者。该芳香胺化合物的化学结构为 N-(4-氟苯基)-6-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)喹啉-4-甲酰胺，由 Exelixis 开发和销售。

卡博替尼已证实对 A549、HeLa 和 MCF-7 细胞系具有显著的抑制活性，IC50 值分别为 0.62 ± 0.02 μM、1.17 ± 0.23 μM 和 3.15 ± 0.36 μM。作为多靶点抑制剂，卡博替尼同时靶向一系列对肿瘤生长和血管生成至关重要的受体激酶，包括 VEGFR、RET、MET 和 KIT。这些激酶的联合抑制在调节肿瘤微环境和阻止肿瘤增殖方面起着至关重要的作用。

卡博替尼是一种多靶点、ATP竞争性的c-Met激酶抑制剂，其特点是结构灵活，可选择性结合“DFG-out”构象，从而对酪氨酸激酶c-Met和VEGFR2产生靶向抑制作用。以卡博替尼为先导化合物，按照既定的药物化学原理，通过分子融合、生物电子排列和骨架转换合成了一系列衍生物。选择据报道c-Met表达较高的A549和Hela细胞系以及c-Met表达较低的MCF-7细胞系来评估卡博替尼衍生物的细胞活性，以卡博替尼作为阳性对照。抗肿瘤活性测定结果促进了初步的构效关系分析，表明Block A可以有效地容纳在c-Met的疏水口袋内。此外，还发现氟原子的加入可以增强该化合物的生物活性。

区块 B 中的五原子片段被确定为对生物活性至关重要，其佳长度对于与 c-Met 激酶中的关键氨基酸残基 Met1160 结合至关重要，从而形成高亲和力的双氢键。萘啶酮可能形成分子内氢键，将其整合到这个五原子片段中可显著增强化合物的整体活性。观察到的化合物抗肿瘤活性等级如下：吡啶系列化合物表现出高活性，其次是吡咯[2,3- d ]嘧啶系列化合物，然后是吡咯[2,3- d ]吡啶系列化合物。对于区块 C，第三位置存在氟原子可产生高活性。此外，醚氧原子必须相对于氮原子采用对映取向，才能有效地与 c-Met 激酶结合作为氢键受体。区块 D 可以用一系列含氮杂环结构可变地取代，而不会影响抑制活性。值得注意的是，用哌嗪侧链取代可以增强抑制效力。吡啶侧链中氮原子数量的增加与对 c-Met 的亲和力增强相关，从而增强酶抑制活性。相反，将电子给体基团或氢原子连接到末端苯环可能会降低化合物活性，而引入吸电子基团会显著增强目标化合物的活性，强调了适当的吸电子取代基可以显著提高生物活性的潜力。

卡博替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向参与肝细胞癌进展和血管生成的关键受体。它可有效抑制一系列受体，包括 VEGFR2、肝细胞生长因子受体 (MET)、AXL、RET、TIE-2、FLT-3 和 c-Kit。值得注意的是，MET 是已知的肝细胞生长因子 (HGF) 受体，在细胞增殖和生长中起着至关重要的作用，使其成为卡博替尼治疗肝细胞癌的重要靶点。卡博替尼通过抑制MET受体的活性，从而阻止肿瘤的生长、转移和疾病进展，发挥对HCC的治疗作用。

卡博替尼虽然有效，但可能会遇到主要通过 cMet 和 VEGFR2 通路介导的耐药性。研究表明，cMet 表达降低的肝癌细胞可能表现出对 cMet 抑制剂的内在耐药性。尽管如此，卡博替尼与 mTOR 抑制剂雷帕霉素的联合治疗已显示出增强的肝癌协同抑制作用。推动这种协同作用的主要机制是通过同时抑制下游信号分子（如 AKT、mTOR 和受体酪氨酸激酶）来诱导细胞周期停滞。此外，雷帕霉素已被证明可以增强卡博替尼对人类生长因子诱导的 cMet 抑制剂耐药肝癌细胞侵袭性的抑制作用。总的来说，卡博替尼和雷帕霉素的组合有望显著减轻对卡博替尼的耐药性。

在一项随机、双盲 3 期临床试验中，707 名晚期 HCC 患者入组，以评估卡博替尼与安慰剂相比的疗效。患者被随机分配接受卡博替尼（剂量为 60 mg，每日一次）或匹配的安慰剂。试验的主要终点是总体 OS，次要终点包括 PFS 和 ORR。卡博替尼在 OS 方面表现出统计学上显著的增强，卡博替尼组的中位持续时间为 10.2 个月，而安慰剂组为 8.0 个月（死亡风险比为 0.76；95% CI，0.63–0.92；P=0.005）。卡博替尼组的 PFS 为 5.2 个月，而安慰剂组为 1.9 个月（疾病进展或死亡的风险比为 0.44；95% CI，0.36–0.52；P<0.001）。卡博替尼组的 ORR 为 4%，而安慰剂组不到 1%（P=0.009）。在仅接受过索拉非尼治疗的患者中，构成纯二线人群，卡博替尼组的中位 OS 为 11.3 个月，而安慰剂组为 7.2 个月（HR，0.70；95% CI，0.55–0.88）。研究得出结论，接受卡博替尼治疗的晚期 HCC 患者的总生存期和无进展生存期明显长于接受安慰剂治疗的患者。

乐伐替尼初于 2018 年获得美国 FDA 批准用于治疗 HCC，随后已在其他多个国家和地区获得该适应症的批准。乐伐替尼由总部位于日本的全球制药公司 Eisai 开发和销售，是一种针对多种受体酪氨酸激酶的口服小分子抑制剂。其化学名称为 ( E )-N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-3-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯甲酰胺)丙酰胺，其特征是外观为白色结晶固体。乐伐替尼选择性抑制 VEGF 受体 (FLT1、KDR 和 FLT4)，并阻断成纤维细胞生长因子受体 (FGFR1、2、3 和 4)、PDGFR、KIT 和 RET。

根据 REFLECT III 期试验的结果，乐伐替尼已获得 FDA 批准用于晚期 HCC 的一线治疗。该试验是一项随机、开放标签、多国研究，涉及之前未接受过晚期疾病治疗的不可切除 HCC 患者。出于道德考虑，试验设计不包括安慰剂组。在 REFLECT 试验中，乐伐替尼在 OS 方面表现出不劣于索拉非尼。此外，与索拉非尼相比，乐伐替尼表现出更高的 ORR、延长的 PFS 和 TTP，以及通常可控的耐受性。鉴于乐伐替尼已证明的不劣于索拉非尼的疗效和可接受的耐受性，它已成为不可切除 HCC 患者一线全身治疗的备受期待的索拉非尼替代品。因此，美国、欧盟、日本和中国已获得乐伐替尼作为一线治疗的监管批准。仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，与索拉非尼相比具有独特的结合特性。除了抑制 VEGFR 之外，仑伐替尼还靶向 FGFR 和其他信号通路。仑伐替尼与 VEGFR 的结合以 II 型结合模式为特征，与索拉非尼的 I 型结合模式相比，其亲和力更高，疗效更强。这赋予了其对血管增生的更强的抗肿瘤作用。仑伐替尼适用于 CNLC IIb、IIIa 和 IIIb 级不可切除性肝细胞癌患者，且肝功能为 Child-Pugh A 级，可作为术后复发风险较高的患者的辅助治疗，也可作为晚期疾病的靶向治疗。

近的研究将仑伐替尼的主要结构优化分为三个不同的类别。I 类化合物旨在将较大的疏水部分整合到仑伐替尼的侧链中，从而占据芳香区域内的疏水腔并增强与 VEGFR 的疏水相互作用。这种修饰可提高结合亲和力和靶向功效。值得注意的是，当 R 取代基是 4 位上被甲基和甲氧基取代的苯环时，I 类化合物表现出增强的活性。此外，在 3 位用 -F 和 -Cl 取代可增强活性，2,3-二取代表现出优异的功效。加入异恶唑或噻唑作为 R 取代基可显著增强活性，分子对接研究表明可能与 Asp1046 形成氢键，这可能是观察到的效力增加的原因。II 类化合物经过设计，增加了氢键供体和疏水基团的数量，目的是加强抑制剂在 KDR 活性位点内的相互作用。结构优化已纳入双酰胺基序，而无需修改核心核。对于 II 类化合物，已观察到苯环作为 R 取代基的存在，再加上在 4 位引入甲基，可增强生物活性。此外，与在 3,5 位取代的苯环相比，在 3,4 位被甲基取代的苯环表现出更高的活性。鉴于系列 I 和 II 化合物的大量侧链，设计了具有截短侧链的系列 III 化合物，以阐明萘和环丙基的特定疏水贡献。研究结果表明，对于具有苯基 R 取代基的 III 类化合物，在 4 位用 Cl 或硝基 (-NO2) 基团取代可增强生物活性。此外，在 3 位用甲基取代可提高药效。

Lenvatinib 是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过多种机制表现出对 HCC 的抗肿瘤功效。它主要通过靶向多种酪氨酸激酶（包括 VEGFR、FGFR、PDGFR 和 RET）来抑制血管生成。这种抑制会破坏肿瘤的血管生成过程，从而阻碍其血液供应和营养流入，从而有效阻碍肿瘤生长。此外，lenvatinib 的抗血管生成作用可能会降低肿瘤对血液和氧气的依赖，从而可能促进免疫细胞的增强浸润。此外，lenvatinib 通过调节凋亡相关信号通路（例如 PI3K/AKT 通路）诱导 HCC 细胞凋亡，从而促进这些细胞中的程序性细胞死亡。此外，仑伐替尼通过抑制肝癌细胞的增殖发挥治疗作用。它靶向多种受体酪氨酸激酶，包括 VEGFR、FGFR 和 PDGFR，这些激酶在 RAS/RAF/MEK 和 PI3K/AKT 信号通路中发挥关键作用。通过破坏这些通路，仑伐替尼降低了肝癌细胞的增殖能力。第四，抑制HCC细胞的转移也是作用于上述信号通路，从而抑制HCC细胞的转移和侵袭，减弱其增殖。

仑伐替尼主要通过几种机制发挥对肝细胞癌的抑制作用。在临床前模型中，仑伐替尼主要通过激活 FGF 信号通路来抑制由 VEGF 和 FGF 驱动的血管生成和肿瘤细胞增殖。FGF19/FGFR4 的自分泌信号传导是各种激酶抑制剂的主要靶点。已开展了针对携带 FGF19 过表达的 Hep3B2.1–7 异种移植瘤的小鼠的研究，以研究仑伐替尼对肝癌细胞存活的影响，以索拉非尼作为对照。结果表明，在 Hep3B2.1–7 异种移植瘤中，仑伐替尼诱导的组织学局灶性坏死面积明显大于不抑制 FGFR1 的索拉非尼。潜在机制可能涉及 FGF 信号通路下游分子（如 FRS2、Erk 和 p38 MAPK）磷酸化的减少，终导致 PARP 裂解。FGFR-MAPK 级联似乎有助于在营养受限条件下激活 FGF 信号传导的 HCC 细胞存活。Lenvatinib 通过抑制 FGFR-MAPK 级联并激活 FGF 通路来促进 HCC 细胞凋亡。这些结果表明仑伐替尼可以有效解决索拉非尼的局限性，从而展示其优越的治疗潜力。此外，仑伐替尼在体外对表达 EGFR 的肝癌细胞系表现出强大的抗增殖作用。它还抑制由 FGFR1、FGFR3 和 FGFR4 诱导的 EGFR-PAK2-ERK5 信号通路的反馈激活。因此，仑伐替尼尤其适用于EGFR水平升高的大多数晚期HCC患者。综上所述，仑伐替尼不仅靶向VEGFR，还可以通过靶向VEGF、FGF19/FGFR4、EGFR和其他相关通路共同抑制HCC进展。

在 2 期 HCC 试验中证明 lenvatinib 具有强效活性后，研究人员在一项开放标签、3 期多中心、非劣效性试验中对 lenvatinib 进行了进一步评估，旨在评估其对总体生存率的影响。该研究招募了 954 名无法切除的 HCC 患者，这些患者之前未接受过晚期疾病的全身治疗。参与者以 1:1 的比例随机接受口服 lenvatinib（体重 60 公斤或以上者每天 12 mg，体重低于 60 公斤者每天 8 mg）或索拉非尼（每天两次 400 mg，28 天为一个周期）。试验的主要终点是总生存期，定义为从随机分组日期到因任何原因死亡日期的时间。接受仑伐替尼治疗的患者的中位生存期为 13.6 个月（95% CI 12.1–14.9），与索拉非尼相比，仑伐替尼具有不劣效性，索拉非尼的中位生存期为 12.3 个月（95% CI 10.4–13.9）。仑伐替尼与索拉非尼相比的风险比为 0.92（95% CI 0.79–1.06），符合非劣效性标准，从而确立了仑伐替尼作为索拉非尼一线全身治疗晚期肝细胞癌的可行替代方案。与索拉非尼类似，酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼在治疗肝细胞癌时也面临耐药性问题。临床试验已证实，接受仑伐替尼治疗的肝细胞癌患者的血清胰岛素样生长因子结合蛋白-1 (IGFBP-1) 水平与预后和治疗反应之间存在相关性。结果表明，在信号网络中高度表达的 IGFBP-1 与总体生存率呈反比关系。研究证明，仑伐替尼可在缺氧条件下通过缺氧诱导因子信号提高 IGFBP-1 水平，随后激活整合素 α5β1-黏着斑激酶通路。这种激活会促进血管生成并导致耐药性。因此，仑伐替尼与IGFBP-1抑制剂联合治疗HCC可能降低耐药性，值得进一步研究。

瑞戈非尼由拜耳公司研发，2012年获FDA批准，目前已逐步在全球上市。其化学结构式为4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺，属于多环芳香族化合物。瑞戈非尼通过抑制VEGFR、FGFR、PDGFR、Raf等多种激酶发挥抗肿瘤作用。这种多靶点激酶抑制作用可破坏关键的细胞信号通路，从而显著抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤生长和限制肿瘤转移。

瑞戈非尼在结构上与索拉非尼类似，是一种双芳基脲化合物，通过 Cys919、Glu885 和 Asp1046 处的氢键抑制 VEGFR 激酶活性，因此与索拉非尼具有相似的抑制机制。值得注意的是，瑞戈非尼的特点是存在额外的 -F，这赋予了更广泛的激酶抑制范围。作为索拉非尼结构精炼的衍生物，瑞戈非尼对其靶标表现出增强的抑制作用。此外，瑞戈非尼以独特的方式抑制 TIE-2 信号通路，这是索拉非尼所没有的效果。TIE-2 是血管生成素-2 的受体，也是受体酪氨酸激酶家族的成员，作为辅助受体参与调节内皮细胞与基质细胞的相互作用以及促进血管形成和增殖。TIE-2 基因位于 9p21，编码 1124 个氨基酸的蛋白质，可能在 HCC 血管生成的启动和增强以及其侵袭和转移机制中发挥关键作用。因此，瑞戈非尼靶向抑制 TIE-2 活性对于有效控制 HCC 进展至关重要，这一优势可能归因于引入 -F 带来的结构优化。

尽管分子框架中只有一个氟原子的结构差异，瑞戈非尼和索拉非尼的作用机制却非常相似。瑞戈非尼在抑制HCC方面的治疗效果主要归功于其抑制血管生成、抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡和阻止肿瘤免疫逃避的能力。这是通过靶向调节关键信号通路（包括VEGFR、FGFR、PDGFR、RAS/RAF/MEK和PI3K/AKT）来实现的，从而对肿瘤微环境产生重大影响。瑞戈非尼中加入了额外的氟原子，通过靶向 TIE-2 信号通路增强了其抑制 HCC 扩散的能力。因此，瑞戈非尼的多靶点抑制特性凸显了其作为抗 HCC 强效治疗剂的潜力。

瑞戈非尼和索拉非尼的主要结构差异在于瑞戈非尼中存在额外的氟原子。这种结构修饰提高了瑞戈非尼对 TIE-2 的抑制作用，有可能减轻索拉非尼化学结构所观察到的耐药性。瑞戈非尼与特定 YAP 抑制剂联合使用的临床研究仍是一个尚未探索的领域，值得进一步研究。

在一项随机、双盲、平行组 3 期试验中，573 名肝功能为 Child-Pugh A 的 HCC 患者入组，这些患者对瑞戈非尼具有耐受性（在治疗的后 28 天内，每天接受 ≥400 毫克，持续至少 20 天）。参与者按 2:1 的比例随机分配接受瑞戈非尼（160 mg/天）或安慰剂。主要终点是总生存期，定义为从随机分组到因任何原因死亡的时间。瑞戈非尼显著提高了总生存期，风险比为 0.63（95% CI 0.50–0.79；单侧 p<0.0001），中位生存期为 10.6 个月（95% CI 9.1–12.1）。相反，安慰剂组的中位生存期为 7.8 个月（95% CI 6.3–8.8）。这些结果表明，瑞戈非尼为在索拉非尼治疗期间病情进展的 HCC 患者带来了显著的生存优势。

随着科学技术和研究的进步，HCC的发病机制逐渐被阐明，小分子药物的作用机制及其靶点也逐渐被阐明。然而，这一进展也导致了耐药性的出现。为了降低药物开发成本，联合治疗已被提出作为解决这一问题的策略。两种药物同时使用可能会产生协同作用，从而更有效地抑制肿瘤生长。在某些情况下，这种联合治疗可以减少每种药物的剂量，从而大限度地减少副作用和毒性。当药物具有不同的作用机制时，它们可以降低产生耐药性的可能性。此外，针对多种途径可以阻碍癌症进展中的几个关键过程，从而扩大治疗潜力。联合治疗有可能提高患者的反应和存活率，从而降低复发风险并改善整体生活质量。从长远来看，有效的治疗策略可能会减少住院和治疗次数，从而以合理的成本获得良好的治疗效果，并可能产生经济效益。先前的研究表明，与单一疗法相比，索拉非尼和二甲双胍联合治疗对 HCC 细胞的抑制作用更明显。NF-E2 相关因子 2 (Nrf2) 的过度表达与 HCC 的不良预后相关。二甲双胍已被证明可通过抑制 p62-Keap1-Nrf2/HO1 通路和诱导铁死亡来增强索拉非尼在 HCC 中的抗肿瘤功效。NT157 在体内表现出对 HCC 的强效抑制作用。此外，已证明索拉非尼和 NT157 的联合给药可抑制耐药细胞的活力、增强凋亡诱导并激活 caspase-3 和 PARP 的裂解。这种组合引发了机制互补性，从而赋予其在 HCC 治疗中的潜在治疗效果。这些发现表明，通过联合使用 NT157 和索拉非尼是一种新的 HCC 管理战略方法。此外，双丹胶囊 (SDC) 是一种中成药，可作为 HCC 治疗的辅助疗法。已证实索拉非尼与 SDC 的组合可下调 VEGF、VEGFA、Ki67 和 CD31 的表达，同时上调 caspase-3 表达并抑制 PI3K/Akt/mTORC1 信号通路。索拉非尼单药治疗与肝毒性显著相关，AST 与 ALT 比率明显升高就是明证。然而，已证实同时服用 SDC 可降低这些毒副作用的发生率，从而减轻索拉非尼通常引起的不良反应。这些观察结果表明，索拉非尼和 SDC 的联合使用可能代表一种有前途的 HCC 治疗方法。MET 抑制剂卡博替尼和粘着斑激酶 (FAK) 抑制剂 CT-707 在 HCC 中表现出协同抗肿瘤作用。卡博替尼浓度升高会增强 FAK 磷酸化，这与卡博替尼抗肿瘤功效的降低相关。CT-707 可有效抑制卡博替尼诱导的 FAK 活化，从而产生协同治疗作用。另一种 MET 抑制剂 PHA-665752 表现出类似的效果，表明协同方法不仅限于卡博替尼和 CT-707 的组合，也可能适用于其他 MET 和 FAK 抑制剂。这一发现为 HCC 治疗引入了一种新的治疗策略，强调了联合抑制 MET 和 FAK 的潜力。此外，已证明固醇调节元件结合蛋白 2 (SREBP2) 的抑制剂白桦脂醇可显著增强乐伐替尼对肝细胞癌的抗肿瘤作用。白桦脂醇显著减弱了肝细胞癌中 IL-1β 的 mRNA 和蛋白质水平表达，同时增强了其对乐伐替尼的敏感性。据推测，白桦脂醇对肝细胞癌对乐伐替尼的敏感性是通过抑制 mTOR/IL-1β 信号通路介导的。该策略为肝细胞癌患者提供了一种有希望的治疗方法，为联合治疗指明了新的方向。此外，梓醇是一种在传统中药地黄中普遍存在的环烯醚萜苷，与瑞戈非尼联合使用对肝细胞癌具有协同抑制作用。这种组合有效地靶向 PI3K/p-Akt/mTOR/NF-κB 和 VEGF/VEGFR2 信号通路，从而显示出对肝细胞癌的显著抗肿瘤活性。同时使用梓醇和瑞戈非尼可能通过同时调节与肝细胞癌进展有关的多个信号级联来提供一种新的治疗策略。综上所述，FDA 批准的药物如索拉非尼、卡博替尼、仑伐替尼和瑞戈非尼已成功与其他多种药物联合使用，以增强其对 HCC 的治疗效果。这种组合方法不仅可以实现协同抗肿瘤作用，还可以减轻副作用、减少所需剂量并有效管理治疗成本。

用于治疗HCC的主要小分子药物包括索拉非尼、卡博替尼、仑伐替尼和瑞戈非尼，这些药物均已获得FDA批准并用于临床实践。这些药物在HCC的靶向治疗中表现出相似的作用机制，主要涉及直接抑制特定靶点、抑制下游信号通路以及靶向HCC细胞生长和血管生成。确定的主要分子靶点是VEGFR、PDGFR、EGFR和FGFR。小分子药物主要通过调节这四个靶点来发挥其在HCC治疗中的治疗作用。这些小分子药物在HCC治疗中的应用已显示出良好的效果，并已成为一种重要的治疗方式。值得注意的是，抑制多种酪氨酸激酶并表现出高效性的索拉非尼和仑伐替尼已被批准作为HCC的一线治疗药物。这些药物已证明能改善晚期肝癌患者的总生存期和无进展生存期，为患者带来了光明的前景。本文研究了各种小分子药物在治疗肝癌中的构效关系和临床应用，为开发新型治疗药物奠定了理论基础。未来的方向可能包括整合不同药物类别的优势、利用计算机辅助药物设计来增强现有疗法以及创新新型药物化合物。

尽管小分子药物的开发取得了重大进展，但挑战仍然存在，特别是对靶向治疗的耐药性，这仍然是治疗HCC的主要障碍。更深入地了解潜在机制和优化现有药物是一种潜在的策略。或者，通过联合使用现有药物产生协同增强作用可能会减轻毒副作用。后一种方法在研发方面更具成本效益，可以减轻患者的经济负担，值得在本研究奠定的基础的基础上进一步研究。

展望未来，继续优化和开发用于治疗 HCC 的小分子药物势在必行。如前所述，尽管索拉非尼、卡博替尼、仑伐替尼和瑞戈非尼等药物已被证实有效，但耐药性的出现使患者治疗变得异常复杂，凸显了持续研究应对这一挑战的必要性。目前，大多数耐药性问题可以通过联合疗法得到缓解；然而，这些治疗策略的开发仍然在很大程度上是经验性的，对潜在机制的理解有限。药物组合的主要策略旨在实现基于机制的互补性。迫切需要开发新的方法和策略来研究联合疗法。近的进展包括癌症药物图谱和 CombiPlex® 平台等资源，它们提供了方法来阐明基于各自疗效的药物组合的协同作用。通过利用药物基因组学百科全书中的剂量反应数据，这些数据可以通过计算转化为药物概况，囊括药物作用之间的相互作用。这种方法有助于预测可能对肿瘤驱动突变有效的联合疗法CombiPlex® 平台体现了一种先进的药物输送技术，该技术允许将两种或多种药物以固定比例封装在单个纳米载体中。这种方法可确保在体内维持协同药物比例，从而可能提高治疗效果。该技术的一个显著例子是 CPX-351，这是一种通过 CombiPlex® 设计的配方，可将阿糖胞苷和柔红霉素以比例封装在脂质体中，用于治疗某些白血病。这种靶向药物输送方法的基本原理同样适用于 HCC 治疗，为增强肿瘤联合疗法提供了一种有希望的策略。与昂贵且耗时的新型药物研发过程相比，联合疗法是一种更具成本效益且快速的替代方法，可以协同改善治疗效果。因此，识别可以与现有 HCC 药物协同结合以减轻毒性的其他抑制剂正在成为 HCC 治疗策略演变的重要趋势。

在临床实践中，制定个性化治疗策略对于优化治疗效果和减少不良反应至关重要。实现这一目标需要研究人员、临床医生和制药公司的共同努力，以及在临床前和临床研究方面的持续探索。总而言之，小分子药物在HCC治疗中表现出巨大的潜力。作用机制的阐明、药物结构的改进和联合疗法的研究共同有助于改善患者的治疗效果、减轻患者的痛苦并促进HCC治疗领域的进步。